Semaglutid (GLP-1) 10 mg

▎ Estrikti GLP-1

▎ Rechèch GLP-1

Ki sa ki background nan rechèch nan GLP-1?

GLP-1 se yon analòg imen glucagon-like peptide-1 (GLP-1), klase kòm yon agonist reseptè GLP-1. GLP-1 se yon òmòn natirèl sekrete pa selil entesten apre yo fin manje. Li jwe yon wòl nan ankouraje sekresyon ensilin ak anpeche sekresyon glucagon, kidonk kontwole nivo glikoz nan san. Devlopman GLP-1 soti nan eksplorasyon an pwofondè nan fonksyon fizyolojik GLP-1. Sepandan, GLP-1 gen yon mwatye lavi trè kout nan kò a, ki dire sèlman apeprè 1 a 2 minit, ki se atribiye a sansiblite li nan degradasyon pa dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) anzim nan kò a. Pou simonte limit sa a, syantis yo te modifye estrikti GLP-1 atravè sibstitisyon espesifik asid amine ak adisyon nan gwoup pwoteksyon, amelyore rezistans li nan anzim DPP-4 e konsa pwolonje dire aksyon li yo ^[1] . Nan estrikti GLP-1, alanin nan pozisyon 8yèm ranplase pa asid α-aminoisobutyric (Aib). Chanjman sa a pa sèlman amelyore estabilite nan dwòg la, men tou ranfòse obligatwa li nan reseptè GLP-1 (Ma H, 2020). Anplis de sa, yon chèn inik asid gra ki konekte ak C-tèminal li yo, ki lye atravè γ-glutamin ak résidus lizin, plis pwolonje mwatye lavi a, ki pèmèt piki yon fwa chak semèn oswa yon fwa chak jou administrasyon oral ^[1] . Okòmansman baze sou rechèch ak modifikasyon natirèl GLP-1, GLP-1 gen pou objaktif pou bay opsyon tretman pi efikas pou pasyan ki gen dyabèt tip 2 ^{[1, 2]} . Apre optimize estriktirèl, li kenbe aktivite fizyolojik GLP-1 pandan y ap amelyore siyifikativman pwopriyete farmakokinetik li yo, vin tounen yon agonist reseptè GLP-1 ki dire lontan. Rechèch ak devlopman GLP-1 gen gwo siyifikasyon pou tretman dyabèt tip 2, ki ofri nouvo chwa pou pasyan yo. Pa optimize estrikti a, li genyen batay la pwoblèm nan kout mwatye lavi natirèl GLP-1, amelyore estabilite dwòg la ak dire aksyon an.

Ki mekanis aksyon GLP-1?

GLP-1 se yon agonist reseptè peptide-1 (GLP-1) ki tankou glucagon ki dire lontan, ak mekanis aksyon li yo jan sa a:

Règleman glikoz nan san: Kòm yon nouvo agonist reseptè peptide-1 ki sanble ak glikagòn (GLP-1RA), GLP-1 sitou diminye anvi pasyan yo pou manje ak diminye preferans yo pou manje ki gen anpil grès lè yo elimine apeti. Li kontwole sant la manje nan ipotalamus la, diminye konsomasyon manje, ogmante sasyete, anpeche vide gastric, ak diminye mobilite gastwoentestinal, kidonk reyalize objektif la nan pèdi pwa. Pèdi pwa ede amelyore rezistans ensilin ak plis kontwole nivo glikoz nan san ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 pwovoke pèdi pwa nan wonjè yo atravè distribye wout neral yo. Etid yo montre ke GLP-1 aji dirèkteman sou zòn tankou tij sèvo a, nwayo septal, ak ipotalamus. Malgre ke li pa travèse baryè san-sèvo a, li reyaji ak sèvo a atravè ògàn sikonvantrikul ak rejyon espesifik tou pre ventrikul yo. Li pwovoke deklanchman santral c-Fos nan 10 rejyon nan sèvo, ki gen ladan rejyon yo nan sèvo dèyè dirèkteman vize pa GLP-1 ak rejyon segondè san entèraksyon dirèk GLP-1R, tankou nwayo parabrachial lateral la. Analiz otomatik endike ke aktivasyon an ka gen rapò ak revokasyon manje ki kontwole pa newòn nan nwayo parabrachial lateral la, kidonk kontwole nivo glikoz nan san ^[4].

