Семаглутид (GLP-1) 10 mg

▎ GLP-1 структура

▎ GLP-1 изследвания

Какъв е изследователският фон на GLP-1?

GLP-1 е аналог на човешки глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), класифициран като GLP-1 рецепторен агонист. GLP-1 е естествен хормон, секретиран от чревните клетки след хранене. Той играе роля в насърчаването на секрецията на инсулин и инхибиране на секрецията на глюкагон, като по този начин регулира нивата на кръвната захар. Разработването на GLP-1 произхожда от задълбочени изследвания на физиологичните функции на GLP-1. Въпреки това, GLP-1 има изключително кратък полуживот в тялото, продължаващ само около 1 до 2 минути, което се дължи на неговата чувствителност към разграждане от ензимите дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) в тялото. За да преодолеят това ограничение, учените модифицираха структурата на GLP-1 чрез специфични аминокиселинни замествания и добавяне на защитни групи, повишавайки устойчивостта му към ензимите DPP-4 и по този начин удължавайки продължителността на действие ^[1] . В структурата на GLP-1 аланинът на 8-ма позиция е заменен с α-аминоизомаслена киселина (Aib). Тази промяна не само подобрява стабилността на лекарството, но също така укрепва свързването му с GLP-1 рецептора (Ma H, 2020). Освен това, уникална странична верига на мастни киселини, свързана с нейния С-край, свързан чрез γ-глутамин с лизинови остатъци, допълнително удължава полуживота, позволявайки инжектиране веднъж седмично или орално приложение веднъж дневно ^[1] . Първоначално базиран на изследването и модификацията на естествения GLP-1, GLP-1 цели да предостави по-ефективни възможности за лечение на пациенти с диабет тип 2 ^{[1, 2]} . След структурна оптимизация, той запазва физиологичната активност на GLP-1, като същевременно значително подобрява своите фармакокинетични свойства, превръщайки се във важен дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист. Изследванията и развитието на GLP-1 са от голямо значение за лечението на диабет тип 2, като предлагат нови възможности за избор на пациентите. Чрез оптимизиране на структурата, той преодолява проблема с краткия полуживот на естествения GLP-1, повишавайки стабилността на лекарството и продължителността на действие.

Какъв е механизмът на действие на GLP-1?

GLP-1 е дългодействащ глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) рецепторен агонист и неговият механизъм на действие е както следва:

Регулиране на кръвната захар: Като нов глюкагоноподобен пептид-1 рецепторен агонист (GLP-1RA), GLP-1 основно намалява желанието на пациентите за храна и намалява предпочитанията им към храни с високо съдържание на мазнини чрез потискане на апетита. Той регулира центъра за хранене в хипоталамуса, като намалява приема на храна, увеличава ситостта, инхибира изпразването на стомаха и намалява стомашно-чревния мотилитет, като по този начин постига целта за загуба на тегло. Загубата на тегло спомага за подобряване на инсулиновата резистентност и допълнително регулира нивата на кръвната захар ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 индуцира загуба на тегло при гризачи чрез разпределените невронни пътища. Проучванията показват, че GLP-1 действа директно върху области като мозъчния ствол, септално ядро ​​и хипоталамус. Въпреки че не преминава кръвно-мозъчната бариера, той взаимодейства с мозъка чрез околокамерни органи и специфични региони близо до вентрикулите. Той индуцира централно активиране на c-Fos в 10 области на мозъка, включително регионите на задния мозък, директно насочени от GLP-1 и вторични региони без директно взаимодействие с GLP-1R, като латералното парабрахиално ядро. Автоматичният анализ показва, че активирането може да е свързано с прекратяване на храненията, контролирани от неврони в латералното парабрахиално ядро, като по този начин се регулират нивата на кръвната захар ^[4].

