Semaglutid (GLP-1)10mg

▎ GLP-1 Yapısı

▎ GLP-1 Araştırması

GLP-1'in araştırma geçmişi nedir?

GLP-1, GLP-1 reseptör agonisti olarak sınıflandırılan bir insan glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analoğudur. GLP-1, yemekten sonra bağırsak hücreleri tarafından salgılanan doğal bir hormondur. İnsülin sekresyonunu arttırmada ve glukagon sekresyonunu inhibe etmede rol oynar, böylece kan şekeri seviyelerini düzenler. GLP-1'in gelişimi, GLP-1'in fizyolojik fonksiyonlarının derinlemesine araştırılmasından kaynaklanmıştır. Bununla birlikte, GLP-1'in vücutta son derece kısa bir yarı ömrü vardır; yalnızca 1 ila 2 dakika kadar sürer; bu, vücuttaki dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimleri tarafından parçalanmaya duyarlılığına atfedilir. Bu sınırlamanın üstesinden gelmek için bilim adamları, spesifik amino asit ikameleri ve koruyucu grupların eklenmesi yoluyla GLP-1'in yapısını değiştirdiler, DPP-4 enzimlerine karşı direncini arttırdılar ve böylece etki süresini uzattılar ^[1] . GLP-1'in yapısında 8. pozisyondaki alaninin yerini a-aminoizobütirik asit (Aib) alır. Bu değişiklik yalnızca ilacın stabilitesini arttırmakla kalmaz, aynı zamanda GLP-1 reseptörüne bağlanmasını da güçlendirir (Ma H, 2020). Ek olarak, C terminaline bağlanan ve γ-glutamin yoluyla lizin kalıntılarına bağlanan benzersiz bir yağ asidi yan zinciri, yarılanma ömrünü daha da uzatarak haftada bir kez enjeksiyona veya günde bir kez oral uygulamaya olanak tanır ^[1] . Başlangıçta doğal GLP-1'in araştırılmasına ve modifikasyonuna dayanan GLP-1, tip 2 diyabetli hastalar için daha etkili tedavi seçenekleri sunmayı amaçlamaktadır ^{[1, 2]} . Yapısal optimizasyonun ardından GLP-1'in fizyolojik aktivitesini korurken, farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde geliştirerek önemli bir uzun etkili GLP-1 reseptör agonisti haline gelir. GLP-1'in araştırılması ve geliştirilmesi, tip 2 diyabetin tedavisi için büyük önem taşıyor ve hastalara yeni seçenekler sunuyor. Yapıyı optimize ederek, doğal GLP-1'in yarı ömrünün kısa olması sorununun üstesinden gelerek ilacın stabilitesini ve etki süresini artırır.

GLP-1'in etki mekanizması nedir?

GLP-1, uzun etkili bir glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistidir ve etki mekanizması aşağıdaki gibidir:

Kan Şekeri Düzenlemesi: Yeni bir glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonisti (GLP-1RA) olan GLP-1, esas olarak hastaların yiyecek isteklerini azaltır ve iştahı baskılayarak yüksek yağlı gıdalara olan tercihlerini azaltır. Hipotalamustaki beslenme merkezini düzenleyerek besin alımını azaltır, tokluğu artırır, mide boşalmasını engelleyerek gastrointestinal motiliteyi azaltarak kilo verme hedefine ulaşır. Kilo kaybı, insülin direncini iyileştirmeye yardımcı olur ve kan şekeri seviyelerini daha da düzenler ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1, dağıtılmış sinir yolları yoluyla kemirgenlerde kilo kaybına neden olur. Çalışmalar GLP-1'in doğrudan beyin sapı, septal çekirdek ve hipotalamus gibi bölgelere etki ettiğini göstermiştir. Kan-beyin bariyerini geçmese de, ventriküler çevredeki organlar ve ventriküllerin yakınındaki belirli bölgeler aracılığıyla beyinle etkileşime girer. Doğrudan GLP-1 tarafından hedeflenen arka beyin bölgeleri ve lateral parabrakiyal çekirdek gibi doğrudan GLP-1R etkileşimi olmayan ikincil bölgeler dahil olmak üzere 10 beyin bölgesinde merkezi c-Fos aktivasyonunu indükler. Otomatik analiz, aktivasyonun, lateral parabrakiyal çekirdekteki nöronlar tarafından kontrol edilen, dolayısıyla kan şekeri seviyelerini düzenleyen öğünlerin sonlandırılmasıyla ilişkili olabileceğini göstermektedir ^[4].

