Семаглутид (ГЛП-1) 10 мг

▎ ГЛП-1 структура

▎ ГЛП-1 истраживање

Каква је позадина истраживања ГЛП-1?

ГЛП-1 је аналог хуманог глукагону сличан пептиду-1 (ГЛП-1), класификован као агонист ГЛП-1 рецептора. ГЛП-1 је природни хормон који луче цревне ћелије након јела. Он игра улогу у промовисању лучења инсулина и инхибицији лучења глукагона, чиме регулише ниво глукозе у крви. Развој ГЛП-1 је настао из дубинских истраживања физиолошких функција ГЛП-1. Међутим, ГЛП-1 има изузетно кратак полуживот у телу, који траје само око 1 до 2 минута, што се приписује његовој подложности разградњи ензимима дипептидил пептидазе-4 (ДПП-4) у телу. Да би превазишли ово ограничење, научници су модификовали структуру ГЛП-1 кроз специфичне аминокиселинске супституције и додавање заштитних група, повећавајући његову отпорност на ДПП-4 ензиме и на тај начин продужавајући његово трајање деловања ^[1] . У структури ГЛП-1, аланин на 8. позицији је замењен α-аминоизобутерном киселином (Аиб). Ова промена не само да побољшава стабилност лека већ и јача његово везивање за ГЛП-1 рецептор (Ма Х, 2020). Поред тога, јединствени бочни ланац масних киселина повезан са његовим Ц-крајем, повезан преко γ-глутамина са остацима лизина, додатно продужава полуживот, омогућавајући ињекцију једном недељно или оралну примену једном дневно ^[1] . Првобитно заснован на истраживању и модификацији природног ГЛП-1, ГЛП-1 има за циљ да обезбеди ефикасније опције лечења за пацијенте са дијабетесом типа 2 ^{[1, 2]} . Након структурне оптимизације, задржава физиолошку активност ГЛП-1 док значајно побољшава његове фармакокинетичке особине, постајући важан агонист рецептора ГЛП-1 дугог дејства. Истраживање и развој ГЛП-1 су од великог значаја за лечење дијабетеса типа 2, нудећи нове изборе пацијентима. Оптимизацијом структуре, превазилази проблем кратког полуживота природног ГЛП-1, повећавајући стабилност лека и трајање деловања.

Који је механизам деловања ГЛП-1?

ГЛП-1 је агонист рецептора глукагону сличан пептид-1 (ГЛП-1) дугог дејства, а његов механизам деловања је следећи:

Регулација глукозе у крви: Као нови агонист рецептора пептида-1 налик глукагону (ГЛП-1РА), ГЛП-1 углавном смањује жељу пацијената за храном и смањује њихову склоност ка храни са високим садржајем масти сузбијањем апетита. Регулише центар за храњење у хипоталамусу, смањујући унос хране, повећавајући ситост, инхибирајући пражњење желуца и смањујући гастроинтестинални мотилитет, чиме се постиже циљ губитка тежине. Губитак тежине помаже у побољшању инсулинске резистенције и даље регулише ниво глукозе у крви ^[3] (Ким ХС, 2021). ГЛП-1 индукује губитак тежине код глодара кроз дистрибуиране неуронске путеве. Студије су показале да ГЛП-1 делује директно на области као што су мождано стабло, септално језгро и хипоталамус. Иако не прелази крвно-мождану баријеру, он ступа у интеракцију са мозгом преко циркумвентрикуларних органа и специфичних региона у близини комора. Он индукује централну ц-Фос активацију у 10 региона мозга, укључујући регионе задњег мозга директно циљане ГЛП-1 и секундарне регионе без директне интеракције ГЛП-1Р, као што је латерално парабрахијално језгро. Аутоматска анализа указује да активација може бити повезана са прекидом оброка који контролишу неурони у бочном парабрахијалном језгру, чиме се регулише ниво глукозе у крви ^[4].