Стомашно-чревна регулация: GLP-1 действа върху GLP-1 рецепторите в стомашно-чревния тракт. Чрез аферентния път на блуждаещия нерв той действа върху области в мозъка като ядрото на единичния тракт и дорзалното моторно ядро ​​на блуждаещия нерв, за да регулира стомашно-чревния мотилитет. Той може да инхибира свиването на стомашния антрум, да повиши напрежението на пилорния сфинктер, да удължи времето на престой на храната в стомаха и да забави навлизането й в дванадесетопръстника, предотвратявайки бързо покачване на постпрандиалната кръвна глюкоза и правейки промените в кръвната захар по-стабилни ^[5] (Katsurada K, 2016). В допълнение, GLP-1 действа върху GLP-1 рецепторите в централната нервна система, главно в области като аркуатното ядро ​​и паравентрикуларното ядро ​​на хипоталамуса. Той инхибира освобождаването на фактори, стимулиращи апетита, като невропептид Y (NPY) и протеин, свързан с агути (AgRP), и в същото време активира про-опиомеланокортин (POMC) неврони, насърчавайки секрецията на α-меланоцит-стимулиращ хормон (α-MSH) ^[5] . Тези ефекти създават усещане за ситост, намаляват глада и приема на храна, косвено оказвайки положително въздействие върху контрола на кръвната захар.

Сърдечно-съдова защита: GLP-1 може да стимулира васкуларните ендотелни клетки да освобождават вазодилататорни фактори като азотен оксид (NO), повишавайки способността за съдова дилатация и подобрявайки перфузията на кръвния поток. В същото време инхибира възпалителните реакции и оксидативния стрес, намалява увреждането на съдовите ендотелни клетки и намалява риска от атеросклероза. Освен това, чрез намаляване на апетита и приема на храна, GLP-1 помага при загуба на тегло, подобрява липидните диабетни нарушения, намалява нивата на триглицеридите и липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C) и повишава нивото на липопротеиновия холестерол с висока плътност (HDL-C). Може също да има благоприятен ефект върху кръвното налягане чрез регулиране на бъбречната хемодинамика и невроендокринните функции, намаляване на риска от хипертония и рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания ^[6].

GLP-1 и транскрипционна регулация на превръщането на WAT в BAT и активиране на BAT.

Източник: PubMed ^[12]

Кои са основните експерименти и изследвания?

Проектиране и оптимизиране на химическата структура: При проектирането на GLP-1 беше приет метод на обратимо свързване с албумин, за да се удължи продължителността на действие на лекарството. Чрез определяне на оптималната комбинация от мастни киселини и линкери, като същевременно се поддържа ефикасността на GLP-1 рецептора (GLP-1R), капацитетът на свързване с албумин се максимизира ^[7].

Приложение на лекарството: GLP-1 е глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист (GLP-1 RA) със сравнително дълъг полуживот на елиминиране, което позволява подкожно инжектиране веднъж седмично. При пациенти с диабет тип 2 (T2DM) ефектът на загуба на тегло от подкожно инжектиране на GLP-1 веднъж седмично е по-добър от този на други GLP-1RAs, прилагани веднъж седмично. Във фаза II проучване за изследване на дозата при пациенти със затлъстяване без T2DM, подкожното инжектиране на GLP-1 веднъж дневно показва по-добър ефект на загуба на тегло от плацебо и 3,0 mg лираглутид веднъж дневно. Степента на загуба на тегло, причинена от GLP-1 в това проучване, надвишава стандартите за лекарства за отслабване, определени от Европейската агенция по лекарствата (EMA) и Администрацията по храните и лекарствата на САЩ (FDA), и е безопасно, което показва, че подкожното инжектиране на GLP-1 веднъж дневно има потенциала да се превърне в бъдещо лекарство за отслабване ^[8].

Лечение на сърдечно-съдови заболявания чрез подобряване на сърдечната функция: Резултатите от проучването STEP-HFpEF показват, че високите дози антидиабетичен агонист на глюкагон-подобен пептид 1 GLP-1 значително подобряват симптомите, свързани със сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF) и намаляват нивото на N-терминален про-В-тип натриуретичен пептид (NT-proBNP). Изследователски тестове са установили, че острото лечение с GLP-1 може да увеличи напрежението на човешките предсърдни трабекули с повече от три пъти в зависимост от дозата, без повишена склонност към аритмия. Този ефект може да се дължи на повишено усвояване на Ca2+ от саркоплазмения ретикулум. Лечението с висока доза GLP-1 при пациенти със сърдечна недостатъчност може да подобри предсърдната функция, като по този начин облекчи симптомите ^[9].

GLP-1 се изследва за лечение на неалкохолен стеатохепатит (NASH): Рационалният дизайн на GLP-1 има голям принос за подобряване на контрола на кръвната захар, телесното тегло, кръвното налягане, кръвните липиди, функцията на β-клетките и сърдечно-съдовата система при пациенти с диабет тип 2. В допълнение, разработването на перорална форма на GLP-1 може да осигури допълнително предимство по отношение на спазването на лечението от страна на пациентите ^[7].

