Semaglutida (GLP-1) 10 mg

▎ GLP-1 Egitura

▎ GLP-1 Ikerketa

Zein da GLP-1-ren ikerketaren jatorria?

GLP-1 giza glukagoiaren antzeko peptido-1 (GLP-1) analogo bat da, GLP-1 hartzaile agonista gisa sailkatuta. GLP-1 heste-zelulek jan ondoren jariatzen duten hormona natural bat da. Intsulinaren jariapena sustatzeko eta glukagonaren jariapena inhibitzeko zeregina du, eta, ondorioz, odoleko glukosa maila erregulatzen du. GLP-1en garapena GLP-1en funtzio fisiologikoen esplorazio sakonetatik sortu zen. Hala ere, GLP-1ek gorputzeko erdi-bizitza oso laburra du, 1 eta 2 minutu inguru irauten du, eta horrek gorputzeko dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) entzimek degradatzeko duen sentikortasunari egozten zaio. Muga hori gainditzeko, zientzialariek GLP-1-en egitura aldatu zuten aminoazidoen ordezkapen espezifikoen bidez eta talde babesleen bidez, DPP-4 entzimekiko erresistentzia areagotuz eta, horrela, bere ekintza-iraupena luzatuz ^[1] . GLP-1 egituran, 8. posizioan dagoen alanina azido α-aminoisobutyric (Aib) ordezkatzen da. Aldaketa honek sendagaiaren egonkortasuna hobetzeaz gain, GLP-1 errezeptorearekiko lotura indartzen du (Ma H, 2020). Gainera, gantz-azidoen albo-kate berezi batek bere C-muturra konektatuta, γ-glutamina bidez lisina-hondarrei lotuta, erdi-bizitza gehiago luzatzen du, astean behin injekzioa edo egunero ahozko administrazioa ahalbidetuz ^[1] . Hasieran GLP-1 naturalaren ikerketan eta aldaketan oinarrituta, GLP-1ek tratamendu aukera eraginkorragoak eskaintzea du helburu 2 motako diabetesa duten pazienteentzat ^{[1, 2]} . Egitura optimizatu ondoren, GLP-1-en jarduera fisiologikoa mantentzen du bere propietate farmakokinetikoak nabarmen hobetzen dituen bitartean, ekintza luzeko GLP-1 hartzaile agonista garrantzitsu bihurtuz. GLP-1 ikerketak eta garapenak garrantzi handia du 2 motako diabetesa tratatzeko, pazienteei aukera berriak eskainiz. Egitura optimizatuz, GLP-1 naturalaren erdi-bizitzaren arazoa gainditzen du, sendagaiaren egonkortasuna eta ekintza-iraupena hobetuz.

Zein da GLP-1en ekintza-mekanismoa?

GLP-1 egintza luzeko glukagonaren antzeko peptido-1 (GLP-1) hartzaile agonista bat da, eta bere ekintza-mekanismoa hau da:

Odoleko glukosaren erregulazioa: glukagonaren antzeko peptido-1 hartzaile agonista berri gisa (GLP-1RA), GLP-1ek batez ere pazienteen janari-irrikak murrizten ditu eta gantz handiko elikagaien lehentasuna murrizten du gosea kenduz. Hipotalamoko elikadura-zentroa erregulatzen du, elikagaien ingesta murriztuz, asetasuna areagotuz, urdaileko hustuketa eragotziz eta urdail-hesteetako mugikortasuna gutxituz, horrela pisua galtzeko helburua lortuz. Pisu galtzeak intsulinarekiko erresistentzia hobetzen laguntzen du eta odoleko glukosa maila gehiago erregulatzen du ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1ek karraskariei pisu galera eragiten die, banatutako bide neuralen bidez. Ikerketek frogatu dute GLP-1ek zuzenean eragiten duela garun-enborrean, septal-nukleoan eta hipotalamoan. Hemato-entzefalo-hesia zeharkatzen ez badu ere, garunarekin elkarreragin egiten du organo zirkunbentrikularren eta bentrikuluetatik gertu dauden eskualde zehatzen bidez. C-Fos aktibazio zentrala eragiten du 10 garuneko eskualdetan, GLP-1ek zuzenean zuzendutako atzeko garuneko eskualdeak barne eta GLP-1R interakzio zuzenik gabeko eskualde sekundarioak barne, alboko nukleo parabrakiala adibidez. Analisi automatikoak adierazten du aktibazioa alboko nukleo parabrakialeko neuronek kontrolatutako otorduen amaierarekin erlazionatuta egon daitekeela, eta horrela odoleko glukosa maila erregulatuz ^[4].

