Semaglutid (GLP-1) 10 mg

▎ Struktura GLP-1

▎ Raziskava GLP-1

Kakšno je raziskovalno ozadje GLP-1?

GLP-1 je analog človeškega glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), razvrščen kot agonist receptorja GLP-1. GLP-1 je naravni hormon, ki ga izločajo črevesne celice po jedi. Ima vlogo pri pospeševanju izločanja insulina in zaviranju izločanja glukagona, s čimer uravnava raven glukoze v krvi. Razvoj GLP-1 je izhajal iz poglobljenih raziskav fizioloških funkcij GLP-1. Vendar pa ima GLP-1 izjemno kratko razpolovno dobo v telesu, ki traja le približno 1 do 2 minuti, kar pripisujejo njegovi dovzetnosti za razgradnjo z encimi dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) v telesu. Da bi presegli to omejitev, so znanstveniki spremenili strukturo GLP-1 s posebnimi aminokislinskimi substitucijami in dodajanjem zaščitnih skupin, s čimer so povečali njegovo odpornost na encime DPP-4 in tako podaljšali trajanje njegovega delovanja ^[1] . V strukturi GLP-1 je alanin na 8. mestu nadomeščen z α-aminoizomasleno kislino (Aib). Ta sprememba ne le izboljša stabilnost zdravila, ampak tudi okrepi njegovo vezavo na receptor GLP-1 (Ma H, 2020). Poleg tega edinstvena stranska veriga maščobnih kislin, povezana z njenim C-koncem, povezana preko γ-glutamina z ostanki lizina, dodatno podaljša razpolovno dobo, kar omogoča enkratno tedensko injiciranje ali enkrat dnevno peroralno dajanje ^[1] . Prvotno temelji na raziskavah in modifikacijah naravnega GLP-1, cilj GLP-1 pa je zagotoviti učinkovitejše možnosti zdravljenja za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 ^{[1, 2]} . Po strukturni optimizaciji ohranja fiziološko aktivnost GLP-1, medtem ko bistveno izboljša svoje farmakokinetične lastnosti in tako postane pomemben dolgodelujoči agonist receptorja GLP-1. Raziskave in razvoj GLP-1 so velikega pomena za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, saj bolnikom ponujajo nove izbire. Z optimizacijo strukture premaga problem kratke razpolovne dobe naravnega GLP-1, s čimer poveča stabilnost zdravila in trajanje delovanja.

Kakšen je mehanizem delovanja GLP-1?

GLP-1 je dolgodelujoči agonist receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), njegov mehanizem delovanja pa je naslednji:

Regulacija glukoze v krvi: kot nov agonist receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1RA) GLP-1 predvsem zmanjša željo bolnikov po hrani in zmanjša njihovo željo po hrani z visoko vsebnostjo maščob z zaviranjem apetita. Uravnava center za hranjenje v hipotalamusu, zmanjšuje vnos hrane, povečuje sitost, zavira praznjenje želodca in zmanjšuje motiliteto prebavil, s čimer doseže cilj izgube teže. Izguba teže pomaga izboljšati odpornost proti insulinu in dodatno uravnava raven glukoze v krvi ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 povzroča izgubo teže pri glodavcih preko porazdeljenih nevronskih poti. Študije so pokazale, da GLP-1 deluje neposredno na področja, kot so možgansko deblo, septalno jedro in hipotalamus. Čeprav ne prehaja krvno-možganske pregrade, sodeluje z možgani prek cirkumventrikularnih organov in posebnih regij v bližini ventriklov. Inducira centralno aktivacijo c-Fos v 10 regijah možganov, vključno z regijami zadnjih možganov, ki so neposredno tarča GLP-1, in sekundarnimi regijami brez neposredne interakcije GLP-1R, kot je lateralno parabrahialno jedro. Avtomatska analiza kaže, da je aktivacija lahko povezana s prekinitvijo obrokov, ki jih nadzirajo nevroni v lateralnem parabrahialnem jedru in s tem uravnavajo raven glukoze v krvi ^[4].