Gastrointestinal Düzenleme: GLP-1, gastrointestinal sistemdeki GLP-1 reseptörleri üzerinde etki gösterir. Vagus sinirinin afferent yolu aracılığıyla, gastrointestinal motiliteyi düzenlemek için beyindeki soliter sistemin çekirdeği ve vagus sinirinin dorsal motor çekirdeği gibi alanlara etki eder. Gastrik antrumun kasılmasını engelleyebilir, pilor sfinkterinin gerginliğini artırabilir, yiyeceğin midede kalma süresini uzatabilir ve duodenuma girişini geciktirebilir, yemek sonrası kan şekerinde hızlı bir artışı önleyebilir ve kan şekeri değişikliklerini daha stabil hale getirebilir ^[5] (Katsurada K, 2016). Ek olarak GLP-1, merkezi sinir sistemindeki, özellikle hipotalamusun kavisli çekirdeği ve paraventriküler çekirdeği gibi alanlardaki GLP-1 reseptörleri üzerinde etki gösterir. Nöropeptit Y (NPY) ve agouti ile ilişkili protein (AgRP) gibi iştah uyarıcı faktörlerin salınımını inhibe eder ve aynı zamanda pro-opiomelanokortin (POMC) nöronlarını aktive ederek a-melanosit uyarıcı hormonun (α-MSH) salgılanmasını teşvik eder ^[5] . Bu etkiler tokluk hissi yaratır, açlığı azaltır ve besin alımını azaltır, dolaylı olarak kan şekeri kontrolü üzerinde olumlu etki yapar.

Kardiyovasküler Koruma: GLP-1, vasküler endotelyal hücrelerin nitrik oksit (NO) gibi vazodilatör faktörleri serbest bırakmasını destekleyerek vasküler genişleme yeteneğini artırabilir ve kan akışı perfüzyonunu iyileştirebilir. Aynı zamanda inflamatuar yanıtları ve oksidatif stresi engeller, vasküler endotelyal hücrelere verilen hasarı azaltır ve ateroskleroz riskini azaltır. Ayrıca, iştahı ve gıda alımını azaltarak, GLP-1 kilo kaybına yardımcı olur, lipid diyabet bozukluklarını iyileştirir, trigliserit ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) düzeylerini azaltır ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) düzeyini artırır. Ayrıca böbrek hemodinamisini ve nöroendokrin fonksiyonlarını düzenleyerek hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalık risk faktörlerini azaltarak kan basıncı üzerinde faydalı etkileri olabilir ^..

GLP-1 ve WAT'ın BAT'a dönüşümü ve BAT aktivasyonunun transkripsiyonel düzenlenmesi.

Kaynak: PubMed ^[12]

Anahtar deneyler ve çalışmalar nelerdir?

Kimyasal Yapının Tasarımı ve Optimizasyonu: GLP-1 tasarlanırken, ilacın etki süresini uzatmak için albümine tersine çevrilebilir bağlanma yöntemi benimsendi. Yağ asitleri ve bağlayıcıların optimal kombinasyonunu belirleyerek, GLP-1 reseptörünün (GLP-1R) etkinliğini korurken albümine bağlanma kapasitesi maksimuma çıkarıldı ^[7].

İlaç Uygulaması: GLP-1, nispeten uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahip olan ve haftada bir kez deri altı enjeksiyona izin veren bir glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonistidir (GLP-1 RA). Tip 2 diyabetli (T2DM) hastalarda, haftada bir kez subkutan GLP-1 enjeksiyonunun kilo verme etkisi, haftada bir kez uygulanan diğer GLP-1RA'lara göre daha üstündür. Tip 2 diyabeti olmayan obez hastalar için yapılan bir faz II doz araştırma çalışmasında, günde bir kez subkutan GLP-1 enjeksiyonu, plaseboya ve günde bir kez 3,0 mg liraglutide kıyasla daha iyi bir kilo verme etkisi gösterdi. Bu çalışmada GLP-1'in neden olduğu kilo kaybının derecesi, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) ve ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından belirlenen kilo verme ilaçları standartlarını aşmıştır ve güvenlidir, bu da günde bir kez deri altı GLP-1 enjeksiyonunun gelecekte bir kilo verme ilacı olma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir ^[8].

