Semaglutid (GLP-1) 10 mg

▎ Estructura GLP-1

▎ Recerca GLP-1

Quins són els antecedents de recerca de GLP-1?

El GLP-1 és un anàleg del pèptid-1 semblant al glucagó humà (GLP-1), classificat com a agonista del receptor GLP-1. El GLP-1 és una hormona natural secretada per les cèl·lules intestinals després de menjar. Té un paper en la promoció de la secreció d'insulina i la inhibició de la secreció de glucagó, regulant així els nivells de glucosa en sang. El desenvolupament del GLP-1 es va originar a partir d'exploracions en profunditat de les funcions fisiològiques del GLP-1. Tanmateix, el GLP-1 té una vida mitjana extremadament curta al cos, que dura només entre 1 i 2 minuts, que s'atribueix a la seva susceptibilitat a la degradació per part dels enzims dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) del cos. Per superar aquesta limitació, els científics van modificar l'estructura del GLP-1 mitjançant substitucions específiques d'aminoàcids i l'addició de grups protectors, millorant la seva resistència als enzims DPP-4 i allargant així la seva durada d'acció ^[1] . A l'estructura del GLP-1, l'alanina a la 8a posició es substitueix per l'àcid α-aminoisobutíric (Aib). Aquest canvi no només millora l'estabilitat del fàrmac sinó que també reforça la seva unió al receptor GLP-1 (Ma H, 2020). A més, una cadena lateral d'àcids grassos única connectada al seu extrem C, enllaçada mitjançant γ-glutamina amb residus de lisina, allarga encara més la vida mitjana, permetent una injecció setmanal o una administració oral una vegada al dia ^[1] . Inicialment basat en la investigació i la modificació del GLP-1 natural, el GLP-1 pretén oferir opcions de tractament més efectives per als pacients amb diabetis tipus 2 ^{[1, 2]} . Després de l'optimització estructural, conserva l'activitat fisiològica del GLP-1 alhora que millora significativament les seves propietats farmacocinètiques, convertint-se en un important agonista del receptor GLP-1 d'acció llarga. La investigació i el desenvolupament de GLP-1 són de gran importància per al tractament de la diabetis tipus 2, oferint noves opcions als pacients. En optimitzar l'estructura, es supera el problema de la curta vida mitjana del GLP-1 natural, millorant l'estabilitat i la durada d'acció del fàrmac.

Quin és el mecanisme d'acció del GLP-1?

El GLP-1 és un agonista del receptor del pèptid-1 semblant al glucagó (GLP-1) d'acció llarga i el seu mecanisme d'acció és el següent:

Regulació de la glucosa en sang: com a nou agonista del receptor del pèptid-1 semblant al glucagó (GLP-1RA), el GLP-1 redueix principalment els desitjos de menjar dels pacients i disminueix la seva preferència pels aliments rics en greixos suprimint la gana. Regula el centre d'alimentació a l'hipotàlem, reduint la ingesta d'aliments, augmentant la sacietat, inhibint el buidatge gàstric i disminuint la motilitat gastrointestinal, aconseguint així l'objectiu de la pèrdua de pes. La pèrdua de pes ajuda a millorar la resistència a la insulina i regula encara més els nivells de glucosa en sang ^[3] (Kim HS, 2021). El GLP-1 indueix la pèrdua de pes en rosegadors a través de les vies neuronals distribuïdes. Els estudis han demostrat que el GLP-1 actua directament sobre àrees com el tronc cerebral, el nucli septal i l'hipotàlem. Encara que no travessa la barrera hematoencefàlica, interactua amb el cervell a través d'òrgans circumventriculars i regions específiques properes als ventricles. Indueix l'activació central de c-Fos en 10 regions cerebrals, incloses les regions del cervell posterior directament dirigides per GLP-1 i regions secundàries sense interacció directa GLP-1R, com ara el nucli parabraquial lateral. L'anàlisi automàtica indica que l'activació pot estar relacionada amb la terminació dels àpats controlats per les neurones del nucli parabraquial lateral, regulant així els nivells de glucosa en sang ^[4].