Regulacija prebavil: GLP-1 deluje na receptorje GLP-1 v prebavilih. Preko aferentne poti vagusnega živca deluje na področja v možganih, kot sta jedro solitarnega trakta in dorzalno motorično jedro vagusnega živca, da uravnava gibljivost prebavil. Lahko zavira krčenje antruma želodca, poveča napetost sfinktra piloričnega vratu, podaljša čas zadrževanja hrane v želodcu in zadrži njen vstop v dvanajsternik, prepreči hiter dvig glukoze v krvi po obroku in naredi spremembe glukoze v krvi stabilnejše ^[5] (Katsurada K, 2016). Poleg tega GLP-1 deluje na receptorje GLP-1 v centralnem živčnem sistemu, predvsem na področjih, kot sta arkuatno jedro in paraventrikularno jedro hipotalamusa. Zavira sproščanje dejavnikov, ki spodbujajo apetit, kot sta nevropeptid Y (NPY) in protein, povezan z agoutijem (AgRP), in hkrati aktivira nevrone pro-opiomelanokortina (POMC), ki spodbujajo izločanje α-melanocite stimulirajočega hormona (α-MSH) ^[5] . Ti učinki ustvarjajo občutek sitosti, zmanjšujejo lakoto in zmanjšujejo vnos hrane, posredno pozitivno vplivajo na nadzor glukoze v krvi.

Kardiovaskularna zaščita: GLP-1 lahko spodbudi vaskularne endotelne celice, da sproščajo vazodilatatorne dejavnike, kot je dušikov oksid (NO), s čimer povečajo sposobnost vaskularne dilatacije in izboljšajo perfuzijo krvnega pretoka. Hkrati zavira vnetne odzive in oksidativni stres, zmanjšuje poškodbe žilnih endotelijskih celic in zmanjšuje tveganje za aterosklerozo. Poleg tega z zmanjšanjem apetita in vnosa hrane GLP-1 pomaga pri izgubi telesne teže, izboljšuje lipidne sladkorne bolezni, znižuje raven trigliceridov in holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL-C) ter zvišuje raven holesterola lipoproteinov visoke gostote (HDL-C). Lahko tudi ugodno vpliva na krvni tlak z uravnavanjem ledvične hemodinamike in nevroendokrinih funkcij, zmanjšanjem tveganja za hipertenzijo in dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni ^[6].

GLP-1 in transkripcijska regulacija pretvorbe WAT v BAT in aktivacija BAT.

Vir: PubMed ^[12]

Kateri so ključni poskusi in študije?

Zasnova in optimizacija kemijske strukture: Pri načrtovanju GLP-1 je bila sprejeta metoda reverzibilne vezave na albumin za podaljšanje trajanja delovanja zdravila. Z določitvijo optimalne kombinacije maščobnih kislin in linkerjev, ob ohranjanju učinkovitosti receptorja GLP-1 (GLP-1R), je bila sposobnost vezave na albumin maksimirana ^[7].

Uporaba zdravila: GLP-1 je agonist receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1 RA) z relativno dolgo razpolovno dobo izločanja, kar omogoča subkutano injiciranje enkrat na teden. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM) je učinek izgube teže subkutanega injiciranja GLP-1 enkrat na teden boljši od učinka drugih GLP-1RA, ki se dajejo enkrat na teden. V preskušanju odmerjanja faze II pri debelih bolnikih brez T2DM je subkutana injekcija GLP-1 enkrat na dan pokazala boljši učinek na izgubo teže kot placebo in 3,0 mg liraglutida enkrat na dan. Stopnja izgube teže, ki jo je povzročil GLP-1 v tej študiji, je presegla standarde za zdravila za hujšanje, ki sta jih določila Evropska agencija za zdravila (EMA) in Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA), in je varna, kar kaže, da lahko podkožno injiciranje GLP-1 enkrat na dan postane zdravilo za hujšanje v prihodnosti ^[8].