Какви са разликите в ефектите на загуба на тегло на GLP-1 сред различните популации?

Възрастни с предшестващи сърдечно-съдови заболявания, наднормено тегло или затлъстяване, но без диабет: В проучването SELECT за сърдечно-съдови резултати, GLP-1 намалява основните нежелани сърдечно-съдови събития с 20% при 17 604 възрастни с предшестващи сърдечно-съдови заболявания, наднормено тегло или затлъстяване и без диабет ^[10] (Ryan DH, 2024). В този предварително определен анализ изследователите изследват ефектите на GLP-1 върху телесното тегло, антропометричните резултати, безопасността и поносимостта според изходния индекс на телесна маса (ИТМ). Пациентите, получаващи GLP-1, изпитват непрекъснато намаляване на телесното тегло в рамките на 65 седмици, което продължава до 4 години. На 208 седмици, в сравнение с групата на плацебо, GLP-1 води до средно намаление на телесното тегло (-10,2%), обиколката на талията (-7,7 cm) и съотношението талия към височина (-6,9%), докато групата на плацебо има намаления съответно (-1,5%, -1,3 cm и -1,0%) и всички сравнения с плацебо са статистически значими. Клинично значима загуба на тегло се наблюдава както при мъже, така и при жени, всички етнически групи, типове тяло и региони. GLP-1 се свързва с по-малко сериозни нежелани реакции. За всяка категория ИТМ (<30, 30 до <35, 35 до <40 и ≥40 kg/m²), честотата на сериозни нежелани събития на GLP-1 (брой събития, наблюдавани на 100 човеко-години) е по-ниска (43,23, 43,54, 51,07 и 47,06 за GLP-1 и 50,48, 49,66, 52,73 и 60,85 за плацебо). GLP-1 се свързва с повишен процент на прекъсване на изпитвания продукт. Тъй като категорията на BMI намалява, процентът на прекъсване се увеличава. В проучването SELECT, на 208 седмици, GLP-1 води до значителна клинична загуба на тегло и подобрения в антропометричните стойности в сравнение с плацебо, като загубата на тегло продължава 4 години.

Индивиди, които са със затлъстяване или наднормено тегло, но без диабет: Систематичен преглед оценява ефикасността и безопасността на GLP-1 при индивиди, които са със затлъстяване или с наднормено тегло, но без диабет ^[11] . Този преглед синтезира резултатите от множество клинични изпитвания, наблягайки на ефектите на GLP-1 върху загубата на тегло, метаболитните параметри и цялостните резултати за здравето. Резултатите показват, че GLP-1 е свързан със значителна загуба на тегло и подобрения в здравните показатели, свързани със затлъстяването, и може да бъде ценна възможност за лечение на пациенти със затлъстяване.

Пациенти без диабет (доказателства от множество RCTs): В 4 рандомизирани контролирани проучвания, пациенти с изходно телесно тегло от 96 до 105 kg са получавали седмично подкожно инжектиране на 2,4 mg GLP-1 и интервенции в начина на живот (консултиране, диета и физическа активност) за лечение на загуба на тегло. Едно рандомизирано контролирано проучване за пациенти без диабет (N = 1961) показва, че след 68 седмици средната загуба на тегло е 15% (15 kg), което е статистически значимо различно от 2% (3 kg) в групата на плацебо. Делът на пациентите със загуба на тегло от ≥5% е 86% в сравнение с 32% в групата на плацебо, а броят, необходим за лечение (NNT) = 2; делът на пациентите със загуба на тегло ≥10% е 69% в сравнение с 12% в групата на плацебо и NNT = 2. Загубата на тегло се стабилизира на около 60 седмици. Честотата на стомашно-чревните нежелани събития (AEs) е 74% в сравнение с 48% в групата на плацебо, а броят на необходимите увреждания (NNH) = 3. Делът на пациентите, преустановили лечението поради нежелани събития, е 7% в сравнение с 3% в групата на плацебо и NNH = 25. В друго рандомизирано контролирано проучване с интензивна интервенция в начина на живот (N = 611), загубата на тегло в GLP-1 групата е 16% (17 kg), което е статистически значимо различно от 6% (6 kg) в плацебо групата. В рандомизирано контролирано проучване за изследване на дозата при пациенти с диабет (N = 1210), на пациентите са давани седмично 2,4 mg GLP-1, седмично 1,0 mg GLP-1 или плацебо. След 68 седмици средната загуба на тегло е съответно 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) и 3% (плацебо). Делът на пациентите със загуба на тегло ≥5% е 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) в сравнение с 29% в групата на плацебо. За дозите от 2,4 mg и 1,0 mg, NNT = 9. Нежеланите реакции са сходни при различните дози. В рандомизирано контролирано проучване за поддържане на теглото (N = 803), участниците без диабет са получавали седмично лечение с 2,4 mg GLP-1 в продължение на 20 седмици и след това са разделени на случаен принцип в група, продължаваща лечението с GLP-1, или плацебо група. След 48 седмици групата, продължила лечението с GLP-1, загуби 8% от телесното си тегло, докато плацебо групата наддаде 7% от телесното си тегло.