Гастроинтестинална регулација: ГЛП-1 делује на ГЛП-1 рецепторе у гастроинтестиналном тракту. Кроз аферентни пут вагусног нерва, делује на области у мозгу као што су језгро солитарног тракта и дорзално моторно језгро вагусног нерва да регулише гастроинтестинални мотилитет. Може инхибирати контракцију антрума желуца, појачати напетост пилоричног сфинктера, продужити време задржавања хране у желуцу и одложити њен улазак у дуоденум, спречавајући нагли пораст глукозе у крви након оброка и чинећи промене глукозе у крви стабилнијим ^[5] (Катсурада К, 2016). Поред тога, ГЛП-1 делује на ГЛП-1 рецепторе у централном нервном систему, углавном у областима као што су аркуатно језгро и паравентрикуларно језгро хипоталамуса. Он инхибира ослобађање фактора који стимулишу апетит као што су неуропептид И (НПИ) и протеин повезан са агоути (АгРП), а истовремено активира про-опиомеланокортин (ПОМЦ) неуроне, промовишући лучење α-меланоцит-стимулирајућег хормона (α-МСХ) ^[5] . Ови ефекти стварају осећај ситости, смањују глад и смањују унос хране, индиректно имају позитиван утицај на контролу глукозе у крви.

Кардиоваскуларна заштита: ГЛП-1 може подстаћи васкуларне ендотелне ћелије да ослобађају вазодилататорне факторе као што је азот оксид (НО), повећавајући способност васкуларне дилатације и побољшавајући перфузију крвотока. Истовремено, инхибира инфламаторне одговоре и оксидативни стрес, смањује оштећење васкуларних ендотелних ћелија и смањује ризик од атеросклерозе. Штавише, смањењем апетита и уноса хране, ГЛП-1 помаже у губитку тежине, побољшава поремећаје липидног дијабетеса, смањује нивое триглицерида и холестерола липопротеина ниске густине (ЛДЛ-Ц) и повећава ниво холестерола липопротеина високе густине (ХДЛ-Ц). Такође може имати благотворне ефекте на крвни притисак регулацијом хемодинамике бубрега и неуроендокриних функција, смањујући ризик од хипертензије и фактора ризика од кардиоваскуларних болести ^[6].

ГЛП-1 и регулација транскрипције конверзије ВАТ у БАТ и активације БАТ.

Извор: ПубМед ^[12]

Који су кључни експерименти и студије?

Дизајн и оптимизација хемијске структуре: Приликом дизајнирања ГЛП-1, усвојена је метода реверзибилног везивања за албумин како би се продужило трајање деловања лека. Одређивањем оптималне комбинације масних киселина и линкера, уз очување ефикасности ГЛП-1 рецептора (ГЛП-1Р), капацитет везивања за албумин је максимизиран ^[7].

Примена лека: ГЛП-1 је агонист рецептора пептида-1 налик глукагону (ГЛП-1 РА) са релативно дугим полуживотом елиминације, што омогућава субкутану ињекцију једном недељно. Код пацијената са дијабетесом типа 2 (Т2ДМ), ефекат мршављења супкутане ињекције ГЛП-1 једном недељно је бољи у односу на друге ГЛП-1РА једном недељно. У испитивању фазе ИИ истраживања дозе за гојазне пацијенте без Т2ДМ, супкутана ињекција ГЛП-1 једном дневно показала је бољи ефекат губитка тежине од плацеба и 3,0 мг лираглутида једном дневно. Степен губитка тежине узрокован ГЛП-1 у овој студији премашио је стандарде за лекове за мршављење које су поставили Европска агенција за лекове (ЕМА) и Америчка администрација за храну и лекове (ФДА), и безбедан је, што указује на то да поткожна ињекција ГЛП-1 једном дневно има потенцијал да постане будући лек за мршављење ^[8].

Лечење кардиоваскуларних болести побољшањем срчане функције: Резултати испитивања СТЕП-ХФпЕФ показали су да су високе дозе антидијабетичког глукагона сличног пептида 1 агониста ГЛП-1 значајно побољшале симптоме повезане са срчаном инсуфицијенцијом са очуваном ејекционом фракцијом (ХФпЕФ) и смањиле ниво про-НТБ-пропептида на про-БНП пептиду. Истраживачки тестови су открили да акутни третман са ГЛП-1 може повећати напетост атријалних трабекула људи за више од три пута у зависности од дозе, без повећане склоности ка аритмији. Овај ефекат може бити последица повећања узимања Ца2+ од стране саркоплазматског ретикулума. Третман високим дозама ГЛП-1 код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом може побољшати функцију атријала, чиме се ублажавају симптоми ^[9].

