Semaglutid (GLP-1) 10 mg

▎ GLP-1 struktura

▎ GLP-1 istraživanje

Koja je pozadina istraživanja GLP-1?

GLP-1 je analog humanog glukagonu sličan peptidu-1 (GLP-1), klasifikovan kao agonist GLP-1 receptora. GLP-1 je prirodni hormon koji luče crijevne stanice nakon jela. Ima ulogu u promicanju lučenja inzulina i inhibiciji lučenja glukagona, čime reguliše nivo glukoze u krvi. Razvoj GLP-1 potekao je iz dubinskih istraživanja fizioloških funkcija GLP-1. Međutim, GLP-1 ima izuzetno kratak poluživot u tijelu, koji traje samo oko 1 do 2 minute, što se pripisuje njegovoj podložnosti razgradnji od strane enzima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) u tijelu. Da bi prevazišli ovo ograničenje, naučnici su modifikovali strukturu GLP-1 kroz specifične aminokiselinske supstitucije i dodavanje zaštitnih grupa, povećavajući njegovu otpornost na DPP-4 enzime i na taj način produžavajući njegovo trajanje ^[1] . U strukturi GLP-1, alanin na 8. poziciji je zamijenjen α-aminoizobuternom kiselinom (Aib). Ova promjena ne samo da poboljšava stabilnost lijeka već i jača njegovo vezivanje za GLP-1 receptor (Ma H, 2020). Dodatno, jedinstveni bočni lanac masnih kiselina povezan sa njegovim C-terminusom, povezan preko γ-glutamina sa ostacima lizina, dodatno produžava poluživot, omogućavajući injekciju jednom tjedno ili oralnu primjenu jednom dnevno ^[1] . Prvobitno zasnovan na istraživanju i modifikaciji prirodnog GLP-1, GLP-1 ima za cilj da pruži efikasnije opcije lečenja za pacijente sa dijabetesom tipa 2 ^{[1, 2]} . Nakon strukturne optimizacije, zadržava fiziološku aktivnost GLP-1 dok značajno poboljšava njegova farmakokinetička svojstva, postajući važan dugodjelujući agonist GLP-1 receptora. Istraživanje i razvoj GLP-1 od velikog su značaja za liječenje dijabetesa tipa 2, nudeći nove izbore pacijentima. Optimiziranjem strukture, prevazilazi problem kratkog poluživota prirodnog GLP-1, povećavajući stabilnost lijeka i trajanje djelovanja.

Koji je mehanizam djelovanja GLP-1?

GLP-1 je dugodjelujući agonist receptora peptida-1 (GLP-1) sličnog glukagonu, a njegov mehanizam djelovanja je sljedeći:

Regulacija glukoze u krvi: Kao novi agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1RA), GLP-1 uglavnom smanjuje želju pacijenata za hranom i smanjuje njihovu sklonost prema hrani bogatoj mastima potiskivanjem apetita. Reguliše centar za hranjenje u hipotalamusu, smanjujući unos hrane, povećavajući sitost, inhibirajući pražnjenje želuca i smanjujući gastrointestinalni motilitet, čime se postiže cilj gubitka težine. Gubitak težine pomaže u poboljšanju inzulinske rezistencije i dalje reguliše nivo glukoze u krvi ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 indukuje gubitak težine kod glodara kroz distribuirane neuronske puteve. Studije su pokazale da GLP-1 djeluje direktno na područja kao što su moždano deblo, septalna jezgra i hipotalamus. Iako ne prelazi krvno-moždanu barijeru, on stupa u interakciju s mozgom kroz cirkumventrikularne organe i specifične regije u blizini ventrikula. Inducira centralnu c-Fos aktivaciju u 10 regija mozga, uključujući regije zadnjeg mozga direktno ciljane GLP-1 i sekundarne regije bez direktne GLP-1R interakcije, kao što je lateralno parabrahijalno jezgro. Automatska analiza ukazuje da aktivacija može biti povezana s prekidom obroka koji kontroliraju neuroni u lateralnom parabrahijalnom jezgru, čime se reguliše nivo glukoze u krvi ^[4].