Zdravljenje srčno-žilnih bolezni z izboljšanjem delovanja srca: rezultati preskušanja STEP-HFpEF so pokazali, da je visok odmerek antidiabetičnega agonista glukagonu podobnega peptida 1 GLP-1 bistveno izboljšal simptome, povezane s srčnim popuščanjem z ohranjenim iztisnim deležem (HFpEF) in zmanjšal raven natriuretičnega peptida N-terminalnega tipa pro-B (NT-proBNP). Raziskovalni testi so odkrili, da lahko akutno zdravljenje z GLP-1 poveča napetost človeških atrijskih trabekul za več kot trikrat na način, ki je odvisen od odmerka, brez povečane nagnjenosti k aritmiji. Ta učinek je lahko posledica povečanega privzema Ca2+ v sarkoplazemski retikulum. Zdravljenje z visokim odmerkom GLP-1 pri bolnikih s srčnim popuščanjem lahko izboljša atrijsko delovanje in s tem ublaži simptome ^[9].

GLP-1 se preiskuje za zdravljenje nealkoholnega steatohepatitisa (NASH): Racionalna zasnova GLP-1 je veliko prispevala k izboljšanju nadzora glukoze v krvi, telesne teže, krvnega tlaka, lipidov v krvi, delovanja celic β in kardiovaskularnega sistema pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Poleg tega lahko razvoj peroralne formulacije GLP-1 zagotovi dodatno prednost v smislu skladnosti bolnikov z zdravljenjem ^[7].

Kakšne so razlike v učinkih GLP-1 na izgubo teže med različnimi populacijami?

Odrasli z že obstoječimi srčno-žilnimi boleznimi, prekomerno telesno težo ali debelostjo, vendar brez sladkorne bolezni: V preskušanju srčno-žilnih izidov SELECT je GLP-1 zmanjšal večje neželene srčno-žilne dogodke za 20 % pri 17.604 odraslih z že obstoječimi srčno-žilnimi boleznimi, prekomerno telesno težo ali debelostjo in brez sladkorne bolezni ^[10] (Ryan DH, 2024). V tej vnaprej določeni analizi so raziskovalci preučevali učinke GLP-1 na telesno težo, antropometrične rezultate, varnost in prenašanje glede na osnovni indeks telesne mase (ITM). Pri bolnikih, ki so prejemali GLP-1, je v 65 tednih prišlo do neprekinjenega zmanjševanja telesne teže, ki je trajalo do 4 leta. Po 208 tednih je GLP-1 v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, povzročil povprečno zmanjšanje telesne teže (-10,2 %), obsega pasu (-7,7 cm) in razmerja med pasom in višino (-6,9 %), medtem ko je skupina s placebom zabeležila zmanjšanje za (-1,5 %, -1,3 cm oziroma -1,0 %) in vse primerjave s placebom so bile statistično značilne. Klinično pomembna izguba teže se je pojavila pri moških in ženskah, vseh etničnih skupinah, telesnih tipih in regijah. GLP-1 je bil povezan z manj resnimi neželenimi učinki. Za vsako kategorijo BMI (<30, 30 do <35, 35 do <40 in ≥40 kg/m²) je bila incidenca resnih neželenih dogodkov GLP-1 (število opaženih dogodkov na 100 osebo-let) nižja (43,23, 43,54, 51,07 in 47,06 za GLP-1 in 50,48, 49,66, 52,73 in 60,85 za placebo). GLP-1 je bil povezan s povečano stopnjo opustitve preskušanega izdelka. Ko se je kategorija BMI zmanjšala, se je povečala stopnja prekinitev. V preskušanju SELECT je po 208 tednih GLP-1 povzročil znatno klinično izgubo teže in izboljšanje antropometričnih vrednosti v primerjavi s placebom, izguba teže pa je trajala 4 leta.

