Semaglutid (GLP-1) 10mg

▎ GLP-1 Struktuer

▎ GLP-1 Undersyk

Wat is de ûndersykseftergrûn fan GLP-1?

GLP-1 is in minsklik glukagon-like peptide-1 (GLP-1) analog, klassifisearre as in GLP-1 receptor agonist. GLP-1 is in natuerlik hormoan dat wurdt sekreteare troch intestinale sellen nei it iten. It spilet in rol by it befoarderjen fan insulinsekresje en remming fan glukagonsekresje, en regulearret dêrmei bloedglukosenivo's. De ûntwikkeling fan GLP-1 ûntstie út yngeande ferkennings fan 'e fysiologyske funksjes fan GLP-1. GLP-1 hat lykwols in ekstreem koarte heale libben yn it lichem, dy't mar sawat 1 oant 2 minuten duorret, wat wurdt taskreaun oan syn gefoelichheid foar degradaasje troch dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) enzymen yn it lichem. Om dizze beheining te oerwinnen, hawwe wittenskippers de struktuer fan GLP-1 wizige troch spesifike aminosoeren-substitúsjes en de tafoeging fan beskermjende groepen, it fersterkjen fan har ferset tsjin DPP-4-enzymen en sadwaande de doer fan aksje ferlingje ^[1] . Yn 'e struktuer fan GLP-1 wurdt alanine op' e 8e posysje ferfongen troch α-aminoisobutyric acid (Aib). Dizze feroaring ferbettert net allinich de stabiliteit fan it medisyn, mar fersterket ek de bining oan 'e GLP-1-receptor (Ma H, 2020). Dêrnjonken ferlingt in unyk vetsûr-sideketen ferbûn mei syn C-terminus, keppele fia γ-glutamine oan lysine-residuen, de heale-libben fierder útwreidet, wêrtroch ien kear wyklikse ynjeksje of ien kear deis orale administraasje mooglik is ^[1] . Yn earste ynstânsje basearre op it ûndersyk en modifikaasje fan natuerlike GLP-1, is GLP-1 fan doel om effektiver behannelingopsjes te leverjen foar pasjinten mei type 2-diabetes ^{[1, 2]} . Nei strukturele optimisaasje behâldt it de fysiologyske aktiviteit fan GLP-1, wylst it syn farmakokinetyske eigenskippen signifikant ferbetteret, en wurdt in wichtige langwerkende GLP-1-receptoragonist. It ûndersyk en ûntwikkeling fan GLP-1 binne fan grutte betsjutting foar de behanneling fan type 2-diabetes, en biedt nije karren oan pasjinten. Troch it optimalisearjen fan 'e struktuer oerwint it it probleem fan' e koarte heale-libben fan natuerlike GLP-1, en ferbettert de stabiliteit fan 'e medisyn en de doer fan aksje.

Wat is it meganisme fan aksje fan GLP-1?

GLP-1 is in langwerkende glukagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, en it meganisme fan aksje is as folget:

Bloedglukoseregeling: As in nije glukagon-like peptide-1-receptoragonist (GLP-1RA), ferminderet GLP-1 foaral de begearten fan pasjinten nei iten en ferminderet har foarkar foar iten mei hege fet troch it ûnderdrukken fan appetit. It regelet it fiedingssintrum yn 'e hypothalamus, it ferminderjen fan fiedingsopname, it fergrutsjen fan sêdigens, it ynhiberjen fan mage leegjen, en it ferminderjen fan gastrointestinale motiliteit, sadat it doel fan gewichtsverlies berikt wurdt. Gewichtsverlies helpt ynsulinresistinsje te ferbetterjen en regulearret bloedglucosenivo's fierder ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 induceart gewichtsverlies by knaagdieren fia de ferdielde neurale paden. Stúdzjes hawwe oantoand dat GLP-1 direkt wurket op gebieten lykas de harsensstamme, septale kearn, en hypothalamus. Hoewol it de bloed-harsensbarriêre net krúst, ynteraktearret it mei it harsens troch circumventrikulêre organen en spesifike regio's tichtby de ventrikelen. It induceart sintrale c-Fos-aktivearring yn 10 harsensregio's, ynklusyf de hindbrain-regio's direkt rjochte troch GLP-1 en sekundêre regio's sûnder direkte GLP-1R-ynteraksje, lykas de laterale parabrachiale kearn. Automatyske analyze jout oan dat de aktivearring kin wurde relatearre oan it beëinigjen fan iten kontrolearre troch neuroanen yn 'e laterale parabrachiale kearn, en regelje dêrmei bloedglukosenivo's ^[4].