Gastrointestinalna regulacija: GLP-1 djeluje na GLP-1 receptore u gastrointestinalnom traktu. Putem aferentnog puta vagusnog živca djeluje na područja u mozgu kao što su jezgro solitarnog trakta i dorzalno motorno jezgro vagusnog živca kako bi reguliralo gastrointestinalni motilitet. Može inhibirati kontrakciju antruma želuca, pojačati napetost piloričnog sfinktera, produžiti vrijeme zadržavanja hrane u želucu i odgoditi njen ulazak u dvanaestopalačno crijevo, sprječavajući nagli porast glukoze u krvi nakon obroka i čineći promjene glukoze u krvi stabilnijim ^[5] (Katsurada K, 2016). Osim toga, GLP-1 djeluje na GLP-1 receptore u centralnom nervnom sistemu, uglavnom u područjima kao što su arkuatno jezgro i paraventrikularno jezgro hipotalamusa. Inhibira oslobađanje faktora stimulacije apetita kao što su neuropeptid Y (NPY) i protein povezan s agouti (AgRP), a istovremeno aktivira pro-opiomelanokortin (POMC) neurone, promovišući lučenje α-melanocit-stimulirajućeg hormona (α-MSH) ^[5] . Ovi efekti stvaraju osjećaj sitosti, smanjuju glad i smanjuju unos hrane, što indirektno ima pozitivan utjecaj na kontrolu glukoze u krvi.

Kardiovaskularna zaštita: GLP-1 može potaknuti vaskularne endotelne stanice da oslobađaju vazodilatatorne faktore kao što je dušikov oksid (NO), povećavajući sposobnost vaskularne dilatacije i poboljšavajući perfuziju krvotoka. Istovremeno, inhibira upalne reakcije i oksidativni stres, smanjuje oštećenje vaskularnih endotelnih stanica i smanjuje rizik od ateroskleroze. Osim toga, smanjenjem apetita i unosa hrane, GLP-1 pomaže kod gubitka težine, poboljšava poremećaje lipidnog dijabetesa, smanjuje nivoe triglicerida i holesterola lipoproteina niske gustine (LDL-C) i povećava nivo holesterola lipoproteina visoke gustine (HDL-C). Također može imati povoljan učinak na krvni tlak regulacijom hemodinamike bubrega i neuroendokrinih funkcija, smanjujući rizik od hipertenzije i faktora rizika od kardiovaskularnih bolesti ^[6].

GLP-1 i regulacija transkripcije pretvaranja WAT ​​u BAT i aktivacije BAT-a.

Izvor: PubMed ^[12]

Koji su ključni eksperimenti i studije?

Dizajn i optimizacija hemijske strukture: Prilikom dizajniranja GLP-1, usvojena je metoda reverzibilnog vezivanja za albumin kako bi se produžilo trajanje djelovanja lijeka. Određivanjem optimalne kombinacije masnih kiselina i linkera, uz očuvanje efikasnosti GLP-1 receptora (GLP-1R), maksimiziran je kapacitet vezivanja za albumin ^[7].

Primena leka: GLP-1 je agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1 RA) sa relativno dugim poluživotom eliminacije, što omogućava supkutanu injekciju jednom nedeljno. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (T2DM), učinak supkutane injekcije GLP-1 jednom sedmično na mršavljenje je superiorniji u odnosu na druge GLP-1RA jednom tjedno. U ispitivanju faze II istraživanja doze za gojazne pacijente bez T2DM, supkutana injekcija GLP-1 jednom dnevno pokazala je bolji učinak mršavljenja od placeba i 3,0 mg liraglutida jednom dnevno. Stepen gubitka težine uzrokovan GLP-1 u ovoj studiji premašio je standarde za lijekove za mršavljenje koje su postavili Evropska agencija za lijekove (EMA) i Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), i siguran je, što ukazuje na to da supkutano ubrizgavanje GLP-1 jednom dnevno ima potencijal da postane budući lijek za mršavljenje ^[8].

Liječenje kardiovaskularnih bolesti poboljšanjem srčane funkcije: Rezultati ispitivanja STEP-HFpEF pokazali su da visoke doze antidijabetičkog glukagonu sličnog peptida 1 agonista GLP-1 značajno poboljšavaju simptome povezane sa srčanom insuficijencijom sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF) i smanjuju nivo pro-NT-BNP peptida na pro-BNP-propeptidu. Istraživački testovi su otkrili da akutni tretman sa GLP-1 može povećati napetost atrijalnih trabekula kod ljudi za više od tri puta u zavisnosti od doze, bez povećane sklonosti ka aritmiji. Ovaj efekat može biti posledica povećanja uzimanja Ca2+ od strane sarkoplazmatskog retikuluma. Liječenje visokim dozama GLP-1 kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom može poboljšati funkciju atrija, čime se ublažavaju simptomi ^[9].

GLP-1 je pod istragom za liječenje nealkoholnog steatohepatitisa (NASH): Racionalni dizajn GLP-1 je dao veliki doprinos poboljšanju kontrole glukoze u krvi, tjelesne težine, krvnog tlaka, lipida u krvi, funkcije β-ćelija i kardiovaskularnog sistema kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Osim toga, razvoj oralne formulacije GLP-1 može pružiti dodatnu prednost u smislu pridržavanja terapije ^[7].

