|
1 kits (10 flessies)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ GLP-1-struktuur
Bron: Pub Chem |
Volgorde: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-oktadekaandioïes)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekulêre Formule: C 187H 291N 45O59 Molekulêre gewig: 4114 g/mol CAS-nommer 910463-68-2 PubChem CID 56843331 Sinonieme: Rybelsus; Ozempies ; Wegovy |
▎ GLP-1 Navorsing
Wat is die navorsingsagtergrond van GLP-1?
GLP-1 is 'n menslike glukagon-agtige peptied-1 (GLP-1) analoog, geklassifiseer as 'n GLP-1 reseptor agonis. GLP-1 is 'n natuurlike hormoon wat deur dermselle afgeskei word na eet. Dit speel 'n rol in die bevordering van insulienafskeiding en inhibeer van glukagonafskeiding, en reguleer sodoende bloedglukosevlakke. Die ontwikkeling van GLP-1 het ontstaan uit in-diepte verkennings van die fisiologiese funksies van GLP-1. GLP-1 het egter 'n uiters kort halfleeftyd in die liggaam, wat slegs sowat 1 tot 2 minute duur, wat toegeskryf word aan sy vatbaarheid vir afbraak deur dipeptidiel peptidase-4 (DPP-4) ensieme in die liggaam. Om hierdie beperking te oorkom, het wetenskaplikes die struktuur van GLP-1 gewysig deur spesifieke aminosuurvervangings en die byvoeging van beskermende groepe, wat die weerstand daarvan teen DPP-4-ensieme verbeter en sodoende die werkingsduur daarvan verleng het [1] . In die struktuur van GLP-1 word alanien op die 8ste posisie vervang deur α-aminoisobotersuur (Aib). Hierdie verandering verbeter nie net die stabiliteit van die geneesmiddel nie, maar versterk ook die binding daarvan aan die GLP-1-reseptor (Ma H, 2020). Boonop verleng 'n unieke vetsuur-syketting wat aan sy C-terminus gekoppel is, gekoppel via γ-glutamien aan lisienresidu, die halfleeftyd verder, wat een-weeklikse inspuiting of een keer-daaglikse orale toediening moontlik maak [1] . Aanvanklik gebaseer op die navorsing en wysiging van natuurlike GLP-1, poog GLP-1 om meer effektiewe behandelingsopsies vir pasiënte met tipe 2-diabetes te verskaf [1, 2] . Na strukturele optimalisering behou dit die fisiologiese aktiwiteit van GLP-1 terwyl dit sy farmakokinetiese eienskappe aansienlik verbeter, en word 'n belangrike langwerkende GLP-1-reseptoragonis. Die navorsing en ontwikkeling van GLP-1 is van groot belang vir die behandeling van tipe 2-diabetes, wat nuwe keuses aan pasiënte bied. Deur die struktuur te optimaliseer, oorkom dit die probleem van die kort halfleeftyd van natuurlike GLP-1, wat die geneesmiddel se stabiliteit en werkingsduur verbeter.
Wat is die werkingsmeganisme van GLP-1?
GLP-1 is 'n langwerkende glukagon-agtige peptied-1 (GLP-1) reseptoragonis, en sy werkingsmeganisme is soos volg:
Bloedglukoseregulering: As 'n nuwe glukagon-agtige peptied-1 reseptor agonis (GLP-1RA), verminder GLP-1 hoofsaaklik pasiënte se drange na kos en verminder hul voorkeur vir hoë-vet kosse deur eetlus te onderdruk. Dit reguleer die voedingssentrum in die hipotalamus, verminder voedselinname, verhoog versadiging, inhibeer maaglediging en verminder gastroïntestinale motiliteit, om sodoende die doelwit van gewigsverlies te bereik. Gewigsverlies help om insulienweerstand te verbeter en reguleer bloedglukosevlakke verder [3] (Kim HS, 2021). GLP-1 veroorsaak gewigsverlies by knaagdiere deur die verspreide neurale weë. Studies het getoon dat GLP-1 direk op areas soos die breinstam, septale kern en hipotalamus inwerk. Alhoewel dit nie die bloed-breinversperring oorsteek nie, is dit in wisselwerking met die brein deur omtrekventrikulêre organe en spesifieke streke naby die ventrikels. Dit induseer sentrale c-Fos-aktivering in 10 breinstreke, insluitend die agterbreinstreke wat direk deur GLP-1 geteiken word en sekondêre streke sonder direkte GLP-1R-interaksie, soos die laterale parabrachiale kern. Outomatiese analise dui aan dat die aktivering verband kan hou met die beëindiging van maaltye wat deur neurone in die laterale parabrachiale kern beheer word, en sodoende bloedglukosevlakke reguleer [4].