Erregulazio gastrointestinala: GLP-1ek traktu gastrointestinaleko GLP-1 errezeptoreetan jarduten du. Nerbio bagoaren bide aferentearen bidez, garuneko guneetan jarduten du, hala nola, traktu bakartiaren nukleoan eta nerbio bagoaren dortsal-motor-nukleoan, hesteetako mugikortasuna erregulatzeko. Antrum urdailaren uzkurdura eragotzi dezake, esfinter pilorikoaren tentsioa areagotu, urdaileko janariaren egoitza-denbora luzatu eta duodenoan sartzea atzeratu dezake, jan-ondoko glukosaren igoera azkarra ekidin eta odoleko glukosa-aldaketak egonkorrago bihurtuz ^[5] (Katsurada K, 2016). Gainera, GLP-1ek nerbio-sistema zentraleko GLP-1 errezeptoreetan jarduten du, batez ere hipotalamoaren nukleo arkutua eta nukleo parabentrikularra bezalako eremuetan. Gosea estimulatzen duten faktoreen askapena galarazten du, hala nola Y neuropeptidoa (NPY) eta agouti-rekin erlazionatutako proteina (AgRP), eta, aldi berean, pro-opiomelanocortin (POMC) neuronak aktibatzen ditu, α-melanocyte-estimulatzaile hormona (α-MSH) jariatzea sustatuz ^[5] . Efektu hauek asetasun sentsazioa sortzen dute, gosea murrizten dute eta elikagaien kontsumoa murrizten dute, zeharka eragin positiboa dute odoleko glukosaren kontrolan.

Babes kardiobaskularra: GLP-1 zelula endotelial baskularrak susta ditzake oxido nitrikoa (NO) bezalako faktore basodilatatzaileak askatzeko, dilatazio baskularren gaitasuna hobetuz eta odol-fluxuaren perfusioa hobetuz. Aldi berean, hanturazko erantzunak eta estres oxidatiboa inhibitzen ditu, zelula endotelio baskularren kalteak murrizten ditu eta aterosklerosia izateko arriskua murrizten du. Gainera, gosea eta janaria hartzea murriztuz, GLP-1ek pisua galtzen laguntzen du, diabetes lipidoen nahasteak hobetzen ditu, triglizeridoen eta dentsitate baxuko lipoproteinen kolesterola (LDL-C) maila murrizten du eta dentsitate handiko lipoproteinen kolesterolaren (HDL-C) maila handitzen du. Odol-presioan ere eragin onuragarriak izan ditzake giltzurruneko hemodinamika eta funtzio neuroendokrinoak erregulatuz, hipertentsioaren eta gaixotasun kardiobaskularren arrisku-faktoreak murrizteko ^[6].

GLP-1 eta transkripzio erregulazioa WAT-en BAT bihurketa eta BAT aktibazioa.

Iturria: PubMed ^[12]

Zeintzuk dira esperimentu eta azterketa nagusiak?

Egitura kimikoaren diseinua eta optimizazioa: GLP-1 diseinatzean, albuminarekin lotura itzulgarrirako metodo bat hartu zen sendagaiaren iraupena luzatzeko. Gantz-azidoen eta lokailuen konbinazio optimoa zehaztuz, GLP-1 hartzailearen (GLP-1R) eraginkortasuna mantenduz, albuminarekin lotzeko ahalmena maximizatu zen ^[7].