Koje su razlike u efektima GLP-1 na gubitak težine među različitim populacijama?

Odrasli s već postojećim kardiovaskularnim bolestima, prekomjernom tjelesnom težinom ili gojaznošću, ali bez dijabetesa: U ispitivanju SELECT kardiovaskularnih ishoda, GLP-1 je smanjio velike štetne kardiovaskularne događaje za 20% kod 17.604 odrasle osobe s već postojećim kardiovaskularnim bolestima, prekomjernom tjelesnom težinom ili gojaznošću, i bez ^{[14] .} R0yan dijabetesa U ovoj unaprijed specificiranoj analizi, istraživači su ispitali efekte GLP-1 na tjelesnu težinu, antropometrijske rezultate, sigurnost i podnošljivost prema osnovnom indeksu tjelesne mase (BMI). Pacijenti koji su primali GLP-1 doživjeli su kontinuirano smanjenje tjelesne težine unutar 65 sedmica, u trajanju do 4 godine. U 208 sedmici, u poređenju sa placebo grupom, GLP-1 je doveo do prosječnog smanjenja tjelesne težine (-10,2%), obima struka (-7,7 cm) i omjera struka i visine (-6,9%), dok je placebo grupa imala smanjenja od (-1,5%, -1,3 cm i -1,3 cm i -1,0%) sve su bile statistički značajne u odnosu na mjesto, respektivno. Klinički značajan gubitak težine dogodio se i kod muškaraca i žena, svih etničkih grupa, tipova tijela i regija. GLP-1 je bio povezan sa manje ozbiljnih neželjenih događaja. Za svaku kategoriju BMI (<30, 30 do <35, 35 do <40 i ≥40 kg/m²), incidencija ozbiljnih nuspojava GLP-1 (broj događaja uočenih na 100 osoba-godina) bila je niža (43,23, 43,54, i 51,07, za GLP-1). 50,48, 49,66, 52,73 i 60,85 za placebo). GLP-1 je bio povezan s povećanom stopom prekida primjene ispitivanog proizvoda. Kako se kategorija BMI smanjivala, stopa prekida se povećavala. U SELECT ispitivanju, u 208 sedmici, GLP-1 je doveo do značajnog kliničkog gubitka težine i poboljšanja antropometrijskih vrijednosti u poređenju sa placebom, a gubitak težine je trajao 4 godine.

Pojedinci koji su gojazni ili gojazni, ali bez dijabetesa: Sistematski pregled procijenio je efikasnost i sigurnost GLP-1 kod osoba koje su gojazne ili gojazne, ali bez dijabetesa ^[11] . Ovaj pregled je sintetizirao rezultate višestrukih kliničkih ispitivanja, naglašavajući efekte GLP-1 na gubitak težine, metaboličke parametre i ukupne zdravstvene rezultate. Rezultati su pokazali da je GLP-1 povezan sa značajnim gubitkom težine i poboljšanjima zdravstvenih pokazatelja povezanih s gojaznošću, te može biti vrijedna opcija liječenja za gojazne pacijente.

Pacijenti bez dijabetesa (dokazi iz više RCT-ova): U 4 randomizirana kontrolirana ispitivanja, pacijenti s osnovnom tjelesnom težinom od 96 do 105 kg primali su sedmičnu subkutanu injekciju od 2,4 mg GLP-1 i intervencije u načinu života (savjetovanje, dijeta i fizička aktivnost) za liječenje gubitka težine. Jedno randomizirano kontrolirano ispitivanje za pacijente bez dijabetesa (N = 1961) pokazalo je da je nakon 68 sedmica prosječan gubitak težine bio 15% (15 kg), što se statistički značajno razlikovalo od 2% (3 kg) u placebo grupi. Udio pacijenata sa gubitkom težine od ≥5% bio je 86% u poređenju sa 32% u placebo grupi, a broj potreban za liječenje (NNT) = 2; udio pacijenata sa gubitkom težine od ≥10% bio je 69% u poređenju sa 12% u placebo grupi, i NNT = 2. Gubitak težine se izjednačio za oko 60 sedmica. Incidencija gastrointestinalnih nuspojava (AE) bila je 74% u poređenju sa 48% u placebo grupi, a broj potrebnih za štetu (NNH) = 3. Udio pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bio je 7% u poređenju sa 3% u placebo grupi, i NNH = 25. U drugom randomiziranom ispitivanju s kontroliranim načinom života16 (intervenirano kontrolirano 1N ispitivanje), GLP-1 grupa je iznosila 16% (17 kg), što se statistički značajno razlikovalo od 6% (6 kg) u placebo grupi. U randomiziranoj kontrolisanoj studiji za dijabetičare (N = 1210), pacijentima je davano 2,4 mg GLP-1 sedmično, sedmično 1,0 mg GLP-1 ili placebo. Nakon 68 sedmica, prosječni gubitak težine bio je 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) i 3% (placebo). Procenat pacijenata sa gubitkom težine od ≥5% bio je 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) u poređenju sa 29% u placebo grupi. Za doze od 2,4 mg i 1,0 mg, NNT = 9. Neželjeni događaji su bili slični među različitim dozama. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju održavanja tjelesne težine (N = 803), nedijabetičari su primali sedmični tretman sa 2,4 mg GLP-1 tokom 20 sedmica, a zatim su nasumično podijeljeni u grupu koja je nastavila liječenje GLP-1 ili placebo grupu. Nakon 48 sedmica, grupa koja je nastavila liječenje GLP-1 izgubila je 8% svoje tjelesne težine, dok je placebo grupa dobila 7% tjelesne težine.

