Semaglutid (GLP-1) 10 mg

▎ Structura GLP-1

▎ Cercetare GLP-1

Care este fundalul cercetării GLP-1?

GLP-1 este un analog al peptidei-1 (GLP-1) asemănător glucagonului uman, clasificat ca agonist al receptorului GLP-1. GLP-1 este un hormon natural secretat de celulele intestinale după masă. Joacă un rol în promovarea secreției de insulină și inhibarea secreției de glucagon, reglând astfel nivelul de glucoză din sânge. Dezvoltarea GLP-1 provine din explorări aprofundate ale funcțiilor fiziologice ale GLP-1. Cu toate acestea, GLP-1 are un timp de înjumătățire extrem de scurt în organism, care durează doar aproximativ 1 până la 2 minute, care este atribuit susceptibilității sale la degradarea de către enzimele dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) din organism. Pentru a depăși această limitare, oamenii de știință au modificat structura GLP-1 prin substituții specifice de aminoacizi și adăugarea de grupări protectoare, sporind rezistența acestuia la enzimele DPP-4 și prelungind astfel durata de acțiune ^[1] . În structura GLP-1, alanina în poziția a 8-a este înlocuită cu acid α-aminoizobutiric (Aib). Această schimbare nu numai că îmbunătățește stabilitatea medicamentului, ci și întărește legarea acestuia de receptorul GLP-1 (Ma H, 2020). În plus, un lanț lateral unic de acid gras conectat la capătul său C-terminal, legat prin γ-glutamină la reziduurile de lizină, prelungește și mai mult timpul de înjumătățire, permițând injectarea o dată pe săptămână sau administrarea orală o dată pe zi ^[1] . Bazat inițial pe cercetarea și modificarea GLP-1 natural, GLP-1 își propune să ofere opțiuni de tratament mai eficiente pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 ^{[1, 2]} . După optimizarea structurală, păstrează activitatea fiziologică a GLP-1 în timp ce își îmbunătățește semnificativ proprietățile farmacocinetice, devenind un agonist important al receptorului GLP-1 cu acțiune lungă. Cercetarea și dezvoltarea GLP-1 sunt de mare importanță pentru tratamentul diabetului de tip 2, oferind noi opțiuni pacienților. Prin optimizarea structurii, depășește problema timpului de înjumătățire scurt al GLP-1 natural, sporind stabilitatea și durata de acțiune a medicamentului.

Care este mecanismul de acțiune al GLP-1?

GLP-1 este un agonist al receptorului peptidei asemănătoare glucagonului-1 (GLP-1) cu acțiune lungă, iar mecanismul său de acțiune este următorul:

Reglarea glucozei din sânge: Ca un nou agonist al receptorului peptidei-1 asemănător glucagonului (GLP-1RA), GLP-1 reduce în principal pofta de mâncare a pacienților și scade preferința acestora pentru alimente bogate în grăsimi prin suprimarea apetitului. Reglează centrul de hrănire din hipotalamus, reducând aportul alimentar, crescând sațietatea, inhibând golirea gastrică și scăzând motilitatea gastrointestinală, atingând astfel obiectivul de pierdere în greutate. Scăderea în greutate ajută la îmbunătățirea rezistenței la insulină și reglează în continuare nivelul glucozei din sânge ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 induce pierderea în greutate la rozătoare prin căile neuronale distribuite. Studiile au arătat că GLP-1 acționează direct asupra unor zone precum trunchiul cerebral, nucleul septal și hipotalamusul. Deși nu traversează bariera hemato-encefalică, interacționează cu creierul prin organe circumventriculare și regiuni specifice din apropierea ventriculilor. Induce activarea centrală a c-Fos în 10 regiuni ale creierului, inclusiv regiunile creierului posterior vizate direct de GLP-1 și regiunile secundare fără interacțiune directă GLP-1R, cum ar fi nucleul parabrahial lateral. Analiza automată indică faptul că activarea poate fi legată de terminarea meselor controlate de neuronii din nucleul parabrahial lateral, reglând astfel nivelul de glucoză din sânge ^[4].