Droga-aplikazioa: GLP-1 glukagoiaren antzeko peptido-1 hartzailearen agonista (GLP-1 RA) ezabatze-erdi-bizitza nahiko luzea da, astean behin larruazalpeko injekzioa ahalbidetzen duena. 2 motako diabetesa duten pazienteetan (T2DM), astean behin GLP-1 larruazalpeko injekzioaren pisua galtzearen efektua astero beste GLP-1RA batzuena baino handiagoa da. T2DMrik gabeko paziente obesoentzako II faseko dosi-esplorazio-saiakuntza batean, GLP-1 larruazalpeko injekzioak egunero plazeboak eta egunean behin 3,0 mg liraglutidak baino pisu galera efektu hobea erakutsi zuen. Ikerketa honetan GLP-1ek eragindako pisu galera mailak Europako Medikuntza Agentziak (EMA) eta AEBetako Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) ezarritako pisua galtzeko botiken estandarrak gainditzen ditu, eta segurua da, GLP-1 egunean behin larruazalpeko injekzioak etorkizunean pisua galtzeko sendagai bihurtzeko aukera duela adierazten duena ^[8].

Gaixotasun kardiobaskularren tratamendua bihotz-funtzioa hobetuz: STEP-HFpEF saiakeraren emaitzek erakutsi zuten dosi altuko glukagon-itxurako peptido-agonista GLP-1 antidiabetikoko 1 agonistak bihotz-gutxiegitasunarekin lotutako sintomak nabarmen hobetu zituela ejekzio-frakzio kontserbatuarekin (HFpEF) eta N-terminal pro-NPB peptidoaren maila murrizten zuela. Ikerketa-probek aurkitu dute GLP-1-ekin tratamendu akutuak giza trabekula aurikularren tentsioa hiru aldiz baino gehiago handitu dezakeela dosiaren araberako era batean, arritmiarako joera handitu gabe. Efektu hau sarkoplasmatiko erretikuluak Ca2+-aren aprobetxamendua areagotzearen ondorioz izan daiteke. Bihotz-gutxiegitasuna duten pazienteetan GLP-1 dosi altuko tratamenduak aurikulako funtzioa hobetu dezake, eta horrela sintomak arintzen ditu ^[9].

GLP-1 esteatohepatitis ez-alkoholikoaren tratamendurako (NASH) ikertzen ari da: GLP-1en diseinu arrazionalak ekarpen handiak egin ditu odoleko glukosaren kontrola, gorputz-pisua, odol-presioa, odol-lipidoak, β-zelulen funtzioa eta sistema kardiobaskularra hobetzeko 2 motako diabetesa duten pazienteetan. Gainera, GLP-1 ahozko formulazio bat garatzeak abantaila gehigarri bat eman dezake pazienteen tratamendua betetzeko ^[7].

Zeintzuk dira GLP-1en pisu galeraren efektuetan populazio desberdinen artean?

Aurretik gaixotasun kardiobaskularra, gehiegizko pisua edo obesitatea duten helduak, baina diabetesa ez dutenak: SELECT emaitza kardiobaskularren saiakeran, GLP-1ek % 20 murriztu zituen gaixotasun kardiobaskularrak, gehiegizko pisua edo obesitatea zuten eta diabetesa ez zuten 17.604 heldutan ^[10] (Ryan DH, 2024). Aurrez zehaztutako analisi honetan, ikertzaileek GLP-1ek gorputz-pisuan, emaitza antropometrikoetan, segurtasunean eta tolerantzian dituen ondorioak aztertu zituzten oinarrizko gorputz-masaren indizearen (GMI) arabera. GLP-1 jasotzen zuten pazienteek gorputz-pisuaren etengabeko murrizketa izan zuten 65 astetan, 4 urtera arte. 208 astetan, plazebo taldearekin alderatuta, GLP-1ek gorputzaren pisua (%-10,2), gerriaren zirkunferentzia (-7,7 cm) eta gerri-altuera erlazioa (%-6,9) murriztea ekarri zuen, eta plazebo-taldeak (%-1,5, -1,3 cm eta -1,3 cm-ko murrizketa izan zuen, hurrenez hurren, plazeboaren estatistikoekin alderatuz gero, eta guztiak esanguratsuak izan ziren). Pisu galera klinikoki esanguratsua gizonezkoetan eta emakumezkoetan gertatu zen, talde etniko guztietan, gorputz mota eta eskualde guztietan. GLP-1 gertakari kaltegarri larri gutxiagorekin lotu zen. GMI kategoria bakoitzeko (<30, 30 eta <35, 35 eta <40 eta ≥40 kg/m²), GLP-1-ren aurkako gertakari larrien intzidentzia (100 pertsona-urteko behatutako gertakari kopurua) txikiagoa izan zen (43,23, 43,54, 51,71, 51,71, 51,70 eta GLP-rako. 50,48, 49,66, 52,73 eta 60,85 plazeboarentzat). GLP-1 probako produktua eteteko tasa handitzearekin lotuta zegoen. GMI kategoria jaitsi ahala, eteteko tasa handitu egin zen. SELECT saiakuntzan, 208 astetan, GLP-1ek pisu galera kliniko garrantzitsua eta balio antropometrikoen hobekuntzak eragin zituen plazeboarekin alderatuta, eta pisu galerak 4 urtez iraun zuen.

