Semaglutidas (GLP-1) 10 mg

▎ GLP-1 struktūra

▎ GLP-1 tyrimas

Koks yra GLP-1 tyrimo pagrindas?

GLP-1 yra žmogaus gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) analogas, klasifikuojamas kaip GLP-1 receptorių agonistas. GLP-1 yra natūralus hormonas, kurį išskiria žarnyno ląstelės po valgio. Jis vaidina svarbų vaidmenį skatinant insulino sekreciją ir slopinant gliukagono sekreciją, taip reguliuojant gliukozės kiekį kraujyje. GLP-1 vystymasis atsirado nuodugniai tyrinėjant GLP-1 fiziologines funkcijas. Tačiau GLP-1 pusinės eliminacijos laikas organizme yra labai trumpas, trunkantis tik apie 1–2 minutes, o tai siejama su jo jautrumu organizme suskaidyti dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) fermentų. Norėdami įveikti šį apribojimą, mokslininkai modifikavo GLP-1 struktūrą atlikdami specifinius aminorūgščių pakaitalus ir pridėdami apsaugines grupes, padidindami jo atsparumą DPP-4 fermentams ir taip pailgindami jo veikimo trukmę ^[1] . GLP-1 struktūroje alaninas 8-oje padėtyje yra pakeistas α-aminoizosviesto rūgštimi (Aib). Šis pokytis ne tik pagerina vaisto stabilumą, bet ir sustiprina jo prisijungimą prie GLP-1 receptorių (Ma H, 2020). Be to, unikali riebalų rūgščių šoninė grandinė, sujungta su C-galu, susieta per γ-glutaminą su lizino liekanomis, dar labiau pailgina pusinės eliminacijos periodą, todėl galima švirkšti kartą per savaitę arba kartą per parą ^[1] . Iš pradžių remiantis natūralaus GLP-1 tyrimais ir modifikavimu, GLP-1 siekiama suteikti veiksmingesnes gydymo galimybes pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ^{[1, 2]} . Po struktūrinio optimizavimo jis išlaiko fiziologinį GLP-1 aktyvumą, tuo pačiu žymiai pagerindamas jo farmakokinetines savybes, tapdamas svarbiu ilgai veikiančiu GLP-1 receptorių agonistu. GLP-1 tyrimai ir plėtra yra labai svarbūs 2 tipo cukrinio diabeto gydymui, todėl pacientams siūloma naujų pasirinkimų. Optimizavus struktūrą, jis įveikia trumpo natūralaus GLP-1 pusinės eliminacijos periodo problemą, padidindamas vaisto stabilumą ir veikimo trukmę.

Koks yra GLP-1 veikimo mechanizmas?

GLP-1 yra ilgai veikiantis į gliukagoną panašus peptidas-1 (GLP-1) receptorių agonistas, o jo veikimo mechanizmas yra toks:

Gliukozės kiekio kraujyje reguliavimas: GLP-1, kaip naujas į gliukagoną panašus peptido-1 receptorių agonistas (GLP-1RA), daugiausia sumažina pacientų potraukį maistui ir mažina jų pasirinkimą riebiems maisto produktams, nes slopina apetitą. Jis reguliuoja maitinimo centrą pagumburyje, sumažindamas maisto suvartojimą, didindamas sotumo jausmą, stabdydamas skrandžio ištuštinimą ir sumažindamas virškinimo trakto motoriką, todėl pasiekiamas svorio mažinimo tikslas. Svorio metimas padeda pagerinti atsparumą insulinui ir toliau reguliuoja gliukozės kiekį kraujyje ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 sukelia graužikų svorio mažėjimą per paskirstytus nervinius kelius. Tyrimai parodė, kad GLP-1 tiesiogiai veikia tokias sritis kaip smegenų kamienas, pertvaros branduolys ir pagumburis. Nors jis neperžengia kraujo ir smegenų barjero, jis sąveikauja su smegenimis per aplinkinius organus ir konkrečias sritis šalia skilvelių. Jis sukelia centrinę c-Fos aktyvaciją 10 smegenų sričių, įskaitant užpakalines smegenų sritis, kurias tiesiogiai nukreipia GLP-1, ir antrines sritis be tiesioginės GLP-1R sąveikos, pavyzdžiui, šoninį parabrachialinį branduolį. Automatinė analizė rodo, kad aktyvinimas gali būti susijęs su maitinimo nutraukimu, kurį kontroliuoja šoninio parabrachialinio branduolio neuronai, taip reguliuojant gliukozės kiekį kraujyje ^[4].