Règleman gastwoentestinal: GLP-1 aji sou reseptè GLP-1 nan aparèy gastwoentestinal la. Atravè chemen aferan nè vag la, li aji sou zòn nan sèvo a tankou nwayo aparèy solitè a ak nwayo motè dorsal nè vag la pou kontwole mobilite gastwoentestinal. Li ka anpeche kontraksyon antrum gastric la, amelyore tansyon sfenktè pilori a, pwolonje tan rezidans manje nan vant la, ak retade antre li nan duodenum la, anpeche yon ogmantasyon rapid nan glikoz nan san apre pran e fè chanjman glikoz nan san pi estab ^[5] (Katsurada K, 2016). Anplis de sa, GLP-1 aji sou reseptè GLP-1 nan sistèm nève santral la, sitou nan zòn tankou nwayo arcuate ak nwayo paraventricular nan ipotalamus la. Li inibit liberasyon an nan faktè apeti-estimile tankou neuropeptide Y (NPY) ak agouti ki gen rapò ak pwoteyin (AgRP), epi an menm tan an aktive pro-opiomelanocortin (POMC) newòn, fè pwomosyon sekresyon nan α-melanocyte-estimile òmòn (α-MSH) ^[5] . Efè sa yo jenere yon santiman sasyete, diminye grangou, ak diminye konsomasyon manje, endirèkteman gen yon enpak pozitif sou kontwòl glikoz nan san.

Pwoteksyon kadyovaskilè: GLP-1 ka ankouraje selil endothelial vaskilè yo lage faktè vazodilatwa tankou oksid nitrique (NO), amelyore kapasite dilatasyon vaskilè ak amelyore sikilasyon san. An menm tan an, li inibit repons enflamatwa ak estrès oksidatif, diminye domaj nan selil endothelial vaskilè, ak diminye risk pou ateroskleroz. Anplis de sa, pa diminye apeti ak konsomasyon manje, GLP-1 ede ak pèdi pwa, amelyore maladi dyabèt lipid, diminye nivo trigliserid ak kolestewòl lipoprotein ki ba-dansite (LDL-C), epi ogmante nivo kolestewòl lipoprotein ki wo (HDL-C). Li ka gen tou efè benefik sou tansyon pa reglemante emodinamik ren ak fonksyon neroendokrin, diminye risk pou tansyon wo ak faktè risk maladi kadyovaskilè ^[6].

GLP-1 ak règleman transkripsyon konvèsyon WAT a BAT ak aktivasyon BAT.

Sous: PubMed ^[12]

Ki eksperyans ak etid kle yo?

Konsepsyon ak Optimizasyon Estrikti Chimik: Lè w ap desine GLP-1, yo te adopte yon metòd pou lyezon revèsib albumin pou pwolonje dire aksyon dwòg la. Lè yo detèmine konbinezon optimal asid gra ak linkers, pandan w ap kenbe efikasite reseptè GLP-1 (GLP-1R), yo te maksimize kapasite obligatwa pou albumin ^[7].

Aplikasyon Dwòg: GLP-1 se yon agonist reseptè peptide-1 glucagon-tankou (GLP-1 RA) ak yon mwatye lavi eliminasyon relativman long, ki pèmèt pou piki lar yon fwa chak semèn. Nan pasyan ki gen dyabèt tip 2 (T2DM), efè pèdi pwa GLP-1 yon fwa pa semèn piki lar se siperyè ak lòt GLP-1RA yon fwa pa semèn. Nan yon faz II tès eksplorasyon dòz pou pasyan obèz san T2DM, yon fwa chak jou piki anba lar GLP-1 te montre yon pi bon efè pèdi pwa pase plasebo ak yon fwa chak jou 3.0 mg liraglutide. Degre nan pèdi pwa ki te koze pa GLP-1 nan etid sa a depase estanda yo pou dwòg pèdi pwa etabli pa Ajans Medikaman Ewopeyen an (EMA) ak US Food and Drug Administration (FDA), epi li an sekirite, ki endike ke yon fwa chak jou piki lar GLP-1 gen potansyèl pou vin yon dwòg pèdi pwa nan lavni ^[8].