Gastrointestinale regeling: GLP-1 wurket op GLP-1-receptors yn it gastrointestinale traktaat. Troch it afferente paad fan 'e vagusnerv wurket it op gebieten yn' e harsens lykas de kearn fan 'e iensume traktaat en de dorsale motorkearn fan' e vagusnerv om gastrointestinale motiliteit te regeljen. It kin de kontraktearring fan 'e mage antrum remme, de spanning fan' e pyloryske sfinkter fersterkje, de ferbliuwstiid fan iten yn 'e mage ferlingje, en har yngong yn' e duodenum fertrage, it foarkommen fan in rappe opkomst fan postprandiale bloedglucose en it meitsjen fan bloedglucose feroaringen stabiler ^[5] (Katsurada K, 2016). Derneist wurket GLP-1 op GLP-1-receptors yn it sintrale senuwstelsel, benammen yn gebieten lykas de arcuate kearn en paraventrikulêre kearn fan 'e hypothalamus. It inhibits de frijlitting fan appetit-stimulearjende faktoaren lykas neuropeptide Y (NPY) en agouti-relatearre proteïne (AgRP), en tagelyk aktivearret pro-opiomelanocortin (POMC) neuronen, it befoarderjen fan de útskieding fan α-melanocyte-stimulearjend hormoan (α-MSH) ^[5] . Dizze effekten generearje in gefoel fan sêdens, ferminderje honger, en ferminderje itenyntak, yndirekt in positive ynfloed op bloedglukosekontrôle.

Kardiovaskulêre beskerming: GLP-1 kin vaskulêre endotheliale sellen befoarderje om vasodilatory faktoaren frij te meitsjen lykas stikstofoxide (NO), it ferbetterjen fan vaskulêre dilataasjefermogen en ferbetterjen fan bloedstreamperfúzje. Tagelyk remt it inflammatoare reaksjes en oksidative stress, ferminderet skea oan vaskulêre endotheliale sellen, en ferleget it risiko fan atherosklerose. Boppedat, troch it ferminderjen fan appetit en fiedingsopname, helpt GLP-1 mei gewichtsverlies, ferbetteret lipide-diabetessteuringen, ferminderet de nivo's fan triglyceride en lipoprotein-cholesterol mei lege tichtheid (LDL-C), en fergruttet it nivo fan lipoprotein-cholesterol mei hege tichtheid (HDL-C). It kin ek foardielige effekten hawwe op bloeddruk troch it regulearjen fan renale hemodynamika en neuroendokrine funksjes, it ferminderjen fan it risiko fan hypertensie en risikofaktoaren foar kardiovaskulêre sykte ^[6].

GLP-1 en transkripsjeregeling fan WAT nei BAT-konverzje en BAT-aktivearring.

Boarne: PubMed ^[12]

Wat binne de wichtichste eksperiminten en stúdzjes?

Untwerp en optimisaasje fan gemyske struktuer: By it ûntwerpen fan GLP-1 waard in metoade fan omkearbere bining oan albumine oannaam om de doer fan aksje fan it medisyn te ferlingjen. Troch de optimale kombinaasje fan fatty soeren en linkers te bepalen, wylst de effektiviteit fan 'e GLP-1-receptor (GLP-1R) behâlde, waard de bindende kapasiteit oan albumine maksimalisearre ^[7].

Drug Application: GLP-1 is in glukagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) mei in relatyf lange eliminaasje heal-libben, wêrtroch ien kear wyks subkutane ynjeksje. Yn pasjinten mei type 2-diabetes (T2DM) is it gewichtsverlies-effekt fan ien kear yn 'e wike subkutane ynjeksje fan GLP-1 superieur oan dat fan oare ien kear yn' e wike GLP-1RA's. Yn in faze II-dosis-eksploraasjeproef foar obese pasjinten sûnder T2DM, ien kear-dei subkutane ynjeksje fan GLP-1 toande in better gewichtsverlies-effekt dan placebo en ien kear deis 3.0 mg liraglutide. De graad fan gewichtsverlies feroarsake troch GLP-1 yn dizze stúdzje is boppe de noarmen foar medisinen foar gewichtsverlies ynsteld troch de European Medicines Agency (EMA) en de US Food and Drug Administration (FDA), en it is feilich, wat oanjout dat ienris deis subkutane ynjeksje fan GLP-1 it potensjeel hat om in takomstige medisyn foar gewichtsverlies te wurden ^[8].