Gastroïntestinale regulering: GLP-1 werk op GLP-1 reseptore in die spysverteringskanaal. Deur die afferente baan van die vagus senuwee, werk dit op areas in die brein soos die kern van die eensame kanaal en die dorsale motoriese kern van die vagus senuwee om gastroïntestinale motiliteit te reguleer. Dit kan die sametrekking van die maag antrum inhibeer, die spanning van die piloriese sfinkter verhoog, die verblyftyd van voedsel in die maag verleng, en die toegang daarvan in die duodenum vertraag, wat 'n vinnige styging in postprandiale bloedglukose voorkom en bloedglukoseveranderinge meer stabiel maak [5] (Katsurada K, 2016). Daarbenewens werk GLP-1 op GLP-1-reseptore in die sentrale senuweestelsel, hoofsaaklik in areas soos die boogkern en paraventrikulêre kern van die hipotalamus. Dit inhibeer die vrystelling van eetlusstimulerende faktore soos neuropaptied Y (NPY) en agouti-verwante proteïen (AgRP), en aktiveer terselfdertyd pro-opiomelanokortien (POMC) neurone, wat die afskeiding van α-melanosiet-stimulerende hormoon (α-MSH) bevorder [5] . Hierdie effekte genereer 'n gevoel van versadiging, verminder honger en verminder voedselinname, wat indirek 'n positiewe impak op bloedglukosebeheer het.
Kardiovaskulêre beskerming: GLP-1 kan vaskulêre endoteelselle bevorder om vasodilatatoriese faktore soos stikstofoksied (NO) vry te stel, wat die vaskulêre dilatasievermoë verbeter en bloedvloeiperfusie verbeter. Terselfdertyd inhibeer dit inflammatoriese reaksies en oksidatiewe stres, verminder skade aan vaskulêre endoteelselle en verlaag die risiko van aterosklerose. Verder, deur die vermindering van eetlus en voedselinname, help GLP-1 met gewigsverlies, verbeter lipied diabetes versteurings, verminder die vlakke van trigliseriede en lae-digtheid lipoproteïen cholesterol (LDL-C), en verhoog die vlak van hoë-digtheid lipoproteïen cholesterol (HDL-C). Dit kan ook voordelige uitwerking op bloeddruk hê deur nierhemodinamika en neuro-endokriene funksies te reguleer, wat die risiko van hipertensie en kardiovaskulêre siekte risikofaktore verminder [6].
GLP-1 en transkripsieregulering van WAT na BAT-omskakeling en BAT-aktivering.
Bron: PubMed [12]
Wat is die sleutel eksperimente en studies?
Ontwerp en optimalisering van chemiese struktuur: By die ontwerp van GLP-1 is 'n metode van omkeerbare binding aan albumien gebruik om die geneesmiddel se werkingsduur te verleng. Deur die optimale kombinasie van vetsure en skakelaars te bepaal, terwyl die doeltreffendheid van die GLP-1-reseptor (GLP-1R) gehandhaaf word, is die bindingskapasiteit aan albumien gemaksimeer [7].
Geneesmiddeltoediening: GLP-1 is 'n glukagonagtige peptied-1-reseptoragonis (GLP-1 RA) met 'n relatief lang eliminasie-halfleeftyd, wat 'n een-weeklikse subkutane inspuiting moontlik maak. By pasiënte met tipe 2-diabetes (T2DM), is die gewigsverlies-effek van eenmaal-weeklikse onderhuidse inspuiting van GLP-1 beter as dié van ander eenmaal-weeklikse GLP-1RA's. In 'n fase II dosis-eksplorasie proef vir vetsugtige pasiënte sonder T2DM, een keer-daaglikse subkutane inspuiting van GLP-1 het 'n beter gewigsverlies effek as placebo en een keer-daaglikse 3.0 mg liraglutide getoon. Die mate van gewigsverlies wat deur GLP-1 in hierdie studie veroorsaak is, het die standaarde vir gewigsverliesmiddels wat deur die Europese Medisyne-agentskap (EMA) en die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) gestel is, oorskry, en dit is veilig, wat aandui dat een keer-daaglikse onderhuidse inspuiting van GLP-1 die potensiaal het om 'n toekomstige gewigsverliesmiddel te word [8].