U zaključku, GLP-1 je lijek agonist GLP-1 receptora s primjenom u više polja. U polju liječenja dijabetesa, efikasno kontrolira nivoe glukoze u krvi vezivanjem za GLP-1 receptore, promovišući lučenje inzulina i inhibirajući oslobađanje glukagona, pružajući važnu opciju liječenja za pacijente sa dijabetesom tipa 2. U aspektu liječenja gojaznosti, GLP-1 značajno smanjuje unos energije kroz mehanizme kao što su centralna supresija apetita i odgođeno pražnjenje želuca, pomažući gojaznim pacijentima da izgube težinu i poboljšaju njihov metabolički status. Osim toga, GLP-1 također pokazuje potencijalne izglede za primjenu u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti. Njegovo poboljšanje kardiovaskularnih faktora rizika pruža novi pristup smanjenju incidencije kardiovaskularnih događaja.

O autoru

Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.

Autor naučnog časopisa

Hegner P je istraživač na Univerzitetu u Regensburgu. Njegov rad obuhvata hemiju, kardiovaskularni sistem i kardiologiju. U hemiji istražuje reakcije povezane s kardiovaskularnim zdravljem. U studijama kardiovaskularnog sistema, on ispituje funkcije srca i krvnih žila, tražeći terapijske uvide. Njegovo kardiološko istraživanje fokusira se na prevenciju, dijagnozu i liječenje srčanih bolesti.

Hegnerov doprinos je značajan. Njegovi hemijski uvidi potaknuli su razvoj novih kardiovaskularnih lijekova. Njegov rad na mehanizmima srca i krvnih žila poboljšao je razumijevanje kardiovaskularnih bolesti. Klinički, njegovo istraživanje je poboljšalo upravljanje srčanim bolestima, podižući standarde njege pacijenata. Sve u svemu, Hegnerov multidisciplinarni pristup obogaćuje kardiovaskularnu medicinu, nudeći nadu za smanjenje opterećenja bolesti i bolje ishode za pacijente. Hegner P je naveden u referenci citata ^[9].

▎ Relevantni citati

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nova zora za dijabetičare[J]. Journal of Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Strukturni uvid u aktivaciju GLP-1R od strane agonista malih molekula[J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oralni GLP-1, prvi progutavi agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu: Može li to biti čarobni metak za dijabetes tipa 2?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 smanjuje tjelesnu težinu kod glodara putem distribuiranih neuronskih puteva[J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neuralni efekti glukagon-sličnog peptida-1 iz crijeva i mozga i njegovog receptorskog agonista[J]. Časopis za istraživanje dijabetesa, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1 efekti na kardiovaskularne ishode kod ljudi s prekomjernom težinom ili gojaznošću (SELECT) obrazloženje i dizajn[J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Otkriće i razvoj liraglutida i GLP-1[J]. Granice u endokrinologiji, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 kao obećavajući lijek protiv gojaznosti[J]. Pregledi gojaznosti, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 poboljšava kontraktilnu funkciju u izolovanom ljudskom atrijumu[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Dugoročni efekti gubitka težine GLP-1 kod gojaznosti bez dijabetesa u SELECT ispitivanju[J]. Medicina prirode, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Učinak GLP-1 kod osoba sa gojaznošću ili prekomjernom težinom bez dijabetesa[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action GLP-1[J]. Aktuelna pitanja u molekularnoj biologiji, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.  

Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili tegobe. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.