Semaglutiid (GLP-1) 10 mg

▎ GLP-1 struktuur

▎ GLP-1 uuring

Mis on GLP-1 uurimistöö taust?

GLP-1 on inimese glükagoonitaoline peptiid-1 (GLP-1) analoog, mis on klassifitseeritud GLP-1 retseptori agonistiks. GLP-1 on looduslik hormoon, mida eritavad soolestiku rakud pärast söömist. See mängib rolli insuliini sekretsiooni soodustamisel ja glükagooni sekretsiooni pärssimisel, reguleerides seeläbi vere glükoosisisaldust. GLP-1 väljatöötamine sai alguse GLP-1 füsioloogiliste funktsioonide põhjalikust uurimisest. Kuid GLP-1 poolväärtusaeg organismis on äärmiselt lühike, mis kestab vaid umbes 1–2 minutit, mis on tingitud selle vastuvõtlikkusest laguneda organismis dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) ensüümide toimel. Selle piirangu ületamiseks muutsid teadlased GLP-1 struktuuri spetsiifiliste aminohapete asenduste ja kaitserühmade lisamisega, suurendades selle resistentsust DPP-4 ensüümide suhtes ja pikendades seega selle toime kestust ^[1] . GLP-1 struktuuris on 8. positsioonil olev alaniin asendatud α-aminoisovõihappega (Aib). See muutus mitte ainult ei paranda ravimi stabiilsust, vaid tugevdab ka selle seondumist GLP-1 retseptoriga (Ma H, 2020). Lisaks pikendab selle C-otsaga ühendatud ainulaadne rasvhappe kõrvalahel, mis on seotud γ-glutamiini kaudu lüsiinijääkidega, poolväärtusaega veelgi, võimaldades süstimist kord nädalas või suukaudset manustamist ^[1] . Algselt loodusliku GLP-1 uurimisel ja modifikatsioonil põhineva GLP-1 eesmärk on pakkuda tõhusamaid ravivõimalusi II tüüpi diabeediga patsientidele ^{[1, 2]} . Pärast struktuuri optimeerimist säilitab see GLP-1 füsioloogilise aktiivsuse, parandades samal ajal oluliselt selle farmakokineetilisi omadusi, muutudes oluliseks pika toimeajaga GLP-1 retseptori agonistiks. GLP-1 uurimis- ja arendustöö on 2. tüüpi diabeedi ravis väga olulise tähtsusega, pakkudes patsientidele uusi valikuvõimalusi. Struktuuri optimeerimisega lahendab see loodusliku GLP-1 lühikese poolväärtusaja probleemi, suurendades ravimi stabiilsust ja toime kestust.

Mis on GLP-1 toimemehhanism?

GLP-1 on pika toimeajaga glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) retseptori agonist ja selle toimemehhanism on järgmine:

Vere glükoosisisalduse reguleerimine: uudse glükagoonitaolise peptiid-1 retseptori agonistina (GLP-1RA) vähendab GLP-1 peamiselt patsientide iha toidu järele ja vähendab nende eelistusi rasvase toidu järele, pärssides söögiisu. See reguleerib toitumiskeskust hüpotalamuses, vähendades toidutarbimist, suurendades küllastustunnet, pärssides mao tühjenemist ja vähendades seedetrakti motoorikat, saavutades seega kaalulanguse eesmärgi. Kaalulangus aitab parandada insuliiniresistentsust ja reguleerib veelgi vere glükoosisisaldust ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 kutsub närilistel esile kaalulanguse hajutatud närviradade kaudu. Uuringud on näidanud, et GLP-1 mõjutab otseselt selliseid piirkondi nagu ajutüvi, vaheseina tuum ja hüpotalamus. Kuigi see ei läbi hematoentsefaalbarjääri, suhtleb see ajuga vatsakeste ümber paiknevate organite ja spetsiifiliste vatsakeste lähedal asuvate piirkondade kaudu. See indutseerib tsentraalse c-Fos aktivatsiooni 10 ajupiirkonnas, sealhulgas tagaaju piirkondades, mis on otseselt suunatud GLP-1 poolt, ja sekundaarsetes piirkondades, millel puudub otsene GLP-1R interaktsioon, nagu külgmine parabrahhiaalne tuum. Automaatne analüüs näitab, et aktiveerumine võib olla seotud külgmise parabrahhiaalse tuuma neuronite poolt kontrollitavate söögikordade lõpetamisega, reguleerides seeläbi vere glükoosisisaldust ^[4].