Tretman Maladi Kadyovaskilè Pa Amelyore Fonksyon Kadyak: Rezilta yo nan STEP-HFpEF jijman an te montre ke gwo dòz antidyabetik glucagon-like peptide 1 agonist GLP-1 siyifikativman amelyore sentòm yo ki gen rapò ak ensifizans kadyak ak konsève fraksyon ekspilsyon (HFpEF) ak redwi nivo a nan N-tèminal peptide pwoprètik-NPB-tip (n-tèminal pwoprèt-NPB). Tès rechèch yo te jwenn ke tretman egi ak GLP-1 ka ogmante tansyon an nan trabeculae atrial imen pa plis pase twa fwa nan yon fason ki depann de dòz, san yo pa yon tandans ogmante pou aritmi. Efè sa a ka akòz yon ogmantasyon nan absorption nan Ca2 + pa retikul sarkoplasmik la. Tretman ak gwo dòz GLP-1 nan pasyan ki gen ensifizans kadyak ka amelyore fonksyon atrial, kidonk soulaje sentòm yo ^[9].

GLP-1 se anba envestigasyon pou tretman steatohepatitis ki pa gen alkòl (NASH): konsepsyon rasyonèl GLP-1 te fè gwo kontribisyon nan amelyore kontwòl glikoz nan san, pwa kò, tansyon, lipid san, fonksyon β-selil, ak sistèm kadyovaskilè nan pasyan ki gen dyabèt tip 2. Anplis de sa, devlopman yon fòmilasyon oral nan GLP-1 ka bay yon avantaj adisyonèl an tèm de konfòmite tretman pasyan yo ^[7].

Ki diferans ki genyen nan efè pèdi pwa GLP-1 nan mitan popilasyon diferan?

Adilt ki te deja egziste maladi kadyovaskilè, ki twò gwo oswa obezite men san dyabèt: Nan esè SELECT rezilta kadyovaskilè, GLP-1 redwi gwo evènman kadyovaskilè negatif pa 20% nan 17,604 adilt ki te deja egziste maladi kadyovaskilè, ki twò gwo oswa obezite, ak san dyabèt ^[10] (Ryan DH, 2024). Nan analiz sa a pre-espesifye, chèchè yo te egzamine efè GLP-1 sou pwa kò, rezilta antropometrik, sekirite, ak tolerabilite dapre endèks mas kò debaz (BMI). Pasyan ki te resevwa GLP-1 te fè eksperyans yon diminisyon kontinyèl nan pwa kò nan 65 semèn, ki dire jiska 4 ane. Nan 208 semèn, konpare ak gwoup plasebo a, GLP-1 te mennen nan yon rediksyon mwayèn nan pwa kò (-10.2%), sikonferans ren (-7.7 cm), ak rapò ren-a-wotè (-6.9%), pandan y ap gwoup la te gen rediksyon nan (-1.5%, -1.3 cm, ak -1.0%) konparezon respektivman ak plasebo yo te siyifikatif. Pèdi pwa klinikman sans te fèt nan tou de gason ak fanm, tout gwoup etnik, kalite kò, ak rejyon yo. GLP-1 te asosye ak mwens evènman negatif grav. Pou chak kategori BMI (<30, 30 a <35, 35 a <40, ak ≥40 kg/m²), ensidans nan evènman negatif grav nan GLP-1 (kantite evènman yo obsève pou chak 100 moun-ane) te pi ba (43.23, 43.54, ak 54.71, 54.07, ak 54.71. 50.48, 49.66, 52.73, ak 60.85 pou plasebo a). GLP-1 te asosye ak yon ogmantasyon pousantaj nan sispann nan pwodwi esè a. Kòm kategori BMI a diminye, pousantaj sispansyon an ogmante. Nan esè SELECT a, nan semèn 208, GLP-1 te pwodwi siyifikatif pèdi pwa klinik ak amelyorasyon nan valè antropometrik konpare ak plasebo a, ak pèdi pwa a pèsiste pou 4 ane.