В заключение, GLP-1 е лекарство агонист на GLP-1 рецептор със стойност на приложение в множество области. В областта на лечението на диабета той ефективно контролира нивата на кръвната захар чрез свързване с GLP-1 рецептори, насърчаване на секрецията на инсулин и инхибиране на освобождаването на глюкагон, осигурявайки важна възможност за лечение на пациенти с диабет тип 2. В аспекта на лечението на затлъстяването, GLP-1 значително намалява енергийния прием чрез механизми като централно потискане на апетита и забавено изпразване на стомаха, като помага на пациентите със затлъстяване да отслабнат и да подобрят метаболитния си статус. В допълнение, GLP-1 също показва потенциални перспективи за приложение в превенцията и лечението на сърдечно-съдови заболявания. Неговото подобряване на сърдечно-съдовите рискови фактори осигурява нов подход за намаляване на честотата на сърдечно-съдови инциденти.

За автора

Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.

Автор на научното списание

Hegner P е изследовател в университета в Регенсбург. Работата му обхваща химия, сърдечно-съдова система и кардиология. В химията той изследва реакциите, свързани със сърдечно-съдовото здраве. В изследванията на сърдечно-съдовата система той изследва функциите на сърцето и съдовете, търсейки терапевтични прозрения. Неговото кардиологично изследване се фокусира върху превенцията, диагностиката и лечението на сърдечни заболявания.

Приносът на Хегнер е значителен. Неговите химически прозрения са стимулирали разработването на нови сърдечно-съдови лекарства. Работата му върху механизмите на сърцето и съдовете е подобрила разбирането на сърдечно-съдовите заболявания. Клинично неговите изследвания са подобрили управлението на сърдечните заболявания, повишавайки стандартите за грижа за пациентите. Като цяло, мултидисциплинарният подход на Hegner обогатява сърдечно-съдовата медицина, предлагайки надежда за намалено бреме на заболяването и по-добри резултати за пациентите. Hegner P е посочен в справката за цитиране ^[9].

▎ Подходящи цитати

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: нова зора за диабетици [J]. Вестник на Пакистанската медицинска асоциация, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Структурни прозрения за активирането на GLP-1R от малък молекулен агонист [J]. Клетъчни изследвания, 2020, 30 (12): 1140-1142. DOI: 10.1038 / s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Орален GLP-1, първият поглъщаем глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист: може ли да бъде магически куршум за диабет тип 2? [J]. Международен вестник за молекулярни науки, 2021, 22 (18). DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ и др. GLP-1 намалява телесното тегло при гризачи чрез разпределени невронни пътища [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Неврални ефекти на глюкагон-подобен пептид-1, получен от червата и мозъка, и неговия рецепторен агонист [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Ефекти на GLP-1 върху сърдечно-съдови резултати при хора с наднормено тегло или затлъстяване (SELECT) обосновка и дизайн [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Откриването и развитието на лираглутид и GLP-1 [J]. Граници в ендокринологията, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 като обещаващо лекарство против затлъстяване [J]. Отзиви за затлъстяването, 2019, 20 (6): 805-815. DOI: 10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 подобрява контрактилната функция в изолиран човешки атриум [J]. European Heart Journal, 2024, 45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Дългосрочни ефекти на загуба на тегло на GLP-1 при затлъстяване без диабет в проучването SELECT [J]. Природна медицина, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Ефект на GLP-1 при индивиди със затлъстяване или наднормено тегло без диабет [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. В центъра на вниманието върху механизма на действие на GLP-1 [J]. Текущи проблеми в молекулярната биология, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.  

Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени изделия) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.