Seedetrakti regulatsioon: GLP-1 mõjutab seedetrakti GLP-1 retseptoreid. Vagusnärvi aferentse raja kaudu toimib see aju piirkondades, nagu üksildase trakti tuum ja vagusnärvi dorsaalne motoorne tuum, et reguleerida seedetrakti motoorikat. See võib pärssida mao antrumi kokkutõmbumist, tugevdada püloorse sulgurlihase pinget, pikendada toidu viibimisaega maos ja viivitada selle sisenemist kaksteistsõrmiksoolde, hoides ära söögijärgse veresuhkru kiire tõusu ja muutes vere glükoosisisalduse muutused stabiilsemaks ^[5] (Katsurada K, 2016). Lisaks toimib GLP-1 kesknärvisüsteemi GLP-1 retseptoritele, peamiselt sellistes piirkondades nagu hüpotalamuse kaaretuum ja paraventrikulaarne tuum. See pärsib söögiisu stimuleerivate tegurite, nagu neuropeptiid Y (NPY) ja agoutiga seotud valgu (AgRP) vabanemist ning aktiveerib samal ajal pro-opiomelanokortiini (POMC) neuroneid, soodustades α-melanotsüüte stimuleeriva hormooni (α-MSH) sekretsiooni ^[5] . Need mõjud tekitavad küllastustunde, vähendavad nälga ja toidutarbimist, avaldades kaudselt positiivset mõju vere glükoosisisalduse kontrollile.

Kardiovaskulaarne kaitse: GLP-1 võib soodustada veresoonte endoteelirakkude vabastamist vasodilatoorsetest teguritest, nagu lämmastikoksiid (NO), suurendades veresoonte laienemise võimet ja parandades verevoolu perfusiooni. Samal ajal pärsib see põletikulisi reaktsioone ja oksüdatiivset stressi, vähendab veresoonte endoteelirakkude kahjustusi ja vähendab ateroskleroosi riski. Lisaks, vähendades söögiisu ja toidutarbimist, aitab GLP-1 kaalust alla võtta, parandab lipiidse diabeedi häireid, vähendab triglütseriidide ja madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli (LDL-C) taset ning tõstab kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterooli (HDL-C) taset. Sellel võib olla kasulik mõju ka vererõhule, reguleerides neerude hemodünaamikat ja neuroendokriinseid funktsioone, vähendades hüpertensiooni ja südame-veresoonkonna haiguste riskitegureid ^[6].

GLP-1 ja WAT-i PVT-ks muundamise ja BAT-i aktiveerimise transkriptsiooniregulatsioon.

Allikas: PubMed ^[12]

Millised on peamised katsed ja uuringud?

Keemilise struktuuri kujundamine ja optimeerimine: GLP-1 kavandamisel võeti kasutusele albumiiniga pöörduva seondumise meetod, et pikendada ravimi toime kestust. Määrates kindlaks rasvhapete ja linkerite optimaalse kombinatsiooni, säilitades samal ajal GLP-1 retseptori (GLP-1R) efektiivsuse, maksimeeriti albumiiniga seondumisvõime ^[7].