Regulació gastrointestinal: el GLP-1 actua sobre els receptors de GLP-1 del tracte gastrointestinal. A través de la via aferent del nervi vag, actua sobre zones del cervell com el nucli del tracte solitari i el nucli motor dorsal del nervi vag per regular la motilitat gastrointestinal. Pot inhibir la contracció de l'antre gàstric, augmentar la tensió de l'esfínter pilòric, allargar el temps de residència dels aliments a l'estómac i retardar la seva entrada al duodè, evitant un ràpid augment de la glucosa en sang postprandial i fent que els canvis de glucosa en sang siguin més estables ^[5] (Katsurada K, 2016). A més, el GLP-1 actua sobre els receptors GLP-1 del sistema nerviós central, principalment en zones com el nucli arcuat i el nucli paraventricular de l'hipotàlem. Inhibeix l'alliberament de factors estimulants de la gana com el neuropèptid Y (NPY) i la proteïna relacionada amb l'agouti (AgRP), i al mateix temps activa les neurones pro-opiomelanocortina (POMC), afavorint la secreció de l'hormona estimulant dels melanòcits α (α-MSH) ^[5] . Aquests efectes generen una sensació de sacietat, redueixen la gana i disminueixen la ingesta d'aliments, tenint indirectament un impacte positiu en el control de la glucosa en sang.

Protecció cardiovascular: GLP-1 pot promoure les cèl·lules endotelials vasculars per alliberar factors vasodilatadors com l'òxid nítric (NO), millorant la capacitat de dilatació vascular i millorant la perfusió del flux sanguini. Al mateix temps, inhibeix les respostes inflamatòries i l'estrès oxidatiu, redueix el dany a les cèl·lules endotelials vasculars i redueix el risc d'aterosclerosi. A més, en reduir la gana i la ingesta d'aliments, el GLP-1 ajuda amb la pèrdua de pes, millora els trastorns de la diabetis lipídica, redueix els nivells de triglicèrids i colesterol de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL-C) i augmenta el nivell de colesterol de lipoproteïnes d'alta densitat (HDL-C). També pot tenir efectes beneficiosos sobre la pressió arterial mitjançant la regulació de l'hemodinàmica renal i les funcions neuroendocrines, reduint el risc d'hipertensió i factors de risc de malalties cardiovasculars ^[6].

GLP-1 i regulació transcripcional de conversió de WAT a BAT i activació de BAT.

Font: PubMed ^[12]

Quins són els experiments i estudis clau?

Disseny i optimització de l'estructura química: en dissenyar GLP-1, es va adoptar un mètode d'unió reversible a l'albúmina per allargar la durada d'acció del fàrmac. En determinar la combinació òptima d'àcids grassos i enllaços, mantenint l'eficàcia del receptor GLP-1 (GLP-1R), es va maximitzar la capacitat d'unió a l'albúmina ^[7].

Aplicació de fàrmacs: GLP-1 és un agonista del receptor del pèptid-1 semblant al glucagó (GLP-1 RA) amb una semivida d'eliminació relativament llarga, que permet una injecció subcutània una vegada a la setmana. En pacients amb diabetis tipus 2 (DM2), l'efecte de pèrdua de pes de la injecció subcutània de GLP-1 una vegada a la setmana és superior al d'altres GLP-1RA setmanals. En un assaig d'exploració de dosis de fase II per a pacients obesos sense DM2, la injecció subcutània de GLP-1 una vegada al dia va mostrar un millor efecte de pèrdua de pes que el placebo i 3,0 mg de liraglutida una vegada al dia. El grau de pèrdua de pes causat per GLP-1 en aquest estudi va superar els estàndards de fàrmacs per a la pèrdua de pes establerts per l'Agència Europea de Medicaments (EMA) i la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units, i és segur, indicant que la injecció subcutània de GLP-1 una vegada al dia té el potencial de convertir-se en un futur medicament per a la pèrdua de pes ^[8].

Tractament de les malalties cardiovasculars mitjançant la millora de la funció cardíaca: els resultats de l'assaig STEP-HFpEF van demostrar que l'agonista GLP-1 del pèptid 1 semblant al glucagó antidiabètic a dosis altes va millorar significativament els símptomes relacionats amb la insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció conservada (HFpEF) i va reduir el nivell de pèptid de tipus N-terminal (propulsió del pèptid NP-B-propuretic N-terminal). Les proves d'investigació han trobat que el tractament agut amb GLP-1 pot augmentar la tensió de les trabècules auriculars humanes més de tres vegades de manera dependent de la dosi, sense una tendència augmentada a l'arítmia. Aquest efecte pot ser degut a un augment de la captació de Ca2+ pel reticle sarcoplasmàtic. El tractament amb dosis altes de GLP-1 en pacients amb insuficiència cardíaca pot millorar la funció auricular, alleujant així els símptomes ^[9].