Virškinimo trakto reguliavimas: GLP-1 veikia GLP-1 receptorius virškinimo trakte. Per klajoklio nervo aferentinį kelią jis veikia tokias smegenų sritis kaip atskiro trakto branduolys ir klajoklio nervo nugaros motorinis branduolys, kad reguliuotų virškinimo trakto motoriką. Jis gali slopinti skrandžio antrumo susitraukimą, sustiprinti pylorinio sfinkterio įtampą, pailginti maisto buvimo skrandyje laiką ir sulėtinti jo patekimą į dvylikapirštę žarną, užkertant kelią greitam gliukozės kiekio kraujyje padidėjimui po valgio ir stabilesnius gliukozės kiekio kraujyje pokyčius ^[5] (Katsurada K, 2016). Be to, GLP-1 veikia GLP-1 receptorius centrinėje nervų sistemoje, daugiausia tokiose srityse kaip arkinis branduolys ir pagumburio paraventrikulinis branduolys. Jis slopina apetitą skatinančių faktorių, tokių kaip neuropeptidas Y (NPY) ir su agouti susijęs baltymas (AgRP), išsiskyrimą ir tuo pačiu aktyvina pro-opiomelanokortino (POMC) neuronus, skatinančius α-melanocitus stimuliuojančio hormono (α-MSH) sekreciją ^[5] . Šis poveikis sukelia sotumo jausmą, mažina alkį ir sumažina maisto suvartojimą, netiesiogiai turi teigiamą poveikį gliukozės kiekio kraujyje kontrolei.

Širdies ir kraujagyslių apsauga: GLP-1 gali paskatinti kraujagyslių endotelio ląsteles išskirti kraujagysles plečiančius veiksnius, tokius kaip azoto oksidas (NO), didinant kraujagyslių išsiplėtimo gebėjimą ir pagerinti kraujo tekėjimą. Kartu jis slopina uždegiminius atsakus ir oksidacinį stresą, mažina kraujagyslių endotelio ląstelių pažeidimus ir mažina aterosklerozės riziką. Be to, sumažindamas apetitą ir suvartojamą maistą, GLP-1 padeda mažinti svorį, gerina lipidinio diabeto sutrikimus, mažina trigliceridų ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) kiekį bei padidina didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-C) lygį. Jis taip pat gali turėti teigiamą poveikį kraujospūdžiui, nes reguliuoja inkstų hemodinamiką ir neuroendokrinines funkcijas, mažina hipertenzijos ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių riziką ^[6].

GLP-1 ir WAT konvertavimo į GPGB transkripcijos reguliavimas ir GPGB aktyvinimas.

Šaltinis: PubMed ^[12]

Kokie yra pagrindiniai eksperimentai ir tyrimai?

Cheminės struktūros projektavimas ir optimizavimas. Kuriant GLP-1, buvo priimtas grįžtamojo prisijungimo prie albumino metodas, siekiant prailginti vaisto veikimo trukmę. Nustačius optimalų riebalų rūgščių ir linkerių derinį, išlaikant GLP-1 receptoriaus (GLP-1R) veiksmingumą, buvo maksimaliai padidintas gebėjimas prisijungti prie albumino ^[7].