Gizentasuna edo gehiegizko pisua duten baina diabetesa ez duten pertsonak: berrikuspen sistematiko batek GLP-1en eraginkortasuna eta segurtasuna ebaluatu zituen obesitatea edo gehiegizko pisua duten baina diabetesa ez duten pertsonengan ^[11] . Berrikuspen honek entsegu kliniko anitzen emaitzak sintetizatu zituen, GLP-1-ek pisu galeran, parametro metabolikoetan eta osasun-emaitza orokorrean dituen ondorioak azpimarratuz. Emaitzek erakutsi zuten GLP-1 pisu galera esanguratsuarekin eta obesitatearekin lotutako osasun-adierazleen hobekuntzarekin lotuta zegoela, eta gaixo obesoentzako tratamendu aukera baliotsua izan daitekeela.

Paziente ez-diabetikoak (RCT anitzetako frogak): 4 ausazko kontrolatutako entsegutan, 96 eta 105 kg arteko oinarrizko gorputz-pisua zuten pazienteek astero GLP-1 2,4 mg-ko larruazalpeko injekzioa jaso zuten eta bizimoduaren esku-hartzeak (aholkularitza, dieta eta jarduera fisikoa) pisua galtzeko tratamendurako. Diabetikorik gabeko pazienteentzako ausazko kontrolatutako saiakuntza batek (N = 1961) erakutsi zuen 68 asteren buruan, batez besteko pisu-galera % 15ekoa (15 kg) izan zela, eta plazebo taldeko % 2aren (3 kg) estatistikoki ezberdina izan zen. % ≥ 5eko pisu galera duten pazienteen proportzioa % 86koa izan zen, plazebo taldeko % 32aren aldean, eta tratatzeko behar den kopurua (NNT) = 2; % ≥ 10eko pisu galera duten pazienteen proportzioa % 69koa zen, plazebo taldeko % 12aren aldean, eta NNT = 2. Pisu galera 60 aste ingururekin berdindu zen. Gertaera txar gastrointestinalen intzidentzia % 74 izan zen plazebo taldean % 48rekin alderatuta, eta kalte egin behar den kopurua (NNH) = 3. Gertaera kaltegarrien ondorioz tratamendua eten zuten pazienteen proportzioa % 7 izan zen plazebo taldeko % 3rekin alderatuta, eta NNH = 25. Beste ausazko kontrolatutako esku-hartze batean1 (N = pisua galtzea) bizi-estilo intentsiboko saiakuntza batean1. GLP-1 taldea % 16koa zen (17 kg), eta plazebo taldeko % 6aren (6 kg) estatistikoki ezberdina zen. Paziente diabetikoentzako dosi-esplorazio ausazko kontrolatutako saiakuntza batean (N = 1210), pazienteei astero 2,4 mg GLP-1, astero 1,0 mg GLP-1 edo plazeboa eman zitzaien. 68 aste igaro ondoren, batez besteko pisu-galerak % 10 (2,4 mg), % 7 (1,0 mg) eta % 3 (plazeboa) izan ziren. % ≥ 5eko pisu galera duten pazienteen proportzioa % 69 (2,4 mg) izan zen, % 57 (1,0 mg) plazebo taldeko % 29aren aldean. 2,4 mg eta 1,0 mg dosietarako, NNT = 9. Kontrako gertakariak antzekoak izan ziren dosi desberdinen artean. Pisua mantentzeko ausazko kontrolatutako entsegu batean (N = 803), diabetikorik ez zuten parte-hartzaileek 2,4 mg GLP-1 tratamendua jaso zuten astero 20 astez, eta, ondoren, ausaz GLP-1 tratamendua jarraitzen zuen talde batean edo plazebo talde batean banatu ziren. 48 asteren buruan, GLP-1 tratamendua jarraitzen zuen taldeak gorputz-pisuaren % 8 galdu zuen, eta plazebo-taldeak gorputz-pisuaren % 7 irabazi zuen.