El GLP-1 s'està investigant per al tractament de l'esteatohepatitis no alcohòlica (NASH): el disseny racional del GLP-1 ha fet grans contribucions per millorar el control de la glucosa en sang, el pes corporal, la pressió arterial, els lípids sanguinis, la funció de les cèl·lules β i el sistema cardiovascular en pacients amb diabetis tipus 2. A més, el desenvolupament d'una formulació oral de GLP-1 pot proporcionar un avantatge addicional pel que fa al compliment del tractament dels pacients ^[7].

Quines diferències hi ha en els efectes de pèrdua de pes del GLP-1 entre diferents poblacions?

Adults amb malalties cardiovasculars preexistents, sobrepès o obesitat però sense diabetis: a l'assaig de resultats cardiovasculars SELECT, el GLP-1 va reduir els esdeveniments cardiovasculars adversos importants en un 20% en 17.604 adults amb malalties cardiovasculars preexistents, sobrepès o obesitat i sense diabetis ^[10] (Ryan DH, 2024). En aquesta anàlisi prèviament especificada, els investigadors van examinar els efectes del GLP-1 sobre el pes corporal, els resultats antropomètrics, la seguretat i la tolerabilitat segons l'índex de massa corporal (IMC) de referència. Els pacients que van rebre GLP-1 van experimentar una disminució contínua del pes corporal en 65 setmanes, que va durar fins a 4 anys. A les 208 setmanes, en comparació amb el grup placebo, el GLP-1 va provocar una reducció mitjana del pes corporal (-10,2%), la circumferència de la cintura (-7,7 cm) i la relació cintura-alçada (-6,9%), mentre que el grup placebo va tenir reduccions de (-1,5%, -1,3 cm i -1,0%), respectivament, amb la comparació significativa de placebo i totes les estadístiques de placebo. La pèrdua de pes clínicament significativa es va produir tant en homes com en dones, tots els grups ètnics, tipus de cos i regions. El GLP-1 es va associar amb menys esdeveniments adversos greus. Per a cada categoria d'IMC (<30, 30 a <35, 35 a <40 i ≥40 kg/m²), la incidència d'esdeveniments adversos greus de GLP-1 (nombre d'esdeveniments observats per cada 100 anys-persona) va ser menor (43,23, 43,54, 51,70, 6 i 51,70 per GLP-1). 50,48, 49,66, 52,73 i 60,85 per al placebo). El GLP-1 es va associar amb un augment de la taxa d'interrupció del producte de prova. A mesura que la categoria de l'IMC va disminuir, la taxa d'interrupció va augmentar. En l'assaig SELECT, a les 208 setmanes, el GLP-1 va produir una pèrdua de pes clínica significativa i millores en els valors antropomètrics en comparació amb el placebo, i la pèrdua de pes va persistir durant 4 anys.

Individus obesos o amb sobrepès però sense diabetis: una revisió sistemàtica va avaluar l'eficàcia i la seguretat del GLP-1 en individus obesos o amb sobrepès però sense diabetis ^[11] . Aquesta revisió va sintetitzar els resultats de múltiples assaigs clínics, posant èmfasi en els efectes del GLP-1 sobre la pèrdua de pes, els paràmetres metabòlics i els resultats generals de salut. Els resultats van mostrar que el GLP-1 es va associar amb una pèrdua de pes significativa i millores en els indicadors de salut relacionats amb l'obesitat, i pot ser una opció de tractament valuosa per als pacients obesos.