Kardiyovasküler Hastalıkların Kardiyak Fonksiyonu İyileştirerek Tedavisi: STEP-HFpEF çalışmasının sonuçları, yüksek doz antidiyabetik glukagon benzeri peptid 1 agonisti GLP-1'in, korunmuş ejeksiyon fraksiyonu (HFpEF) ile kalp yetmezliğine bağlı semptomları önemli ölçüde iyileştirdiğini ve N-terminal pro-B-tipi natriüretik peptid (NT-proBNP) düzeyini azalttığını gösterdi. Araştırma testleri, GLP-1 ile akut tedavinin, aritmi eğilimini artırmadan, doza bağlı olarak insan atriyal trabeküllerinin gerilimini üç kattan fazla artırabildiğini bulmuştur. Bu etki sarkoplazmik retikulum tarafından Ca2+ alımındaki artışa bağlı olabilir. Kalp yetmezliği olan hastalarda yüksek dozda GLP-1 ile tedavi, atriyal fonksiyonu iyileştirebilir, böylece semptomları hafifletebilir ^[9].

GLP-1, alkolsüz steatohepatit (NASH) tedavisi için araştırılmaktadır: GLP-1'in rasyonel tasarımı, tip 2 diyabetli hastalarda kan şekeri kontrolünün, vücut ağırlığının, kan basıncının, kan lipitlerinin, β hücre fonksiyonunun ve kardiyovasküler sistemin iyileştirilmesine büyük katkılarda bulunmuştur. Ayrıca GLP-1'in oral formülasyonunun geliştirilmesi hastaların tedaviye uyumu açısından ek bir avantaj sağlayabilir ^[7].

Farklı popülasyonlar arasında GLP-1'in kilo verme etkileri açısından farklılıklar nelerdir?

Önceden kardiyovasküler hastalıkları, fazla kilosu veya obezitesi olan ancak diyabeti olmayan yetişkinler: SELECT kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında GLP-1, önceden kardiyovasküler hastalıkları, fazla kilosu veya obezitesi olan ve diyabeti olmayan 17.604 yetişkinde majör olumsuz kardiyovasküler olayları %20 azalttı ^[10] (Ryan DH, 2024). Bu önceden belirlenmiş analizde araştırmacılar, temel vücut kitle indeksine (BMI) göre GLP-1'in vücut ağırlığı, antropometrik sonuçlar, güvenlik ve tolere edilebilirlik üzerindeki etkilerini incelediler. GLP-1 alan hastalar, 65 hafta içinde vücut ağırlığında 4 yıla kadar süren sürekli bir azalma yaşadı. 208 haftada, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, GLP-1 vücut ağırlığında (-%10,2), bel çevresinde (-7,7 cm) ve bel-boy oranında (-%6,9) ortalama bir azalmaya yol açarken, plasebo grubunda sırasıyla (-%1,5, -1,3 cm ve -%1,0) azalma oldu ve plaseboyla yapılan tüm karşılaştırmalar istatistiksel olarak anlamlıydı. Hem erkeklerde hem de kadınlarda, tüm etnik gruplarda, vücut tiplerinde ve bölgelerde klinik olarak anlamlı kilo kaybı meydana geldi. GLP-1 daha az sayıda ciddi olumsuz olayla ilişkilendirildi. Her bir BMI kategorisi için (<30, 30 ila <35, 35 ila <40 ve ≥40 kg/m²), GLP-1'in ciddi yan etkilerinin görülme sıklığı (100 kişi-yılı başına gözlenen olay sayısı) daha düşüktü (GLP-1 için 43,23, 43,54, 51,07 ve 47,06 ve 50,48, Plasebo için 49.66, 52.73 ve 60.85). GLP-1, deneme ürününün bırakılmasının artan oranıyla ilişkilendirildi. BMI kategorisi azaldıkça ilacı bırakma oranı arttı. SELECT çalışmasında, 208. haftada GLP-1, plaseboyla karşılaştırıldığında anlamlı klinik kilo kaybı ve antropometrik değerlerde iyileşme sağladı ve kilo kaybı 4 yıl boyunca devam etti.