Reglarea gastrointestinală: GLP-1 acționează asupra receptorilor GLP-1 din tractul gastrointestinal. Prin calea aferentă a nervului vag, acesta acționează asupra zonelor din creier, cum ar fi nucleul tractului solitar și nucleul motor dorsal al nervului vag pentru a regla motilitatea gastrointestinală. Poate inhiba contracția antrului gastric, poate crește tensiunea sfincterului piloric, poate prelungi timpul de rezidență al alimentelor în stomac și poate întârzia intrarea acestuia în duoden, prevenind o creștere rapidă a glicemiei postprandiale și stabilind modificările de glucoză din sânge ^[5] (Katsurada K, 2016). În plus, GLP-1 acționează asupra receptorilor GLP-1 din sistemul nervos central, în principal în zone precum nucleul arcuat și nucleul paraventricular al hipotalamusului. Inhibă eliberarea factorilor de stimulare a apetitului, cum ar fi neuropeptida Y (NPY) și proteina înrudită cu agouti (AgRP), și în același timp activează neuronii pro-opiomelanocortin (POMC), favorizând secreția de hormon de stimulare a α-melanocitelor (α-MSH) ^[5] . Aceste efecte generează o senzație de sațietate, reduc foamea și scad aportul alimentar, având indirect un impact pozitiv asupra controlului glicemiei.

Protecție cardiovasculară: GLP-1 poate promova celulele endoteliale vasculare să elibereze factori vasodilatatori, cum ar fi oxidul nitric (NO), sporind capacitatea de dilatare vasculară și îmbunătățind perfuzia fluxului sanguin. În același timp, inhibă răspunsurile inflamatorii și stresul oxidativ, reduce deteriorarea celulelor endoteliale vasculare și scade riscul de ateroscleroză. Mai mult, prin reducerea poftei de mâncare și a aportului alimentar, GLP-1 ajută la pierderea în greutate, ameliorează tulburările de diabet lipidic, reduce nivelul trigliceridelor și al colesterolului cu lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL-C) și crește nivelul colesterolului cu lipoproteine ​​de înaltă densitate (HDL-C). De asemenea, poate avea efecte benefice asupra tensiunii arteriale prin reglarea hemodinamicii renale și a funcțiilor neuroendocrine, reducând riscul de hipertensiune arterială și factorii de risc pentru boli cardiovasculare ^[6].

GLP-1 și reglarea transcripțională a conversiei WAT în BAT și activarea BAT.

Sursa: PubMed ^[12]

Care sunt experimentele și studiile cheie?

Proiectarea și optimizarea structurii chimice: La proiectarea GLP-1, a fost adoptată o metodă de legare reversibilă la albumină pentru a prelungi durata de acțiune a medicamentului. Prin determinarea combinației optime de acizi grași și linkeri, menținând în același timp eficacitatea receptorului GLP-1 (GLP-1R), capacitatea de legare la albumină a fost maximizată ^[7].

Aplicarea medicamentului: GLP-1 este un agonist al receptorului peptidei-1 asemănător glucagonului (GLP-1 RA) cu un timp de înjumătățire prin eliminare relativ lung, permițând injectarea subcutanată o dată pe săptămână. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (T2DM), efectul de scădere în greutate al injecției subcutanate o dată pe săptămână de GLP-1 este superior celui al altor GLP-1RA o dată pe săptămână. Într-un studiu de fază II de explorare a dozei pentru pacienții obezi fără DZ2, injecția subcutanată de GLP-1 o dată pe zi a arătat un efect de scădere în greutate mai bun decât placebo și 3,0 mg liraglutidă o dată pe zi. Gradul de pierdere în greutate cauzat de GLP-1 în acest studiu a depășit standardele pentru medicamentele de slăbire stabilite de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) și Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și este sigur, indicând faptul că injecția subcutanată de GLP-1 o dată pe zi are potențialul de a deveni un viitor medicament pentru slăbit ^[8].