Behanneling fan kardiovaskulêre sykten troch it ferbetterjen fan kardiale funksje: De resultaten fan 'e STEP-HFpEF-proef lieten sjen dat hege doses antidiabetyske glukagon-like peptide 1 agonist GLP-1 de symptomen yn ferbân mei hertfalen mei behâlde ejection fraksje (HFpEF) signifikant ferbettere en it nivo fan N-terminaltri pro-B-peptide pro-B-peptide fermindere. Undersykstests hawwe fûn dat akute behanneling mei GLP-1 de spanning fan minsklike atriale trabeculae mei mear as trije kear op in dose-ôfhinklike manier kin ferheegje, sûnder in ferhege oanstriid foar arrhythmia. Dit effekt kin wêze troch in ferheging fan 'e opname fan Ca2+ troch it sarkoplasmyske retikulum. Behanneling mei hege doses GLP-1 yn pasjinten mei hertfalen kin de atriale funksje ferbetterje, dêrmei symptomen ferliede ^[9].

GLP-1 wurdt ûndersocht foar de behanneling fan net-alkoholyske steatohepatitis (NASH): It rasjonele ûntwerp fan GLP-1 hat grutte bydragen levere oan it ferbetterjen fan bloedglukosekontrôle, lichemsgewicht, bloeddruk, bloedlipiden, β-selfunksje, en it kardiovaskulêre systeem yn pasjinten mei type 2-diabetes. Derneist kin de ûntwikkeling fan in mûnlinge formulearring fan GLP-1 in ekstra foardiel leverje yn termen fan behanneling fan pasjinten ^[7].

Wat binne de ferskillen yn 'e effekten fan gewichtsverlies fan GLP-1 ûnder ferskate populaasjes?

Folwoeksenen mei foarôf besteande kardiovaskulêre sykten, oergewicht of obesitas, mar sûnder diabetes: Yn 'e SELECT kardiovaskulêre útkomsten proef, fermindere GLP-1 grutte neidielige kardiovaskulêre eveneminten mei 20% yn 17,604 folwoeksenen mei foarôf besteande kardiovaskulêre sykten, oergewicht of obesitas, en sûnder diabetes ^[40] . Yn dizze foarôf spesifisearre analyse ûndersochten ûndersikers de effekten fan GLP-1 op lichemsgewicht, antropometryske útkomsten, feiligens en tolerabiliteit neffens de baseline body mass index (BMI). Pasjinten dy't GLP-1 krigen, ûnderfûnen in trochgeande fermindering fan lichemsgewicht binnen 65 wiken, oant 4 jier. Op 208 wiken, yn ferliking mei de placebo-groep, late GLP-1 ta in gemiddelde fermindering fan lichemsgewicht (-10.2%), tailleomtrek (-7.7 cm), en taille-to-hichte-ferhâlding (-6.9%), wylst de placebo-groep reduksjes hie fan (-1.5%, -1.3 cm, en -1.0%) resp. Klinysk sinfol gewichtsverlies barde yn sawol manlju as froulju, alle etnyske groepen, lichemstypen en regio's. GLP-1 waard assosjearre mei minder serieuze neidielige barrens. Foar elke BMI-kategory (<30, 30 oant <35, 35 oant <40, en ≥40 kg/m²), wie de ynsidinsje fan serieuze neidielige barrens fan GLP-1 (oantal foarfallen waarnommen per 100 persoan-jierren) leger (43.23, 43.54, 54.07, en GLP-1, 51.07, 51.07, 51.07, en . 49.66, 52.73 en 60.85 foar it placebo). GLP-1 waard ferbûn mei in ferhege taryf fan stopjen fan it proefprodukt. Doe't de BMI-kategory fermindere, naam it stopingsnivo ta. Yn 'e SELECT-proef, op 208 wiken, produsearre GLP-1 signifikant klinysk gewichtsverlies en ferbetteringen yn antropometryske wearden yn ferliking mei it placebo, en it gewichtsverlies bleau 4 jier oan.