Ravimi kasutamine: GLP-1 on glükagoonitaoline peptiid-1 retseptori agonist (GLP-1 RA), millel on suhteliselt pikk eliminatsiooni poolväärtusaeg, mis võimaldab üks kord nädalas subkutaanset süstimist. 2. tüüpi diabeediga (T2DM) patsientidel on kord nädalas kord nädalas manustatava GLP-1 subkutaanse süstimise kaalulangusefekt parem kui teiste kord nädalas manustatavate GLP-1RA-de puhul. II faasi annuse uurimise uuringus rasvunud patsientidel, kellel ei olnud T2DM-i, näitas GLP-1 üks kord päevas subkutaanne süstimine paremat kaalulangusefekti kui platseebo ja üks kord päevas manustatav 3,0 mg liraglutiidi. GLP-1 põhjustatud kaalulangus ületas selles uuringus Euroopa Ravimiameti (EMA) ja USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) kehtestatud kaalulangetavate ravimite standardeid ning see on ohutu, mis näitab, et üks kord päevas manustatav GLP-1 subkutaanne süstimine võib muutuda tulevikus kaalulangetavaks ravimiks ^[8].

Südame-veresoonkonna haiguste ravi südamefunktsiooni parandamise kaudu: STEP-HFpEF uuringu tulemused näitasid, et suures annuses antidiabeetiline glükagoonitaoline peptiid 1 agonist GLP-1 parandas oluliselt südamepuudulikkusega seotud sümptomeid säilinud väljutusfraktsiooniga (HFpEF) ja alandas N-terminaalse NP-peptiidinatri NT-B-tüüpi pro-B-tüüpi peptiidi taset. Uuringutest on leitud, et äge ravi GLP-1-ga võib suurendada inimese kodade trabeekulite pinget annusest sõltuval viisil rohkem kui kolm korda, ilma et see suurendaks kalduvust arütmiatele. See toime võib olla tingitud Ca2+ omastamise suurenemisest sarkoplasmaatilise retikulumi poolt. Südamepuudulikkusega patsientide ravi suurtes annustes GLP-1-ga võib parandada kodade funktsiooni, leevendades seeläbi sümptomeid ^[9].

GLP-1 uuritakse mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH) raviks: GLP-1 ratsionaalne disain on andnud suure panuse veresuhkru kontrolli, kehakaalu, vererõhu, vere lipiidide, β-rakkude funktsiooni ja kardiovaskulaarsüsteemi parandamisse II tüüpi diabeediga patsientidel. Lisaks võib GLP-1 suukaudse ravimvormi väljatöötamine anda täiendava eelise patsientide ravisoostumuses ^[7].

Millised on erinevused GLP-1 kaalulangusmõjus erinevate populatsioonide vahel?

Olemasolevate südame-veresoonkonna haigustega täiskasvanud, kellel on ülekaalulisus või rasvumine, kuid ilma diabeedita: SELECT kardiovaskulaarsete tulemuste uuringus vähendas GLP-1 peamisi kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid 20% võrra 17 604 täiskasvanul, kellel olid eelnevalt südame-veresoonkonna haigused, ülekaalulisus või rasvumine ja ilma diabeedita ^[10] (Ryan DH). Selles eelnevalt määratletud analüüsis uurisid teadlased GLP-1 mõju kehakaalule, antropomeetrilistele tulemustele, ohutusele ja talutavusele vastavalt algtaseme kehamassiindeksile (KMI). GLP-1 saanud patsientidel esines pidev kehakaalu langus 65 nädala jooksul, mis kestis kuni 4 aastat. 208. nädalal põhjustas GLP-1 võrreldes platseeborühmaga keskmise kehakaalu (-10,2%), vööümbermõõdu (-7,7 cm) ja vöö-kõrguse suhte (-6,9%) vähenemise, platseeborühmas aga vastavalt (-1,5%, -1,3 cm ja -1,0%) ning kõik võrdlused olid statistiliselt olulised. Kliiniliselt oluline kaalulangus toimus nii meestel kui naistel, kõigis etnilistes rühmades, kehatüüpides ja piirkondades. GLP-1 seostati vähemate tõsiste kõrvaltoimetega. Iga KMI kategooria puhul (<30, 30 kuni <35, 35 kuni <40 ja ≥40 kg/m²) oli GLP-1 tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus (täheldatud sündmuste arv 100 inimaasta kohta) madalam (43,23, 43,54, 51,07 ja GLP 50-406 ja 4,5-4,8). 49,66, 52,73 ja 60,85 platseebo puhul). GLP-1 seostati uuringupreparaadi kasutamise katkestamise suurenenud määraga. Kuna KMI kategooria vähenes, suurenes katkestamise määr. SELECT-uuringus põhjustas GLP-1 208. nädalal märkimisväärse kliinilise kehakaalu languse ja antropomeetriliste väärtuste paranemise võrreldes platseeboga ning kaalulangus püsis 4 aastat.