Vaisto taikymas: GLP-1 yra į gliukagoną panašus peptido-1 receptorių agonistas (GLP-1 RA), kurio pusinės eliminacijos laikas yra gana ilgas, todėl galima kartą per savaitę švirkšti po oda. Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (T2DM), kartą per savaitę po oda sušvirkštus GLP-1 svorio netekimo efektas yra geresnis nei kitų kartą per savaitę švirkščiamų GLP-1RA. II fazės dozės tyrimo tyrime, kuriame dalyvavo nutukę pacientai, neturintys T2DM, kartą per parą po oda sušvirkštus GLP-1, svorio netekimas buvo geresnis nei placebo ir 3,0 mg liragliutido kartą per parą. Šiame tyrime GLP-1 sukeltas svorio netekimas viršijo Europos vaistų agentūros (EMA) ir JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) nustatytus svorio mažinimo vaistų standartus ir yra saugus, o tai rodo, kad kartą per dieną po oda švirkščiama GLP-1 gali tapti būsimu svorio mažinimo vaistu ^[8].

Širdies ir kraujagyslių ligų gydymas gerinant širdies funkciją: STEP-HFpEF tyrimo rezultatai parodė, kad didelės dozės antidiabetinis į gliukagoną panašaus peptido 1 agonistas GLP-1 žymiai pagerino su širdies nepakankamumu susijusius simptomus, nes buvo išsaugota išstūmimo frakcija (HFpEF) ir sumažėjo N-galo pro-B-pro-B-tipo NPtennatriure B-tipo lygis. Tyrimais nustatyta, kad ūminis gydymas GLP-1 gali padidinti žmogaus prieširdžių trabekulių įtampą daugiau nei tris kartus, priklausomai nuo dozės, nepadidinant polinkio į aritmiją. Šis poveikis gali atsirasti dėl padidėjusio Ca2+ pasisavinimo sarkoplazminiame tinkle. Širdies nepakankamumu sergančių pacientų gydymas didelėmis GLP-1 dozėmis gali pagerinti prieširdžių funkciją ir taip palengvinti simptomus ^[9].

GLP-1 tiriamas gydant nealkoholinį steatohepatitą (NASH): racionalus GLP-1 dizainas labai prisidėjo gerinant 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų gliukozės kiekio kraujyje kontrolę, kūno svorį, kraujospūdį, kraujo lipidus, β-ląstelių funkciją ir širdies ir kraujagyslių sistemą. Be to, geriamosios GLP-1 formulės sukūrimas gali suteikti papildomo pranašumo, kalbant apie pacientų atitikimą gydymui ^[7]..

Kuo skiriasi GLP-1 svorio metimo poveikis skirtingoms populiacijoms?

Suaugusieji, sergantys širdies ir kraujagyslių ligomis, turintys antsvorio arba nutukę, bet nesergantys cukriniu diabetu: SELECT kardiovaskulinių baigčių tyrime GLP-1 sumažino pagrindinius nepageidaujamus širdies ir kraujagyslių reiškinius 20 % 17 604 suaugusiems, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, antsvoriu ar nutukimu ir nesergantiems diabetu ^[10] (Ryan DH). Šioje iš anksto nurodytoje analizėje mokslininkai ištyrė GLP-1 poveikį kūno svoriui, antropometriniams rezultatams, saugai ir tolerancijai pagal pradinį kūno masės indeksą (KMI). GLP-1 gydomų pacientų kūno svoris nuolat mažėjo per 65 savaites ir truko iki 4 metų. 208 savaitę, palyginti su placebo grupe, GLP-1 sumažino vidutinį kūno svorį (-10,2%), juosmens apimtį (-7,7 cm) ir juosmens ir ūgio santykį (-6,9%), o placebo grupėje sumažėjo atitinkamai (-1,5%, -1,3 cm ir -1,0%) su vieta, kurioje buvo vartojama placebo, ir visi buvo statistiniai palyginimai. Kliniškai reikšmingas svorio kritimas įvyko tiek vyrams, tiek moterims, visoms etninėms grupėms, kūno tipams ir regionams. GLP-1 buvo susijęs su mažiau rimtų nepageidaujamų reiškinių. Kiekvienoje KMI kategorijoje (nuo 30, 30 iki <35, 35 iki <40 ir ≥40 kg/m²) sunkių nepageidaujamų GLP-1 reiškinių dažnis (įvykių skaičius per 100 asm. metų) buvo mažesnis (43,23, 43,54, 51,07 ir 4,07,106 ir 4,07,4). 49,66, 52,73 ir 60,85 placebo). GLP-1 buvo susijęs su padidėjusiu bandomojo vaisto vartojimo nutraukimo dažniu. Sumažėjus KMI kategorijai, didėjo nutraukimo dažnis. SELECT tyrime 208 savaitę GLP-1 sukėlė reikšmingą klinikinį svorio kritimą ir antropometrinių verčių pagerėjimą, palyginti su placebu, o svorio kritimas išliko 4 metus.