Persoanen dy't obese of oergewicht binne, mar sûnder diabetes: In systematyske resinsje evaluearre de effektiviteit en feiligens fan GLP-1 yn persoanen dy't obese of oergewicht binne, mar sûnder diabetes ^[11] . Dizze resinsje synthesisearre de resultaten fan meardere klinyske proeven, mei de klam op 'e effekten fan GLP-1 op gewichtsverlies, metabolike parameters, en algemiene sûnensresultaten. De resultaten lieten sjen dat GLP-1 ferbûn wie mei signifikant gewichtsverlies en ferbetteringen yn obesitas-relatearre sûnensyndikatoaren, en it kin in weardefolle behannelingopsje wêze foar obese pasjinten.

Net-diabetyske pasjinten (bewiis fan meardere RCT's): Yn 4 randomisearre kontrolearre triennen, pasjinten mei in baseline lichemsgewicht fan 96 oant 105 kg krigen wyklikse subkutane ynjeksje fan 2.4 mg GLP-1 en libbensstyl yntervinsjes (begelieding, dieet, en fysike aktiviteit) foar gewichtsverlies behanneling. Ien randomisearre kontrolearre proef foar net-diabetyske pasjinten (N = 1961) liet sjen dat nei 68 wiken it gemiddelde gewichtsverlies 15% (15 kg) wie, wat statistysk signifikant oars wie fan 'e 2% (3 kg) yn 'e placebo-groep. It oanpart fan pasjinten mei in gewichtsverlies fan ≥5% wie 86% yn ferliking mei 32% yn 'e placebo-groep, en it oantal nedich om te behanneljen (NNT) = 2; it oanpart fan pasjinten mei in gewichtsverlies fan ≥10% wie 69% yn fergeliking mei 12% yn 'e placebo-groep, en NNT = 2. It gewichtsverlies falt op sawat 60 wiken. De ynsidinsje fan gastrointestinale ûngeunstige eveneminten (AE's) wie 74% yn ferliking mei 48% yn 'e placebo-groep, en it oantal nedich om skea (NNH) = 3. It oanpart fan pasjinten dy't de behanneling stopje fanwege ûngeunstige barrens wie 7% yn fergeliking mei 3% yn' e placebo-groep, en NNH = 25. GLP-1-groep wie 16% (17 kg), wat statistysk signifikant oars wie fan 'e 6% (6 kg) yn' e placebo-groep. Yn in doasis-eksploraasje randomisearre kontrolearre proef foar diabetyske pasjinten (N = 1210), waarden pasjinten wykliks 2.4 mg GLP-1, wyklikse 1.0 mg GLP-1, of placebo jûn. Nei 68 wiken wiene de gemiddelde gewichtsverlies respektivelik 10% (2.4 mg), 7% (1.0 mg), en 3% (placebo). It oanpart fan pasjinten mei in gewichtsverlies fan ≥5% wie 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) fergelike mei 29% yn 'e placebo-groep. Foar de 2.4 mg en 1.0 mg doses, NNT = 9. De neidielige foarfallen wiene fergelykber ûnder ferskate doses. Yn in randomisearre kontroleare proef foar gewichtsûnderhâld (N = 803) krigen net-diabetyske dielnimmers wyklikse behanneling mei 2.4 mg GLP-1 foar 20 wiken, en waarden dêrnei willekeurich ferdield yn in groep trochgeande GLP-1-behanneling of in placebo-groep. Nei 48 wiken ferlear de groep dy't GLP-1-behanneling trochgiet 8% fan har lichemsgewicht, wylst de placebo-groep 7% fan har lichemsgewicht krige.