ГЛП-1 је под истрагом за лечење неалкохолног стеатохепатитиса (НАСХ): Рационални дизајн ГЛП-1 је дао велики допринос побољшању контроле глукозе у крви, телесне тежине, крвног притиска, липида у крви, функције β-ћелија и кардиоваскуларног система код пацијената са дијабетесом типа 2. Поред тога, развој оралне формулације ГЛП-1 може пружити додатну предност у смислу придржавања терапије ^[7].

Које су разлике у ефектима ГЛП-1 на губитак тежине међу различитим популацијама?

Одрасли са већ постојећим кардиоваскуларним обољењима, прекомерном тежином или гојазношћу, али без дијабетеса: У испитивању СЕЛЕЦТ кардиоваскуларних исхода, ГЛП-1 је смањио велике нежељене кардиоваскуларне догађаје за 20% код 17.604 одрасле особе са већ постојећим кардиоваскуларним болестима, прекомерном тежином или гојазношћу, и без Р02 дијабетеса ^[14] . У овој унапред одређеној анализи, истраживачи су испитивали ефекте ГЛП-1 на телесну тежину, антропометријске исходе, безбедност и подношљивост према основном индексу телесне масе (БМИ). Пацијенти који су примали ГЛП-1 доживели су континуирано смањење телесне тежине у року од 65 недеља, у трајању до 4 године. У 208 седмици, у поређењу са плацебо групом, ГЛП-1 је довео до просечног смањења телесне тежине (-10,2%), обима струка (-7,7 цм) и односа струка и висине (-6,9%), док је плацебо група имала смањење (-1,5%, -1,3 цм и -1,3 цм и -1,0%) у односу на статистички значајно место, респективно. Клинички значајан губитак тежине десио се и код мушкараца и код жена, свих етничких група, типова тела и региона. ГЛП-1 је био повезан са мање озбиљних нежељених догађаја. За сваку категорију БМИ (<30, 30 до <35, 35 до <40 и ≥40 кг/м⊃2;), инциденца озбиљних нежељених догађаја ГЛП-1 (број догађаја уочених на 100 особа-година) била је нижа (43,23, 43,54, и 51,07, за ГЛП-1, 50,48, 49,66, 52,73 и 60,85 за плацебо). ГЛП-1 је био повезан са повећаном стопом прекида примене испитиваног производа. Како се категорија БМИ смањивала, стопа прекида се повећавала. У испитивању СЕЛЕЦТ, након 208 недеља, ГЛП-1 је произвео значајан клинички губитак тежине и побољшања антропометријских вредности у поређењу са плацебом, а губитак тежине је трајао 4 године.

Појединци који су гојазни или гојазни, али без дијабетеса: Систематски преглед је проценио ефикасност и безбедност ГЛП-1 код особа које су гојазне или гојазне, али без дијабетеса ^[11] . Овај преглед је синтетизовао резултате вишеструких клиничких испитивања, наглашавајући ефекте ГЛП-1 на губитак тежине, метаболичке параметре и опште здравствене резултате. Резултати су показали да је ГЛП-1 повезан са значајним губитком тежине и побољшањима здравствених индикатора повезаних са гојазношћу, и може бити вредна опција лечења за гојазне пацијенте.