Obez veya aşırı kilolu ancak diyabeti olmayan bireyler: Sistematik bir inceleme, obez veya aşırı kilolu ancak diyabeti olmayan bireylerde GLP-1'in etkinliğini ve güvenliğini değerlendirdi ^[11] . Bu inceleme, GLP-1'in kilo kaybı, metabolik parametreler ve genel sağlık sonuçları üzerindeki etkilerini vurgulayan çok sayıda klinik çalışmanın sonuçlarını sentezledi. Sonuçlar, GLP-1'in önemli kilo kaybı ve obezite ile ilişkili sağlık göstergelerinde iyileşme ile ilişkili olduğunu ve obez hastalar için değerli bir tedavi seçeneği olabileceğini gösterdi.

Diyabetik olmayan hastalar (birden fazla RKÇ'den elde edilen kanıtlar): 4 randomize kontrollü çalışmada, başlangıç ​​vücut ağırlığı 96 ila 105 kg olan hastalara, kilo verme tedavisi için haftalık 2,4 mg GLP-1 deri altı enjeksiyonu ve yaşam tarzı müdahaleleri (danışmanlık, diyet ve fiziksel aktivite) uygulandı. Diyabetik olmayan hastalarla (N = 1961) yapılan bir randomize kontrollü çalışma, 68 hafta sonra ortalama kilo kaybının %15 (15 kg) olduğunu gösterdi; bu, plasebo grubundaki %2'den (3 kg) istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı. ≥%5 kilo kaybı olan hastaların oranı %86 iken plasebo grubunda bu oran %32 idi ve tedavi edilmesi gereken sayı (NNT) = 2; ≥%10 kilo kaybı olan hastaların oranı %69 iken plasebo grubunda bu oran %12 idi ve NNT = 2 idi. Kilo kaybı yaklaşık 60 haftada sabitlendi. Gastrointestinal advers olay insidansı (AE'ler) %74 iken plasebo grubunda bu oran %48 idi ve zarar verilmesi gereken sayı (NNH) = 3 idi. Advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı %7 iken, plasebo grubunda bu oran %3 idi ve NNH = 25. Yoğun yaşam tarzı müdahalesi ile yapılan başka bir randomize kontrollü çalışmada (N = 611), GLP-1 grubundaki kilo kaybı %16 idi. (17 kg), bu da plasebo grubundaki %6'dan (6 kg) istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı. Diyabetik hastalar (N = 1210) için yapılan doz araştırmalı, randomize kontrollü bir çalışmada, hastalara haftalık 2,4 mg GLP-1, haftalık 1,0 mg GLP-1 veya plasebo verildi. 68 hafta sonra ortalama kilo kaybı sırasıyla %10 (2,4 mg), %7 (1,0 mg) ve %3 (plasebo) olmuştur. ≥%5 kilo kaybı olan hastaların oranı %69 (2,4 mg), %57 (1,0 mg) iken plasebo grubunda bu oran %29'du. 2,4 mg ve 1,0 mg dozlar için NNT = 9. Olumsuz olaylar farklı dozlar arasında benzerdi. Kilo koruma randomize kontrollü bir çalışmada (N = 803), diyabetik olmayan katılımcılar 20 hafta boyunca haftalık 2,4 mg GLP-1 tedavisi aldılar ve daha sonra rastgele olarak GLP-1 tedavisine devam eden bir gruba veya bir plasebo grubuna ayrıldılar. 48 hafta sonra GLP-1 tedavisine devam eden grup vücut ağırlığının %8'ini kaybederken, plasebo grubu vücut ağırlığının %7'sini kazandı.