Asmenys, kurie yra nutukę arba turi antsvorio, bet neserga diabetu: sisteminėje apžvalgoje buvo įvertintas GLP-1 veiksmingumas ir saugumas nutukusiems arba antsvorio asmenims, bet nesergantiems diabetu ^[11] . Šioje apžvalgoje buvo apibendrinti kelių klinikinių tyrimų rezultatai, pabrėžiant GLP-1 poveikį svorio metimui, medžiagų apykaitos parametrams ir bendriems sveikatos rezultatams. Rezultatai parodė, kad GLP-1 buvo susijęs su reikšmingu svorio kritimu ir su nutukimu susijusių sveikatos rodiklių pagerėjimu, todėl tai gali būti vertinga gydymo galimybė nutukusiems pacientams.

Pacientai, nesergantys cukriniu diabetu (įrodymai iš kelių RCT): 4 atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose pacientams, kurių pradinis kūno svoris buvo 96–105 kg, kas savaitę po oda buvo švirkščiama 2,4 mg GLP-1 ir buvo taikomos gyvenimo būdo intervencijos (konsultacijos, dieta ir fizinis aktyvumas) svorio mažinimui. Vienas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas su diabetu nesergančiais pacientais (N = 1961) parodė, kad po 68 savaičių vidutinis svorio sumažėjimas buvo 15 % (15 kg), o tai statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo 2 % (3 kg) placebo grupėje. Pacientų, kurių svoris sumažėjo ≥5 %, dalis buvo 86 %, palyginti su 32 % placebo grupėje, o gydymui reikalingas skaičius (NNT) = 2; pacientų, kurių svoris sumažėjo ≥10 %, dalis buvo 69 %, palyginti su 12 % placebo grupėje, o NNT = 2. Svorio kritimas susilygino maždaug po 60 savaičių. Nepageidaujamų virškinimo trakto reiškinių (AE) dažnis buvo 74 %, palyginti su 48 % placebo grupėje, o pakenkimui reikalingas skaičius (NNH) = 3. Pacientų, kurie nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių, dalis buvo 7 %, palyginti su 3 % placebo grupėje, o NNH = 25. Kitame atsitiktinių imčių kontroliuojamajame tyrime su intensyvaus gyvenimo būdo mažinimu1 grupė (N-LP1) 16 % (17 kg), o tai statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo 6 % (6 kg) placebo grupėje. Atliekant dozių tyrimo atsitiktinių imčių kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo diabetu sergantys pacientai (N = 1210), pacientams kas savaitę buvo skiriama 2,4 mg GLP-1, kas savaitę 1,0 mg GLP-1 arba placebas. Po 68 savaičių vidutinis svorio sumažėjimas buvo atitinkamai 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) ir 3 % (placebas). Pacientų, kurių kūno svoris sumažėjo ≥5 %, dalis buvo 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg), palyginti su 29 % placebo grupėje. Vartojant 2,4 mg ir 1,0 mg dozes, NNT = 9. Skirtingų dozių nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs. Svorio palaikymo atsitiktinių imčių kontroliuojamajame tyrime (N = 803) diabetu nesergantys dalyviai 20 savaičių kas savaitę buvo gydomi 2,4 mg GLP-1, o vėliau atsitiktinai buvo suskirstyti į grupę, kuri tęsė gydymą GLP-1, arba placebo grupes. Po 48 savaičių grupė, kuri tęsė gydymą GLP-1, prarado 8% savo kūno svorio, o placebo grupė priaugo 7% kūno svorio.