Tratamentul bolilor cardiovasculare prin îmbunătățirea funcției cardiace: Rezultatele studiului STEP-HFpEF au arătat că agonistul peptidei 1 glucagon-like antidiabetic în doză mare a îmbunătățit semnificativ simptomele legate de insuficiența cardiacă cu fracțiune de ejecție conservată (HFpEF) și a redus nivelul peptidei de tip N-terminal (propotip natriuretic-NPB). Testele de cercetare au descoperit că tratamentul acut cu GLP-1 poate crește tensiunea trabeculelor atriale umane de peste trei ori într-o manieră dependentă de doză, fără o tendință crescută de aritmie. Acest efect se poate datora unei creșteri a absorbției de Ca2+ de către reticulul sarcoplasmatic. Tratamentul cu doze mari de GLP-1 la pacienții cu insuficiență cardiacă poate îmbunătăți funcția atrială, ameliorând astfel simptomele ^[9].

GLP-1 este în curs de investigare pentru tratamentul steatohepatitei non-alcoolice (NASH): Designul rațional al GLP-1 a adus contribuții mari la îmbunătățirea controlului glicemiei, greutății corporale, tensiunii arteriale, lipidelor din sânge, funcției celulelor β și sistemului cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. În plus, dezvoltarea unei formulări orale de GLP-1 poate oferi un avantaj suplimentar în ceea ce privește complianța la tratament de către pacienți ^[7].

Care sunt diferențele dintre efectele de pierdere în greutate ale GLP-1 între diferitele populații?

Adulți cu boli cardiovasculare preexistente, supraponderali sau obezitate, dar fără diabet: în studiul SELECT privind rezultatele cardiovasculare, GLP-1 a redus evenimentele cardiovasculare adverse majore cu 20% la 17.604 adulți cu boli cardiovasculare preexistente, supraponderali sau obezitate și fără diabet ^[10] (Ryan DH, 2024). În această analiză pre-specificată, cercetătorii au examinat efectele GLP-1 asupra greutății corporale, rezultatelor antropometrice, siguranței și tolerabilității conform indicelui de masă corporală (IMC) de bază. Pacienții cărora li sa administrat GLP-1 au prezentat o scădere continuă a greutății corporale în decurs de 65 de săptămâni, care a durat până la 4 ani. La 208 săptămâni, în comparație cu grupul placebo, GLP-1 a condus la o reducere medie a greutății corporale (-10,2%), circumferinței taliei (-7,7 cm) și a raportului talie-înălțime (-6,9%), în timp ce grupul placebo a avut reduceri de (-1,5%, -1,3 cm și, respectiv, -1,0%), comparativ cu toate statisticile placebo. Pierderea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic a avut loc atât la bărbați, cât și la femei, la toate grupurile etnice, tipurile de corp și regiunile. GLP-1 a fost asociat cu mai puține evenimente adverse grave. Pentru fiecare categorie de IMC (<30, 30 până la <35, 35 până la <40 și ≥40 kg/m²), incidența evenimentelor adverse grave ale GLP-1 (număr de evenimente observate la 100 de persoane-ani) a fost mai mică (43,23, 43,54, 51,71, 51, 70, 51, 70, 51, 70, 51, 70, 51, 70, 60). 50,48, 49,66, 52,73 și 60,85 pentru placebo). GLP-1 a fost asociat cu o rată crescută de întrerupere a produsului de studiu. Pe măsură ce categoria IMC a scăzut, rata de întrerupere a crescut. În studiul SELECT, la 208 săptămâni, GLP-1 a produs o scădere clinică semnificativă în greutate și îmbunătățiri ale valorilor antropometrice în comparație cu placebo, iar pierderea în greutate a persistat timp de 4 ani.

Persoanele care sunt obezi sau supraponderali, dar fără diabet: o revizuire sistematică a evaluat eficacitatea și siguranța GLP-1 la persoanele care sunt obezi sau supraponderali, dar fără diabet ^[11] . Această revizuire a sintetizat rezultatele mai multor studii clinice, subliniind efectele GLP-1 asupra pierderii în greutate, a parametrilor metabolici și a rezultatelor generale de sănătate. Rezultatele au arătat că GLP-1 a fost asociat cu o pierdere semnificativă în greutate și cu îmbunătățiri ale indicatorilor de sănătate legați de obezitate și poate fi o opțiune de tratament valoroasă pentru pacienții obezi.