Posamezniki, ki so debeli ali prekomerno težki, vendar brez sladkorne bolezni: Sistematični pregled je ocenil učinkovitost in varnost GLP-1 pri posameznikih, ki so debeli ali prekomerno težki, vendar brez sladkorne bolezni ^[11] . Ta pregled je sintetiziral rezultate več kliničnih preskušanj, ki poudarjajo učinke GLP-1 na izgubo teže, presnovne parametre in splošne zdravstvene rezultate. Rezultati so pokazali, da je bil GLP-1 povezan s pomembno izgubo teže in izboljšanjem zdravstvenih kazalcev, povezanih z debelostjo, in je lahko dragocena možnost zdravljenja za debele bolnike.

Bolniki brez sladkorne bolezni (dokazi iz več randomiziranih kontroliranih preskušanj): V 4 randomiziranih kontroliranih preskušanjih so bolniki z izhodiščno telesno težo od 96 do 105 kg tedensko prejemali subkutano injekcijo 2,4 mg GLP-1 in posege v življenjski slog (svetovanje, prehrana in telesna dejavnost) za zdravljenje hujšanja. Eno randomizirano kontrolirano preskušanje za bolnike brez sladkorne bolezni (N = 1961) je pokazalo, da je bila po 68 tednih povprečna izguba teže 15 % (15 kg), kar se je statistično pomembno razlikovalo od 2 % (3 kg) v skupini, ki je prejemala placebo. Delež bolnikov z izgubo telesne mase za ≥ 5 % je bil 86 % v primerjavi z 32 % v skupini, ki je prejemala placebo, in število, potrebno za zdravljenje (NNT) = 2; delež bolnikov z izgubo teže ≥10 % je bil 69 % v primerjavi z 12 % v skupini, ki je prejemala placebo, in NNT = 2. Izguba teže se je umirila po približno 60 tednih. Incidenca neželenih dogodkov v prebavilih (AE) je bila 74 % v primerjavi z 48 % v skupini, ki je prejemala placebo, in število potrebnih za škodo (NNH) = 3. Delež bolnikov, ki so prekinili zdravljenje zaradi neželenih učinkov, je bil 7 % v primerjavi s 3 % v skupini, ki je prejemala placebo, in NNH = 25. V drugem randomiziranem kontroliranem preskušanju z intenzivnim posegom v življenjski slog (N = 611) je izguba teže v Skupina GLP-1 je bila 16 % (17 kg), kar se je statistično pomembno razlikovalo od 6 % (6 kg) v skupini, ki je prejemala placebo. V randomiziranem kontroliranem preskušanju z raziskovanjem odmerka pri bolnikih s sladkorno boleznijo (N = 1210) so bolniki prejemali 2,4 mg GLP-1 tedensko, 1,0 mg GLP-1 tedensko ali placebo. Po 68 tednih so bile povprečne izgube teže 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) oziroma 3 % (placebo). Delež bolnikov z izgubo telesne mase za ≥ 5 % je bil 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) v primerjavi z 29 % v skupini, ki je prejemala placebo. Za odmerke 2,4 mg in 1,0 mg je NNT = 9. Neželeni učinki so bili med različnimi odmerki podobni. V randomiziranem kontroliranem preskušanju za vzdrževanje telesne teže (N = 803) so udeleženci brez sladkorne bolezni prejemali tedensko zdravljenje z 2,4 mg GLP-1 20 tednov, nato pa so bili naključno razdeljeni v skupino, ki je nadaljevala zdravljenje z GLP-1, ali skupino, ki je prejemala placebo. Po 48 tednih je skupina, ki je nadaljevala zdravljenje z GLP-1, izgubila 8 % svoje telesne teže, medtem ko je skupina, ki je prejemala placebo, pridobila 7 % svoje telesne teže.