Sonuç olarak GLP-1, birçok alanda uygulama değeri olan bir GLP-1 reseptör agonisti ilacıdır. Diyabet tedavisi alanında, GLP-1 reseptörlerine bağlanarak, insülin sekresyonunu teşvik ederek ve glukagon salınımını inhibe ederek kan şekeri düzeylerini etkili bir şekilde kontrol ederek tip 2 diyabet hastaları için önemli bir tedavi seçeneği sunar. Obezite tedavisi açısından GLP-1, merkezi iştah bastırma ve gecikmiş mide boşalması gibi mekanizmalar yoluyla enerji alımını önemli ölçüde azaltarak obez hastaların kilo vermesine ve metabolik durumlarının iyileşmesine yardımcı olur. Ayrıca GLP-1 aynı zamanda kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde potansiyel uygulama umutlarını da göstermektedir. Kardiyovasküler risk faktörlerinin iyileştirilmesi, kardiyovasküler olayların görülme sıklığının azaltılmasına yönelik yeni bir yaklaşım sağlar.

Yazar Hakkında

Yukarıda belirtilen materyallerin tümü Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.

Bilimsel Dergi Yazarı

Hegner P, Regensburg Üniversitesi'nde araştırmacıdır. Çalışmaları Kimya, Kardiyovasküler Sistem ve Kardiyoloji alanlarını kapsamaktadır. Kimya bölümünde kardiyovasküler sağlıkla bağlantılı reaksiyonları araştırıyor. Kardiyovasküler Sistem çalışmalarında kalp ve damar fonksiyonlarını araştırarak terapötik içgörüler arıyor. Kardiyoloji araştırması kalp hastalığının önlenmesi, teşhisi ve tedavisine odaklanmaktadır.

Hegner'in katkıları önemlidir. Onun kimyasal içgörüleri yeni kardiyovasküler ilaç gelişimini teşvik etti. Kalp ve damar mekanizmaları üzerine yaptığı çalışmalar, kardiyovasküler hastalıkların anlaşılmasını geliştirmiştir. Klinik olarak yaptığı araştırma, kalp hastalığı yönetimini iyileştirerek hasta bakımı standartlarını yükseltti. Genel olarak, Hegner'in multidisipliner yaklaşımı kardiyovasküler tıbbı zenginleştirerek hastalık yükünün azalması ve hasta sonuçlarının daha iyi olması için umut sunuyor. Hegner P, alıntı referansında listelenmiştir ^[9].

▎ İlgili Alıntılar

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: şeker hastaları için yeni şafak[J]. Pakistan Tabipler Birliği Dergisi, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, ve diğerleri. Küçük bir molekül agonisti[J] tarafından GLP-1R'nin aktivasyonuna ilişkin yapısal bilgiler. Hücre Araştırması, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral GLP-1, İlk Sindirilebilir Glukagon Benzeri Peptit-1 Reseptör Agonist: Tip 2 diyabet için Sihirli Bir Kurşun Olabilir mi?[J]. Uluslararası Moleküler Bilimler Dergisi, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, ve diğerleri. GLP-1, dağıtılmış sinir yolları[J] yoluyla kemirgenlerde vücut ağırlığını azaltır. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Bağırsak ve beyinden türetilen glukagon benzeri peptid-1 ve reseptör agonisti [J]'nin sinirsel etkileri. Diyabet Araştırmaları Dergisi, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, ve diğerleri. GLP-1'in Fazla Kilolu veya Obeziteli Kişilerde Kardiyovasküler Sonuçlar Üzerindeki Etkileri (SELECT) mantığı ve tasarımı[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Liraglutide ve GLP-1[J'nin Keşfi ve Geliştirilmesi. Endokrinolojide Sınırlar, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, ve diğerleri. Gelecek vaat eden bir antiobezite ilacı olarak GLP-1[J]. Obezite İncelemeleri, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, ve diğerleri. GLP-1, izole edilmiş insan atriyumunda[J] kasılma fonksiyonunu iyileştirir. Avrupa Kalp Dergisi, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, ve diğerleri. SELECT çalışmasında[J] diyabetsiz obezitede GLP-1'in uzun vadeli kilo kaybı etkileri. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, ve ark. Diyabeti Olmayan Obezite veya Fazla Kilolu Bireylerde GLP-1'in Etkisi[J]. Cureus Tıp Bilimleri Dergisi, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. GLP-1[J]'nin Etki Mekanizmasına Bakış. Moleküler Biyolojide Güncel Sorunlar, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.  

Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.