Ondorioz, GLP-1 GLP-1 errezeptorearen agonista sendagai bat da, hainbat eremutan aplikazio balioa duena. Diabetesaren tratamenduaren arloan, odoleko glukosa maila eraginkortasunez kontrolatzen du GLP-1 hartzaileei lotuz, intsulina jariapena sustatuz eta glukagonaren askapena inhibituz, 2 motako diabetesa duten pazienteentzako tratamendu aukera garrantzitsua eskainiz. Obesitatearen tratamenduaren alorrean, GLP-1ek energia-kontsumoa nabarmen murrizten du, hala nola, gosea zentrala kentzea eta urdaileko hustuketa atzeratua bezalako mekanismoen bidez, paziente obesoei pisua galtzen eta egoera metabolikoa hobetzen lagunduz. Gainera, GLP-1ek gaixotasun kardiobaskularren prebentzioan eta tratamenduan aplikazio potentzialak ere erakusten ditu. Arrisku kardiobaskularren faktoreen hobekuntzak ikuspegi berri bat eskaintzen du gertakari kardiobaskularren intzidentzia murrizteko.

Egileari buruz

Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.

Aldizkari Zientifikoa Egilea

Hegner P Regensburgeko Unibertsitateko ikertzailea da. Bere lanak Kimika, Sistema Kardiobaskularra eta Kardiologia ditu. Kimikan, osasun kardiobaskularrari lotutako erreakzioak aztertzen ditu. Sistema Kardiobaskularren ikerketetan, bihotzaren eta hodien funtzioak aztertzen ditu, ikuspegi terapeutikoak bilatuz. Bere Kardiologia ikerketak bihotzeko gaixotasunen prebentzioan, diagnostikoan eta tratamenduan oinarritzen dira.

Hegnerren ekarpenak esanguratsuak dira. Haren ikuspegi kimikoek sendagai kardiobaskular berriak garatzea bultzatu dute. Bihotzeko eta ontzien mekanismoei buruz egindako lanak gaixotasun kardiobaskularren ulermena hobetu du. Klinikoki, bere ikerketek bihotzeko gaixotasunen kudeaketa hobetu dute, pazienteen arretaren estandarrak igoz. Oro har, Hegner-en diziplina anitzeko ikuspegiak medikuntza kardiobaskularra aberasten du, gaixotasunen zama murrizteko eta pazientearen emaitza hobeak izateko itxaropena eskainiz. Hegner P aipamenaren erreferentzian ageri da ^[9].

▎ Aipamen garrantzitsuak

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: egunsenti berria diabetikoentzat[J]. Pakistango Mediku Elkartearen aldizkaria, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Molekula agonista txiki batek [J] GLP-1R aktibatzeari buruzko ikuspegi estrukturalak. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, lehen glukagonaren antzeko peptidoaren hartzaile-agonista irensten dena: 2 motako diabetesaren bala magikoa izan al daiteke?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1ek karraskarien gorputzaren pisua murrizten du bide neuronal banatuen bidez [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. gut- eta brain-derived glucagon-like peptide-1 eta bere hartzaile agonistaren efektu neuronalak [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1 Efektuak Kardiobaskularren Emaitzetan Gehiegizko Pisua edo Obesitatea duten Pertsonetan (SELECT) arrazoia eta diseinua[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and GLP-1[J]. Endokrinologiako mugak, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 obesitatearen aurkako sendagai itxaropentsu gisa [J]. Obesitatearen berrikuspenak, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1ek funtzio uzkurkorra hobetzen du giza aurikula isolatuan [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. GLP-1ek epe luzerako pisu galeraren ondorioak diabetesa gabeko obesitatean SELECT saiakuntzan [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. GLP-1-en eragina diabetesa gabeko obesitatea edo gehiegizko pisua duten pertsonengan[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. GLP-1-ren ekintza-mekanismoari buruzko fokua[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.  

Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.