Isikud, kes on rasvunud või ülekaalulised, kuid ilma diabeedita: süstemaatilises ülevaates hinnati GLP-1 tõhusust ja ohutust isikutel, kes on rasvunud või ülekaalulised, kuid ilma diabeedita ^[11] . Selles ülevaates sünteesiti mitmete kliiniliste uuringute tulemused, rõhutades GLP-1 mõju kehakaalu langusele, metaboolsetele parameetritele ja üldistele tervisenäitajatele. Tulemused näitasid, et GLP-1 seostati olulise kaalukaotuse ja rasvumisega seotud tervisenäitajate paranemisega ning see võib olla rasvunud patsientide jaoks väärtuslik ravivõimalus.

Mitte-diabeediga patsiendid (tõendid mitmest RCT-st): 4 randomiseeritud kontrollitud uuringus said patsiendid kehakaaluga 96–105 kg iganädalaselt subkutaanselt 2,4 mg GLP-1 ja elustiili sekkumisi (nõustamine, dieet ja füüsiline aktiivsus) kehakaalu langetamiseks. Üks randomiseeritud kontrollitud uuring mittediabeetiliste patsientidega (N = 1961) näitas, et 68 nädala pärast oli keskmine kaalulangus 15% (15 kg), mis erines statistiliselt oluliselt platseeborühma 2% (3 kg) näitajast. Patsientide osakaal, kelle kehakaalu langus oli ≥5%, oli 86% võrreldes 32%-ga platseeborühmas ja ravimiseks vajalik arv (NNT) = 2; patsientide osakaal, kelle kehakaalu langus oli ≥10%, oli 69%, võrreldes 12%-ga platseeborühmas ja NNT = 2. Kaalulangus ühtlustus umbes 60. nädalal. Seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus oli 74%, võrreldes 48%-ga platseeborühmas ja kahju tekitamiseks vajalik arv (NNH) = 3. Kõrvalnähtude tõttu ravi katkestanud patsientide osakaal oli 7% võrreldes 3%-ga platseeborühmas ja GNH = 25. Teises randomiseeritud kontrollitud uuringus, kus intensiivne elustiili grupp1 oli sekkumine1 (N-LP6), oli sekkumine1. 16% (17 kg), mis erines statistiliselt oluliselt platseeborühma 6%-st (6 kg). Diabeediga patsientidel (N = 1210) läbiviidud annuste-uurimise randomiseeritud kontrollitud uuringus manustati patsientidele kord nädalas 2,4 mg GLP-1, kord nädalas 1,0 mg GLP-1 või platseebot. 68 nädala pärast oli keskmine kaalukaotus vastavalt 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) ja 3% (platseebo). Patsientide osakaal, kelle kehakaalu langus oli ≥5%, oli 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) võrreldes 29%-ga platseeborühmas. 2,4 mg ja 1,0 mg annuste puhul oli NNT = 9. Kõrvaltoimed olid erinevate annuste puhul sarnased. Kaalu säilitamise randomiseeritud kontrollitud uuringus (N = 803) said diabeedita osalejad iganädalast ravi 2,4 mg GLP-1-ga 20 nädala jooksul ning seejärel jagati juhuslikult GLP-1-ravi jätkavasse rühma või platseeborühma. 48 nädala pärast kaotas GLP-1-ravi jätkanud rühm 8% oma kehakaalust, platseeborühmas aga 7% kehakaalust.