Apibendrinant galima pasakyti, kad GLP-1 yra GLP-1 receptorių agonistas, turintis taikymo vertę keliose srityse. Diabeto gydymo srityje jis veiksmingai kontroliuoja gliukozės kiekį kraujyje, jungdamasis prie GLP-1 receptorių, skatindamas insulino sekreciją ir slopindamas gliukagono išsiskyrimą, o tai yra svarbi gydymo galimybė pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Kalbant apie nutukimo gydymą, GLP-1 žymiai sumažina energijos suvartojimą per tokius mechanizmus kaip centrinis apetito slopinimas ir uždelstas skrandžio ištuštinimas, padedant nutukusiems pacientams numesti svorio ir pagerinti medžiagų apykaitą. Be to, GLP-1 taip pat rodo potencialias taikymo perspektyvas širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai ir gydymui. Širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių gerinimas suteikia naują požiūrį į širdies ir kraujagyslių įvykių dažnio mažinimą.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Hegneris P yra Regensburgo universiteto mokslininkas. Jo darbas apima chemiją, širdies ir kraujagyslių sistemą ir kardiologiją. Chemijoje jis tiria reakcijas, susijusias su širdies ir kraujagyslių sveikata. Širdies ir kraujagyslių sistemos tyrimuose jis tiria širdies ir kraujagyslių funkcijas, siekdamas terapinių įžvalgų. Jo kardiologiniai tyrimai yra skirti širdies ligų prevencijai, diagnostikai ir gydymui.

Hegnerio indėlis yra reikšmingas. Jo cheminės įžvalgos paskatino naujų širdies ir kraujagyslių vaistų kūrimą. Jo darbas su širdies ir kraujagyslių mechanizmais pagerino širdies ir kraujagyslių ligų supratimą. Klinikiniu požiūriu jo tyrimai pagerino širdies ligų valdymą, padidino pacientų priežiūros standartus. Apskritai, Hegnerio daugiadisciplinis požiūris praturtina širdies ir kraujagyslių mediciną, suteikdamas vilties sumažinti ligų naštą ir geresnius pacientų rezultatus. Hegneris P yra nurodytas citatos nuorodoje ^[9].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nauja aušra diabetikams[J]. Pakistano medicinos asociacijos žurnalas, 2023, 73 (3): 721.DOI: 10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X ir kt. Struktūrinės įžvalgos apie GLP-1R aktyvavimą mažos molekulės agonisto [J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Geriamasis GLP-1, pirmasis nurijamas į gliukagoną panašus peptido-1 receptorių agonistas: ar tai gali būti stebuklinga 2 tipo diabeto kulka?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ ir kt. GLP-1 sumažina graužikų kūno svorį per paskirstytus nervinius kelius [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Iš žarnyno ir smegenų gauto gliukagono tipo peptido-1 ir jo receptorių agonisto neuroninis poveikis [J]. Diabeto tyrimų žurnalas, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryanas DH, Lingvay I, Colhoun HM ir kt. GLP-1 poveikis širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatams žmonėms, turintiems antsvorio ar nutukimo (SELECT) Loginis pagrindas ir dizainas[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Liraglutido ir GLP-1 atradimas ir plėtra[J]. Endokrinologijos ribos, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J ir kt. GLP-1 kaip perspektyvus vaistas nuo nutukimo [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegneris P, Seitzas S, Schopka S ir kt. GLP-1 pagerina susitraukimo funkciją izoliuotame žmogaus atriume [J]. Europos širdies žurnalas, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J ir kt. Ilgalaikis GLP-1 svorio mažinimo poveikis nutukimui be diabeto SELECT tyrime [J]. Gamtos medicina, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS ir kt. GLP-1 poveikis asmenims, turintiems nutukimą arba antsvorį be diabeto [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. GLP-1 [J] veikimo mechanizmo dėmesys. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), todėl jų negalima naudoti siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.