Moun ki obèz oswa ki twò gwo, men ki pa gen dyabèt: Yon revizyon sistematik evalye efikasite ak sekirite GLP-1 nan moun ki obèz oswa ki twò gwo men ki pa gen dyabèt ^[11] . Revizyon sa a sentèz rezilta plizyè esè klinik, mete aksan sou efè GLP-1 sou pèdi pwa, paramèt metabolik, ak rezilta sante jeneral. Rezilta yo te montre ke GLP-1 te asosye ak pèdi pwa enpòtan ak amelyorasyon nan endikatè sante ki gen rapò ak obezite, epi li ka yon opsyon tretman ki gen anpil valè pou pasyan obèz.

Pasyan ki pa dyabetik (prèv ki soti nan plizyè RCT): Nan 4 esè kontwole owaza, pasyan ki gen yon pwa kò debaz 96 a 105 kg te resevwa piki lar chak semèn nan 2.4 mg GLP-1 ak entèvansyon fòm (konsèy, rejim alimantè, ak aktivite fizik) pou tretman pèdi pwa. Yon esè kontwole owaza pou pasyan ki pa dyabetik (N = 1961) te montre ke apre 68 semèn, pèdi pwa an mwayèn te 15% (15 kg), ki te estatistik siyifikativman diferan de 2% (3 kg) nan gwoup la plasebo. Pwopòsyon pasyan ki gen yon pèt pwa nan ≥5% te 86% konpare ak 32% nan gwoup la plasebo, ak kantite ki nesesè pou trete (NNT) = 2; pwopòsyon an nan pasyan ki gen yon pèt pwa nan ≥10% te 69% konpare ak 12% nan gwoup la plasebo, ak NNT = 2. Pèdi pwa a nivo koupe nan apeprè 60 semèn. Ensidans la nan evènman negatif gastwoentestinal (AEs) te 74% konpare ak 48% nan gwoup la plasebo, ak kantite ki nesesè pou fè mal (NNH) = 3. Pwopòsyon pasyan yo sispann tretman an akòz evènman negatif yo te 7% konpare ak 3% nan gwoup la plasebo, ak NNH = 25. Nan yon lòt owaza esè kontwole lavi 1 a (N = 6 entèvansyon entansif). Gwoup GLP-1 te 16% (17 kg), ki te estatistik siyifikativman diferan de 6% (6 kg) nan gwoup la plasebo. Nan yon esè kontwole owaza pou eksplorasyon dòz pou pasyan dyabetik (N = 1210), pasyan yo te bay chak semèn 2.4 mg GLP-1, chak semèn 1.0 mg GLP-1 oswa plasebo. Apre 68 semèn, pèt pwa mwayèn yo te 10% (2.4 mg), 7% (1.0 mg), ak 3% (plasebo) respektivman. Pwopòsyon pasyan ki gen yon pèt pwa ≥5% te 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) konpare ak 29% nan gwoup la plasebo. Pou dòz 2.4 mg ak 1.0 mg, NNT = 9. Evènman negatif yo te menm jan an pami diferan dòz. Nan yon jijman kontwole owaza antretyen pwa (N = 803), patisipan ki pa dyabetik yo te resevwa tretman chak semèn ak 2.4 mg GLP-1 pou 20 semèn, epi yo te owaza divize an yon gwoup k ap kontinye tretman GLP-1 oswa yon gwoup plasebo. Apre 48 semèn, gwoup la kontinye tretman GLP-1 pèdi 8% nan pwa kò yo, pandan y ap gwoup la te pran 7% nan pwa kò yo.