Пацијенти без дијабетеса (докази из више РЦТ): У 4 рандомизована контролисана испитивања, пацијенти са основном телесном тежином од 96 до 105 кг примали су недељну поткожну ињекцију од 2,4 мг ГЛП-1 и интервенције у начину живота (саветовање, дијета и физичка активност) за лечење губитка тежине. Једно рандомизовано контролисано испитивање за пацијенте без дијабетеса (Н = 1961) показало је да је после 68 недеља просечан губитак тежине био 15% (15 кг), што се статистички значајно разликовало од 2% (3 кг) у плацебо групи. Проценат пацијената са губитком тежине од ≥5% био је 86% у поређењу са 32% у плацебо групи, а број потребан за лечење (ННТ) = 2; удео пацијената са губитком тежине од ≥10% био је 69% у поређењу са 12% у плацебо групи, и ННТ = 2. Губитак тежине се изједначио за око 60 недеља. Инциденција гастроинтестиналних нежељених догађаја (АЕ) била је 74% у поређењу са 48% у плацебо групи, а број потребан за штету (ННХ) = 3. Проценат пацијената који су прекинули терапију због нежељених догађаја био је 7% у поређењу са 3% у плацебо групи, и ННХ = 25. У другом рандомизованом испитивању са контролисаним начином живота1 рандомизованим начином живота (интервентивно контролисано испитивање 1Н6), ГЛП-1 група је била 16% (17 кг), што се статистички значајно разликовало од 6% (6 кг) у плацебо групи. У рандомизованом контролисаном испитивању са истраживањем дозе за дијабетичаре (Н = 1210), пацијенти су добијали недељно 2,4 мг ГЛП-1, недељно 1,0 мг ГЛП-1 или плацебо. После 68 недеља, просечни губитак тежине био је 10% (2,4 мг), 7% (1,0 мг) и 3% (плацебо), респективно. Проценат пацијената са губитком тежине од ≥5% био је 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) у поређењу са 29% у плацебо групи. За дозе од 2,4 мг и 1,0 мг, ННТ = 9. Нежељени догађаји су били слични међу различитим дозама. У рандомизованом контролисаном испитивању одржавања тежине (Н = 803), учесници без дијабетеса примали су недељни третман са 2,4 мг ГЛП-1 током 20 недеља, а затим су насумично подељени у групу која је наставила третман ГЛП-1 или плацебо групу. Након 48 недеља, група која је наставила третман ГЛП-1 изгубила је 8% своје телесне тежине, док је плацебо група добила 7% своје телесне тежине.

У закључку, ГЛП-1 је лек агонист ГЛП-1 рецептора са вредношћу примене у више области. У области лечења дијабетеса, он ефикасно контролише нивое глукозе у крви везивањем за ГЛП-1 рецепторе, промовишући лучење инсулина и инхибирајући ослобађање глукагона, пружајући важну опцију лечења за пацијенте са дијабетесом типа 2. У аспекту лечења гојазности, ГЛП-1 значајно смањује унос енергије кроз механизме као што су централна супресија апетита и одложено пражњење желуца, помажући гојазним пацијентима да изгубе тежину и побољшају свој метаболички статус. Поред тога, ГЛП-1 такође показује потенцијалне изгледе за примену у превенцији и лечењу кардиоваскуларних болести. Његово побољшање кардиоваскуларних фактора ризика пружа нови приступ смањењу инциденције кардиоваскуларних догађаја.

Абоут Тхе Аутхор

Све горепоменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.

Аутор научног часописа

Хегнер П је истраживач на Универзитету у Регенсбургу. Његов рад обухвата хемију, кардиоваскуларни систем и кардиологију. У хемији истражује реакције везане за кардиоваскуларно здравље. У студијама кардиоваскуларног система, он испитује функције срца и крвних судова, тражећи терапеутске увиде. Његово кардиолошко истраживање се фокусира на превенцију, дијагнозу и лечење срчаних болести.

Хегнеров допринос је значајан. Његови хемијски увиди су подстакли развој нових кардиоваскуларних лекова. Његов рад на механизмима срца и крвних судова побољшао је разумевање кардиоваскуларних болести. Клинички, његово истраживање је побољшало управљање срчаним обољењима, подижући стандарде неге пацијената. Све у свему, Хегнеров мултидисциплинарни приступ обогаћује кардиоваскуларну медицину, нудећи наду за смањење оптерећења болести и боље исходе пацијената. Хегнер П је наведен у цитирању ^[9].

▎ Релевантни цитати

[1] Мемон А, Техрим М, Кумари Б. ГЛП-1: нова зора за дијабетичаре[Ј]. Часопис Пакистанског медицинског удружења, 2023,73(3):721.ДОИ:10.47391/ЈПМА.7558.