Ta beslút, GLP-1 is in GLP-1 receptor agonist drug mei tapassing wearde yn meardere fjilden. Op it mêd fan diabetesbehanneling kontroleart it effektyf bloedglucosenivo's troch te binen oan GLP-1-receptors, it befoarderjen fan insulinsekresje, en it remmen fan glukagon-frijlitting, en biedt in wichtige behannelingopsje foar pasjinten mei type 2-diabetes. Yn it aspekt fan obesitas-behanneling ferleget GLP-1 de enerzjyyntak signifikant troch meganismen lykas sintrale appetit-ûnderdrukking en fertrage mage leegjen, helpt obese pasjinten gewicht te ferliezen en har metabolike status te ferbetterjen. Derneist toant GLP-1 ek potinsjele tapassingsperspektiven yn 'e previnsje en behanneling fan kardiovaskulêre sykten. De ferbettering fan kardiovaskulêre risikofaktoaren leveret in nije oanpak foar it ferminderjen fan de ynsidinsje fan kardiovaskulêre eveneminten.

Oer de skriuwer

De boppeneamde materialen binne allegear ûndersocht, bewurke en gearstald troch Cocer Peptides.

Wittenskiplik Journal Auteur

Hegner P is in ûndersiker oan 'e Universiteit fan Regensburg. Syn wurk spant skiekunde, kardiovaskulêre systeem en kardiology. Yn Skiekunde ûndersiket hy reaksjes ferbûn oan kardiovaskulêre sûnens. Yn stúdzjes fan it kardiovaskulêre systeem ûndersiket hy hert- en skipfunksjes, op syk nei therapeutyske ynsjoggen. Syn kardiologysk ûndersyk rjochtet him op previnsje, diagnoaze en behanneling fan hert sykte.

Hegner syn bydragen binne wichtich. Syn gemyske ynsjoch hawwe stimulearre nije kardiovaskulêre medisynûntwikkeling. Syn wurk oer hert- en skipmeganismen hat it begryp fan kardiovaskulêre sykten ferbettere. Klinysk hat syn ûndersyk it behear fan hert sykte ferbettere, de noarmen fan pasjintensoarch ferhege. Oer it algemien ferrykt de multydissiplinêre oanpak fan Hegner kardiovaskulêre medisinen, en biedt hope foar fermindere syktelêsten en bettere resultaten fan pasjinten. Hegner P wurdt neamd yn 'e referinsje fan sitaat ^[9].

▎ Relevante sitaten

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: new dawn for diabetics [J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Struktureel ynsjoch yn 'e aktivearring fan GLP-1R troch in lyts molekule agonist [J]. Selûndersyk, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral GLP-1, de earste ingestible glukagon-like peptide-1-reseptoragonist: koe it in magyske kûgel wêze foar type 2-diabetes? [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 ferleget lichemsgewicht yn knaagdieren fia ferdielde neurale paden [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neurale effekten fan gut- en brain-ôflaat glukagon-like peptide-1 en syn receptor agonist [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1-effekten op kardiovaskulêre útkomsten yn minsken mei oergewicht of obesitas (SELECT) rationale en ûntwerp[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. De ûntdekking en ûntwikkeling fan Liraglutide en GLP-1 [J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 as in belofte anty-obesity drug [J]. Obesitas Resinsjes, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 ferbetteret kontraktile funksje yn isolearre minsklike atrium [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Lange-termyn gewichtsverlies-effekten fan GLP-1 yn obesitas sûnder diabetes yn 'e SELECT-proef [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Effekt fan GLP-1 yn yndividuen mei obesitas of oergewicht sûnder diabetes [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight op it meganisme fan aksje fan GLP-1 [J]. Aktuele problemen yn molekulêre biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ALLE ARTIKELEN EN PRODUKTYNFORMAASJE FAN DIT WEBSITE IS ALLINKLAM FOAR YNFORMAASJEFIRSIERING EN EDUCATIONAL DOELSTELLINGEN.  

De produkten oanbean op dizze webside binne eksklusyf bedoeld foar in vitro ûndersyk. Yn vitro-ûndersyk (Latyn: *yn glês*, dat betsjut yn glêswurk) wurdt bûten it minsklik lichem dien. Dizze produkten binne gjin farmaseutyske produkten, binne net goedkard troch de US Food and Drug Administration (FDA), en moatte net brûkt wurde om medyske tastân, sykte of kwaal te foarkommen, te behanneljen of te genêzen. It is strikt ferbean by wet om dizze produkten yn elke foarm yn it minsklik of dierlichem yn te fieren.