Pacients no diabètics (evidència de múltiples ECA): en 4 assaigs controlats aleatoris, pacients amb un pes corporal inicial de 96 a 105 kg van rebre una injecció subcutània setmanal de 2,4 mg de GLP-1 i intervencions d'estil de vida (assessorament, dieta i activitat física) per al tractament de pèrdua de pes. Un assaig controlat aleatoritzat per a pacients no diabètics (N = 1961) va mostrar que després de 68 setmanes, la pèrdua de pes mitjana era del 15% (15 kg), que era estadísticament significativament diferent del 2% (3 kg) del grup placebo. La proporció de pacients amb una pèrdua de pes ≥5% va ser del 86% en comparació amb el 32% del grup placebo, i el nombre necessari a tractar (NNT) = 2; la proporció de pacients amb una pèrdua de pes ≥10% va ser del 69% en comparació amb el 12% del grup placebo, i NNT = 2. La pèrdua de pes es va estabilizar al voltant de les 60 setmanes. La incidència d'esdeveniments adversos gastrointestinals (EA) va ser del 74% en comparació amb el 48% del grup placebo, i el nombre necessari per fer mal (NNH) = 3. La proporció de pacients que van suspendre el tractament a causa d'esdeveniments adversos va ser del 7% en comparació amb el 3% del grup placebo, i NNH = 25. El grup GLP-1 va ser del 16% (17 kg), que va ser estadísticament significativament diferent del 6% (6 kg) del grup placebo. En un assaig controlat aleatori d'exploració de dosis per a pacients diabètics (N = 1210), els pacients van rebre 2,4 mg setmanals de GLP-1, 1,0 mg setmanals de GLP-1 o placebo. Després de 68 setmanes, les pèrdues de pes mitjanes van ser del 10% (2,4 mg), del 7% (1,0 mg) i del 3% (placebo), respectivament. La proporció de pacients amb una pèrdua de pes ≥5% va ser del 69% (2,4 mg), del 57% (1,0 mg) en comparació amb el 29% del grup placebo. Per a les dosis de 2,4 mg i 1,0 mg, NNT = 9. Els esdeveniments adversos van ser similars entre les diferents dosis. En un assaig controlat aleatoritzat de manteniment del pes (N = 803), els participants no diabètics van rebre tractament setmanal amb 2,4 mg de GLP-1 durant 20 setmanes i després es van dividir aleatòriament en un grup que continuava el tractament amb GLP-1 o un grup placebo. Després de 48 setmanes, el grup que va continuar el tractament amb GLP-1 va perdre un 8% del seu pes corporal, mentre que el grup placebo va guanyar un 7% del seu pes corporal.

En conclusió, el GLP-1 és un fàrmac agonista del receptor GLP-1 amb valor d'aplicació en múltiples camps. En el camp del tractament de la diabetis, controla eficaçment els nivells de glucosa en sang en unir-se als receptors GLP-1, afavorint la secreció d'insulina i inhibint l'alliberament de glucagó, proporcionant una opció de tractament important per als pacients amb diabetis tipus 2. En l'aspecte del tractament de l'obesitat, el GLP-1 redueix significativament la ingesta d'energia mitjançant mecanismes com la supressió central de la gana i el retard del buidatge gàstric, ajudant als pacients obesos a perdre pes i millorar el seu estat metabòlic. A més, GLP-1 també mostra potencials perspectives d'aplicació en la prevenció i tractament de malalties cardiovasculars. La seva millora dels factors de risc cardiovascular proporciona un nou enfocament per reduir la incidència d'esdeveniments cardiovasculars.

Sobre l'autor

Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.

Autor de la revista científica

Hegner P és investigador de la Universitat de Regensburg. El seu treball abasta Química, Sistema Cardiovascular i Cardiologia. En Química, explora les reaccions lligades a la salut cardiovascular. En els estudis del sistema cardiovascular, sondeja les funcions del cor i dels vasos, buscant coneixements terapèutics. La seva investigació en Cardiologia se centra en la prevenció, el diagnòstic i el tractament de les malalties del cor.

Les aportacions de Hegner són significatives. Els seus coneixements químics han estimulat el desenvolupament de nous fàrmacs cardiovasculars. El seu treball sobre els mecanismes del cor i dels vasos ha millorat la comprensió de les malalties cardiovasculars. Clínicament, la seva investigació ha millorat la gestió de les malalties del cor, augmentant els estàndards d'atenció al pacient. En general, l'enfocament multidisciplinari de Hegner enriqueix la medicina cardiovascular, oferint esperança per reduir la càrrega de malaltia i millors resultats per als pacients. Hegner P apareix a la referència de la citació ^[9].

▎ Cites rellevants

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nou alba per a diabètics[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Coneixements estructurals sobre l'activació de GLP-1R per un agonista de molècules petites [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, el primer agonista del receptor del pèptid-1 com el glucagó ingerible: podria ser una bala màgica per a la diabetis tipus 2?[J]. Revista Internacional de Ciències Moleculars, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. El GLP-1 redueix el pes corporal dels rosegadors mitjançant vies neuronals distribuïdes [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efectes neuronals del pèptid-1 similar al glucagó derivat de l'intestí i del cervell i el seu agonista del receptor[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Efectes del GLP-1 sobre els resultats cardiovasculars en persones amb sobrepès o obesitat (SELECT) racional i disseny [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and GLP-1[J]. Fronteres en Endocrinologia, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 com a fàrmac prometedor contra l'obesitat [J]. Revisions de l'obesitat, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 millora la funció contràctil a l'aurícula humana aïllada [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Efectes de pèrdua de pes a llarg termini del GLP-1 en l'obesitat sense diabetis a l'assaig SELECT [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Efecte del GLP-1 en individus amb obesitat o sobrepès sense diabetis [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Problemes actuals en biologia molecular, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.  

Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.