[2] Ма Х, Хуанг В, Ванг Кс, ет ал. Структурни увид у активацију ГЛП-1Р од стране агониста малог молекула [Ј]. Целл Ресеарцх, 2020, 30(12):1140-1142.ДОИ:10.1038/с41422-020-0384-8.

[3] Ким ХС, Јунг Ц Х. Орални ГЛП-1, први прогутави агонист рецептора пептида-1 налик глукагону: Може ли то бити магични метак за дијабетес типа 2?[Ј]. Међународни часопис за молекуларне науке, 2021,22(18).ДОИ:10.3390/ијмс22189936.

[4] Габери С, Салинас ЦГ, Паулсен СЈ, ет ал. ГЛП-1 смањује телесну тежину код глодара преко дистрибуираних неуронских путева[Ј]. Јци Инсигхт, 2020, 5(6).ДОИ:10.1172/јци.инсигхт.133429.

[5] Катсурада К, Иада Т. Неурални ефекти глукагону сличног пептида-1 из црева и мозга и његовог агониста рецептора [Ј]. Часопис за истраживање дијабетеса, 2016, 7:64-69.ДОИ:10.1111/јди.12464.

[6] Риан ДХ, Лингваи И, Цолхоун ХМ, ет ал. ГЛП-1 Ефекти на кардиоваскуларне исходе код људи са прекомерном тежином или гојазношћу (СЕЛЕЦТ) образложење и дизајн[Ј]. Америцан Хеарт Јоурнал, 2020, 229:61-69.ДОИ:10.1016/ј.ахј.2020.07.008.

[7] Кнудсен ЛБ, Лау Ј. Откриће и развој лираглутида и ГЛП-1[Ј]. Границе у ендокринологији, 2019,10.ДОИ:10.3389/фендо.2019.00155.

[8] Цхристоу ГА, Катсики Н, Блунделл Ј, ет ал. ГЛП-1 као обећавајући лек против гојазности [Ј]. Прегледи гојазности, 2019, 20(6):805-815.ДОИ:10.1111/обр.12839.

[9] Хегнер П, Сеитз С, Сцхопка С, ет ал. ГЛП-1 побољшава контрактилну функцију у изолованом хуманом атријуму[Ј]. Еуропеан Хеарт Јоурнал, 2024,45.ДОИ:10.1093/еурхеартј/ехае666.3729.

[10] Риан ДХ, Лингваи И, Деанфиелд Ј, ет ал. Дугорочни ефекти губитка тежине ГЛП-1 код гојазности без дијабетеса у СЕЛЕЦТ испитивању[Ј]. Медицина природе, 2024,30(7):2049-2057.ДОИ:10.1038/с41591-024-02996-7.

[11] Аланази М, Алсхахрани ЈА, Аљабери АС, ет ал. Ефекат ГЛП-1 код особа са гојазношћу или прекомерном тежином без дијабетеса[Ј]. Цуреус Јоурнал оф Медицал Сциенце, 2024,16(8).ДОИ:10.7759/цуреус.67889.

[12] Папаконстантиноу И, Тсиоуфис К, Катси В. Спотлигхт он тхе Мецханисм оф Ацтион оф ГЛП-1[Ј]. Актуелна питања у молекуларној биологији, 2024,46(12):14514-14541.ДОИ:10.3390/цимб46120872.

СВИ ЧЛАНЦИ И ИНФОРМАЦИЈЕ О ПРОИЗВОДУ ДАНЕ НА ОВОМ ВЕБ САЈТУ СУ ИСКЉУЧИВО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈУ ИНФОРМАЦИЈА И ЕДУКАТИВНЕ СВРХЕ.  

Производи који се налазе на овој веб страници намењени су искључиво за ин витро истраживања. Ин витро истраживања (латински: *у стаклу*, што значи у стакленом посуђу) се спроводе ван људског тела. Ови производи нису фармацеутски производи, нису одобрени од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) и не смеју се користити за превенцију, лечење или лечење било ког медицинског стања, болести или болести. Законом је строго забрањено уношење ових производа у људско или животињско тело у било ком облику.