Skratka, GLP-1 je agonist receptorja GLP-1 z uporabno vrednostjo na več področjih. Na področju zdravljenja sladkorne bolezni učinkovito nadzoruje raven glukoze v krvi z vezavo na receptorje GLP-1, spodbujanjem izločanja inzulina in zaviranjem sproščanja glukagona, kar je pomembna možnost zdravljenja za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2. Z vidika zdravljenja debelosti GLP-1 znatno zmanjša vnos energije z mehanizmi, kot sta centralno zaviranje apetita in zakasnjeno praznjenje želodca, kar pomaga debelim bolnikom pri izgubi teže in izboljšanju njihovega presnovnega stanja. Poleg tega GLP-1 kaže tudi potencialne možnosti uporabe pri preprečevanju in zdravljenju srčno-žilnih bolezni. Njegovo izboljšanje dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni zagotavlja nov pristop k zmanjševanju incidence kardiovaskularnih dogodkov.

O avtorju

Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.

Avtor znanstvene revije

Hegner P je raziskovalec na Univerzi v Regensburgu. Njegovo delo obsega kemijo, kardiovaskularni sistem in kardiologijo. Pri kemiji raziskuje reakcije, povezane z zdravjem srca in ožilja. V študijah kardiovaskularnega sistema preiskuje delovanje srca in ožilja ter išče terapevtske vpoglede. Njegove kardiološke raziskave se osredotočajo na preprečevanje, diagnozo in zdravljenje bolezni srca.

Hegnerjevi prispevki so pomembni. Njegovi kemijski vpogledi so spodbudili razvoj novih zdravil za srce in ožilje. Njegovo delo o mehanizmih srca in ožilja je izboljšalo razumevanje bolezni srca in ožilja. Klinično so njegove raziskave izboljšale obvladovanje bolezni srca in dvignile standarde oskrbe bolnikov. Na splošno Hegnerjev multidisciplinarni pristop bogati kardiovaskularno medicino in ponuja upanje za zmanjšanje bremen bolezni in boljše rezultate pri bolnikih. Hegner P je naveden v sklicu citata ^[9].

▎ Ustrezni citati

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nova zora za diabetike [J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023, 73 (3): 721. DOI: 10.47391 / JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X et al. Strukturni vpogled v aktivacijo GLP-1R z agonistom majhnih molekul [J]. Raziskave celic, 2020, 30 (12): 1140-1142. DOI: 10.1038 / s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Peroralni GLP-1, prvi zaužiti agonist receptorjev glukagonu podobnega peptida-1: Ali je lahko čarobna krogla za sladkorno bolezen tipa 2? [J]. Mednarodni časopis za molekularne znanosti, 2021, 22 (18). DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 znižuje telesno težo pri glodalcih preko porazdeljenih nevronskih poti [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Nevralni učinki glukagonu podobnega peptida-1, pridobljenega iz črevesja in možganov, in njegovega receptorskega agonista [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Utemeljitev in zasnova učinkov GLP-1 na srčno-žilne izide pri ljudeh s prekomerno telesno težo ali debelostjo (SELECT) [J]. American Heart Journal, 2020, 229: 61-69. DOI: 10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Odkritje in razvoj liraglutida in GLP-1[J]. Meje v endokrinologiji, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 kot obetavno zdravilo proti debelosti [J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S et al. GLP-1 izboljša kontraktilno funkcijo v izoliranem človeškem atriju [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Dolgoročni učinki GLP-1 na izgubo teže pri debelosti brez sladkorne bolezni v preskušanju SELECT [J]. Nature Medicine, 2024, 30 (7): 2049-2057. DOI: 10.1038 / s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Učinek GLP-1 pri posameznikih z debelostjo ali prekomerno telesno težo brez sladkorne bolezni [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. V središču pozornosti mehanizem delovanja GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.  

Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje kakršnega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.