Behandeling van kardiovaskulêre siektes deur kardiale funksie te verbeter: Die resultate van die STEP-HFpEF-proef het getoon dat hoë dosis antidiabetiese glukagon-agtige peptied 1 agonis GLP-1 die simptome wat verband hou met hartversaking met behoue uitwerpfraksie (HFpEF) aansienlik verbeter het en die vlak van N-terminale pro-B-peptied naNTtripro-B-peptied verminder het. Navorsingstoetse het bevind dat akute behandeling met GLP-1 die spanning van menslike atriale trabekulae met meer as drie keer op 'n dosisafhanklike wyse kan verhoog, sonder 'n verhoogde neiging tot aritmie. Hierdie effek kan wees as gevolg van 'n toename in die opname van Ca2+ deur die sarkoplasmiese retikulum. Behandeling met hoë dosis GLP-1 by pasiënte met hartversaking kan boezemfunksie verbeter en sodoende simptome verlig [9].
GLP-1 word ondersoek vir die behandeling van nie-alkoholiese steatohepatitis (NASH): Die rasionele ontwerp van GLP-1 het groot bydraes gelewer tot die verbetering van bloedglukosebeheer, liggaamsgewig, bloeddruk, bloedlipiede, β-selfunksie en die kardiovaskulêre stelsel by pasiënte met tipe 2-diabetes. Daarbenewens kan die ontwikkeling van 'n orale formulering van GLP-1 'n bykomende voordeel bied in terme van pasiënte se behandelingsnakoming [7].
Wat is die verskille in die gewigsverlies-effekte van GLP-1 onder verskillende populasies?
Volwassenes met voorafbestaande kardiovaskulêre siektes, oorgewig of vetsug, maar sonder diabetes: In die SELECT kardiovaskulêre uitkomste-proef het GLP-1 groot nadelige kardiovaskulêre gebeure met 20% verminder in 17 604 volwassenes met reeds bestaande kardiovaskulêre siektes, oorgewig of vetsug, en sonder 0yan 2DH ( R0yan 2DH). In hierdie voorafgespesifiseerde analise het navorsers die uitwerking van GLP-1 op liggaamsgewig, antropometriese uitkomste, veiligheid en verdraagsaamheid ondersoek volgens die basislyn liggaamsmassa-indeks (BMI). Pasiënte wat GLP-1 ontvang het, het 'n voortdurende afname in liggaamsgewig binne 65 weke ervaar, wat tot 4 jaar geduur het. Op 208 weke, in vergelyking met die placebo-groep, het GLP-1 gelei tot 'n gemiddelde verlaging in liggaamsgewig (-10,2%), middellyf-omtrek (-7,7 cm) en middellyf-tot-hoogte-verhouding (-6,9%), terwyl die placebo-groep verlagings van (-1,5%, -1,3 cm en -1,0%) onderskeidelik statisties beduidende was met die placebo en die placebo. Klinies betekenisvolle gewigsverlies het plaasgevind in beide mans en vroue, alle etniese groepe, liggaamstipes en streke. GLP-1 was geassosieer met minder ernstige nadelige gebeurtenisse. Vir elke BMI-kategorie (<30, 30 tot <35, 35 tot <40, en ≥40 kg/m²), was die voorkoms van ernstige nadelige gebeurtenisse van GLP-1 (aantal gebeure waargeneem per 100 persoonsjare) laer (43.23, 43.54, 54.07, en vir GLP-1, 51.07 en 51.07, en vir GLP-1. 49,66, 52,73 en 60,85 vir die placebo). GLP-1 was geassosieer met 'n verhoogde tempo van staking van die proefproduk. Soos die BWI-kategorie afgeneem het, het die stakingskoers toegeneem. In die SELECT-proef, op 208 weke, het GLP-1 beduidende kliniese gewigsverlies en verbeterings in antropometriese waardes in vergelyking met die placebo geproduseer, en die gewigsverlies het vir 4 jaar voortgeduur.
Individue wat vetsugtig of oorgewig is, maar sonder diabetes: 'n Sistematiese oorsig het die doeltreffendheid en veiligheid van GLP-1 geëvalueer by individue wat vetsugtig of oorgewig is, maar sonder diabetes [11] . Hierdie oorsig het die resultate van verskeie kliniese proewe gesintetiseer, met die klem op die uitwerking van GLP-1 op gewigsverlies, metaboliese parameters en algehele gesondheidsuitkomste. Die resultate het getoon dat GLP-1 geassosieer word met beduidende gewigsverlies en verbeterings in vetsugverwante gesondheidsaanwysers, en dit kan 'n waardevolle behandelingsopsie vir vetsugtige pasiënte wees.