Kokkuvõtteks võib öelda, et GLP-1 on GLP-1 retseptori agonist ravim, millel on kasutusväärtus mitmes valdkonnas. Diabeediravi valdkonnas kontrollib see tõhusalt vere glükoosisisaldust, seondudes GLP-1 retseptoritega, soodustades insuliini sekretsiooni ja pärssides glükagooni vabanemist, pakkudes olulist ravivõimalust II tüüpi diabeediga patsientidele. Rasvumise ravi aspektist vähendab GLP-1 märkimisväärselt energiatarbimist selliste mehhanismide kaudu nagu tsentraalne söögiisu pärssimine ja mao tühjenemise aeglustumine, aidates rasvunud patsientidel kaalust alla võtta ja parandada nende metaboolset seisundit. Lisaks näitab GLP-1 potentsiaalseid kasutusvõimalusi südame-veresoonkonna haiguste ennetamisel ja ravis. Selle kardiovaskulaarsete riskitegurite parandamine annab uue lähenemisviisi kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissageduse vähendamiseks.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Hegner P on Regensburgi ülikooli teadlane. Tema töö hõlmab keemiat, kardiovaskulaarsüsteemi ja kardioloogiat. Keemias uurib ta reaktsioone, mis on seotud südame-veresoonkonna tervisega. Kardiovaskulaarsüsteemi uuringutes uurib ta südame ja veresoonte funktsioone, otsides terapeutilisi teadmisi. Tema kardioloogiaalane uurimus keskendub südamehaiguste ennetamisele, diagnoosimisele ja ravile.

Hegneri panus on märkimisväärne. Tema keemilised teadmised on innustanud uute kardiovaskulaarsete ravimite väljatöötamist. Tema töö südame- ja veresoonkonna mehhanismide alal on aidanud paremini mõista südame-veresoonkonna haigusi. Kliiniliselt on tema uuringud parandanud südamehaiguste juhtimist, tõstes patsientide hoolduse standardeid. Üldiselt rikastab Hegneri multidistsiplinaarne lähenemine südame-veresoonkonna meditsiini, pakkudes lootust haiguskoormuse vähendamisele ja patsientide parematele tulemustele. Hegner P on loetletud tsitaadi viites ^[9].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: uus koit diabeetikutele[J]. Pakistani meditsiiniliidu ajakiri, 2023, 73 (3): 721.DOI: 10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X jt. Struktuursed ülevaated GLP-1R aktiveerimisest väikese molekuli agonisti [J] poolt. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Suukaudne GLP-1, esimene allaneelatav glükagoonitaoline peptiid-1 retseptori agonist: kas see võib olla 2. tüüpi diabeedi võlukupp?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ jt. GLP-1 vähendab näriliste kehakaalu hajutatud närviradade kaudu [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Soolest ja ajust pärineva glükagoonitaolise peptiidi-1 ja selle retseptori agonisti mõju närvisüsteemile [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM jt. GLP-1 mõju kardiovaskulaarsetele tulemustele ülekaaluliste või rasvunud inimeste (SELECT) põhjendus ja ülesehitus[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Liraglutiidi ja GLP-1 avastamine ja arendamine[J]. Endokrinoloogia piirid, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J jt. GLP-1 kui paljulubav rasvumisvastane ravim [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S jt. GLP-1 parandab kontraktiilset funktsiooni inimese isoleeritud aatriumis [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J jt. GLP-1 pikaajalised kaalulangusefektid rasvumise korral ilma diabeedita SELECT uuringus [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS jt. GLP-1 mõju rasvumise või ülekaaluga inimestele ilma diabeedita [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. GLP-1 [J] toimemehhanismi tähelepanu keskpunktis. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks või ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.