An konklizyon, GLP-1 se yon dwòg agonist reseptè GLP-1 ak valè aplikasyon nan plizyè jaden. Nan jaden an nan tretman dyabèt, li efektivman kontwole nivo glikoz nan san pa obligatwa nan reseptè GLP-1, fè pwomosyon sekresyon ensilin, ak anpeche lage glucagon, bay yon opsyon tretman enpòtan pou pasyan ki gen dyabèt tip 2. Nan aspè nan tretman obezite, GLP-1 siyifikativman diminye konsomasyon enèji atravè mekanis tankou sipresyon santral apeti ak reta vide gastric, ede pasyan obèz pèdi pwa ak amelyore estati metabolik yo. Anplis de sa, GLP-1 montre tou kandida aplikasyon potansyèl nan prevansyon ak tretman maladi kadyovaskilè. Amelyorasyon li yo nan faktè risk kadyovaskilè bay yon nouvo apwòch nan diminye ensidans la nan evènman kadyovaskilè.

Konsènan otè a

Se Cocer Peptides ki fè rechèch, edite ak konpile materyèl yo mansyone anwo a.

Otè jounal syantifik

Hegner P se yon chèchè nan University of Regensburg. Travay li kouvri Chimi, Sistèm kadyovaskilè, ak kadyoloji. Nan Chimi, li eksplore reyaksyon ki asosye ak sante kadyovaskilè. Nan syans Sistèm Kadyovaskilè, li sonde fonksyon kè ak veso, k ap chèche konnen ki ka geri ou. Rechèch kadyoloji li konsantre sou prevansyon maladi kè, dyagnostik, ak tretman.

Kontribisyon Hegner yo enpòtan. Insights chimik li yo te ankouraje nouvo devlopman dwòg kadyovaskilè. Travay li sou mekanis kè ak veso yo te amelyore konpreyansyon yo genyen sou maladi kadyovaskilè. Klinikman, rechèch li te amelyore jesyon maladi kè, ogmante estanda nan swen pasyan yo. An jeneral, apwòch miltidisiplinè Hegner anrichi medikaman kadyovaskilè, ofri espwa pou diminye fado maladi ak pi bon rezilta pasyan yo. Hegner P nan lis nan referans sitasyon an ^[9].

▎ Sitasyon ki enpòtan yo

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nouvo douvanjou pou dyabetik[J]. Journal of Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Sur estriktirèl nan aktivasyon GLP-1R pa yon ti molekil agonist [J]. Rechèch selilè, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, Premye Agonist Reseptè Glucagon-Like Peptide-1: Èske li ta ka yon bal majik pou dyabèt tip 2?[J]. Jounal Entènasyonal Syans Molekilè, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 diminye pwa kò nan wonjè atravè distribye wout neral [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efè neral nan entesten ak sèvo-deriv glucagon-tankou peptide-1 ak agonist reseptè li yo [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Efè GLP-1 sou rezilta kadyovaskilè nan moun ki gen twò gwo oswa obezite (SELECT) rezon ak konsepsyon[J]. Jounal kè Ameriken, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Dekouvèt ak Devlopman Liraglutide ak GLP-1[J]. Fwontyè nan andokrinoloji, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 kòm yon dwòg antiobezite pwomèt [J]. Revizyon Obezite, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 amelyore fonksyon kontraksyon nan atrium moun izole [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Efè alontèm pèdi pwa GLP-1 nan obezite san dyabèt nan esè SELECT [J]. Nati Medsin, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Efè GLP-1 nan moun ki gen obezite oswa ki twò gwo san dyabèt[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Pwen Enpòtan sou Mekanis Aksyon GLP-1[J]. Pwoblèm aktyèl nan byoloji molekilè, 2024,46 (12): 14514-14541.DOI: 10.3390/cimb46120872.

TOUT ATIK AK ENFÒMASYON SOU PWODWI YO BAY SOU WEBSITE SA A SE SÈLMAN POU DISIFYYON ENFÒMASYON AK OBJEKTIF EDIKASYONÈL.  

Pwodwi yo bay sou sit entènèt sa a fèt sèlman pou rechèch in vitro. Rechèch in vitro (Laten: *nan vè*, sa vle di nan vèr) fèt deyò kò imen an. Pwodui sa yo pa pharmaceutique, yo pa te apwouve pa US Food and Drug Administration (FDA), epi yo pa dwe itilize pou anpeche, trete, oswa geri nenpòt kondisyon medikal, maladi, oswa maladi. Lalwa entèdi entèdi pou entwodui pwodui sa yo nan kò imen oswa bèt nan nenpòt fòm.