Nie-diabetiese pasiënte (bewyse van veelvuldige RCT's): In 4 gerandomiseerde gekontroleerde proewe het pasiënte met 'n basislyn liggaamsgewig van 96 tot 105 kg weeklikse onderhuidse inspuiting van 2.4 mg GLP-1 en lewenstylintervensies (berading, dieet en fisiese aktiwiteit) ontvang vir gewigsverliesbehandeling. Een gerandomiseerde beheerde proef vir nie-diabetiese pasiënte (N = 1961) het getoon dat die gemiddelde gewigsverlies na 68 weke 15% (15 kg) was, wat statisties betekenisvol verskil het van die 2% (3 kg) in die placebo-groep. Die proporsie pasiënte met 'n gewigsverlies van ≥5% was 86% in vergelyking met 32% in die placebo-groep, en die aantal benodig om te behandel (NNT) = 2; die proporsie pasiënte met 'n gewigsverlies van ≥10% was 69% in vergelyking met 12% in die placebo-groep, en NNT = 2. Die gewigsverlies het op ongeveer 60 weke afgeplat. Die voorkoms van gastroïntestinale newe-effekte (AE's) was 74% in vergelyking met 48% in die placebo-groep, en die aantal wat nodig is om te benadeel (NNH) = 3. Die proporsie pasiënte wat die behandeling gestaak het as gevolg van nadelige gebeurtenisse was 7% in vergelyking met 3% in die placebo-groep, en NNH = 25. In 'n ander gerandomiseerde lewenstyl1-gekontroleerde lewenstyl1-gekontroleerde trillingsverlies. GLP-1-groep was 16% (17 kg), wat statisties betekenisvol verskil het van die 6% (6 kg) in die placebo-groep. In 'n dosis-eksplorasie gerandomiseerde beheerde proef vir diabetiese pasiënte (N = 1210), is pasiënte weekliks 2,4 mg GLP-1, weekliks 1,0 mg GLP-1, of placebo gegee. Na 68 weke was die gemiddelde gewigsverliese onderskeidelik 10% (2.4 mg), 7% (1.0 mg) en 3% (placebo). Die proporsie pasiënte met 'n gewigsverlies van ≥5% was 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) in vergelyking met 29% in die placebo-groep. Vir die 2.4 mg en 1.0 mg dosisse, NNT = 9. Die nadelige gebeurtenisse was soortgelyk onder verskillende dosisse. In 'n ewekansige beheerde proef vir gewigonderhoud (N = 803), het nie-diabetiese deelnemers weeklikse behandeling met 2.4 mg GLP-1 vir 20 weke ontvang, en is dan ewekansig verdeel in 'n groep wat voortgaan met GLP-1-behandeling of 'n placebo-groep. Na 48 weke het die groep wat GLP-1-behandeling voortgesit het, 8% van hul liggaamsgewig verloor, terwyl die placebo-groep 7% van hul liggaamsgewig opgetel het.
Ten slotte, GLP-1 is 'n GLP-1 reseptor agonis dwelm met toepassing waarde in verskeie velde. Op die gebied van diabetesbehandeling beheer dit bloedglukosevlakke effektief deur aan GLP-1-reseptore te bind, insulienafskeiding te bevorder en glukagonvrystelling te inhibeer, wat 'n belangrike behandelingsopsie bied vir pasiënte met tipe 2-diabetes. In die aspek van vetsugbehandeling, verminder GLP-1 energie-inname aansienlik deur meganismes soos sentrale eetlus onderdrukking en vertraagde maaglediging, wat vetsugtige pasiënte help om gewig te verloor en hul metaboliese status te verbeter. Daarbenewens toon GLP-1 ook potensiële toepassingsvooruitsigte in die voorkoming en behandeling van kardiovaskulêre siektes. Die verbetering van kardiovaskulêre risikofaktore bied 'n nuwe benadering om die voorkoms van kardiovaskulêre gebeure te verminder.
Oor die skrywer
Die bogenoemde materiaal word almal deur Cocer Peptides nagevors, geredigeer en saamgestel.
Skrywer van wetenskaplike tydskrif
Hegner P is 'n navorser aan die Universiteit van Regensburg. Sy werk strek oor chemie, kardiovaskulêre stelsel en kardiologie. In Chemie ondersoek hy reaksies wat verband hou met kardiovaskulêre gesondheid. In kardiovaskulêre sisteem-studies ondersoek hy hart- en vaatfunksies, op soek na terapeutiese insigte. Sy Kardiologie-navorsing fokus op die voorkoming, diagnose en behandeling van hartsiektes.
Hegner se bydraes is betekenisvol. Sy chemiese insigte het nuwe kardiovaskulêre geneesmiddelontwikkeling aangespoor. Sy werk oor hart- en bloedvatmeganismes het begrip van kardiovaskulêre siektes verbeter. Klinies het sy navorsing hartsiektesbestuur verbeter, wat die standaarde van pasiëntsorg verhoog het. In die algemeen verryk Hegner se multidissiplinêre benadering kardiovaskulêre medisyne, wat hoop bied vir verminderde siektelas en beter pasiëntuitkomste. Hegner P word gelys in die verwysing van aanhaling [9].