Pacienți non-diabetici (dovezi din mai multe RCT): în 4 studii randomizate controlate, pacienții cu o greutate corporală inițială de 96 până la 105 kg au primit o injecție subcutanată săptămânală de 2,4 mg de GLP-1 și intervenții în stilul de viață (consiliere, dietă și activitate fizică) pentru tratamentul slăbirii. Un studiu controlat randomizat pentru pacienții non-diabetici (N = 1961) a arătat că, după 68 de săptămâni, pierderea medie în greutate a fost de 15% (15 kg), care a fost semnificativ diferită statistic de 2% (3 kg) în grupul placebo. Proporția de pacienți cu o scădere în greutate ≥5% a fost de 86% comparativ cu 32% în grupul placebo, iar numărul necesar de tratat (NNT) = 2; proporția de pacienți cu o scădere în greutate de ≥10% a fost de 69% comparativ cu 12% în grupul placebo și NNT = 2. Pierderea în greutate s-a stabilizat la aproximativ 60 de săptămâni. Incidența evenimentelor adverse gastrointestinale (EA) a fost de 74%, comparativ cu 48% în grupul placebo, iar numărul necesar pentru a dăuna (NNH) = 3. Proporția de pacienți care au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse a fost de 7% față de 3% în grupul placebo și NNH = 25. Grupul GLP-1 a fost de 16% (17 kg), care a fost semnificativ diferit din punct de vedere statistic de 6% (6 kg) din grupul placebo. Într-un studiu controlat randomizat de explorare a dozei pentru pacienții cu diabet zaharat (N = 1210), pacienților li sa administrat săptămânal 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 săptămânal sau placebo. După 68 de săptămâni, pierderile medii în greutate au fost de 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) și, respectiv, 3% (placebo). Proporția pacienților cu o scădere în greutate ≥5% a fost de 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) comparativ cu 29% în grupul placebo. Pentru dozele de 2,4 mg și 1,0 mg, NNT = 9. Evenimentele adverse au fost similare între diferite doze. Într-un studiu controlat randomizat de menținere a greutății (N = 803), participanții non-diabetici au primit tratament săptămânal cu 2,4 mg de GLP-1 timp de 20 de săptămâni, apoi au fost împărțiți aleatoriu într-un grup care a continuat tratamentul cu GLP-1 sau un grup placebo. După 48 de săptămâni, grupul care a continuat tratamentul cu GLP-1 a pierdut 8% din greutatea corporală, în timp ce grupul placebo a câștigat 7% din greutatea corporală.

În concluzie, GLP-1 este un medicament agonist al receptorului GLP-1 cu valoare de aplicare în mai multe domenii. În domeniul tratamentului diabetului zaharat, controlează eficient nivelul de glucoză din sânge prin legarea de receptorii GLP-1, promovând secreția de insulină și inhibând eliberarea glucagonului, oferind o opțiune importantă de tratament pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2. În ceea ce privește tratamentul obezității, GLP-1 reduce semnificativ aportul de energie prin mecanisme precum suprimarea apetitului central și golirea gastrică întârziată, ajutând pacienții obezi să piardă în greutate și să-și îmbunătățească starea metabolică. În plus, GLP-1 arată, de asemenea, perspective potențiale de aplicare în prevenirea și tratamentul bolilor cardiovasculare. Îmbunătățirea factorilor de risc cardiovascular oferă o nouă abordare pentru reducerea incidenței evenimentelor cardiovasculare.

Despre Autor

Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.

Jurnal Științific Autor

Hegner P este cercetător la Universitatea din Regensburg. Activitatea sa cuprinde Chimie, Sistemul Cardiovascular și Cardiologie. În chimie, el explorează reacțiile legate de sănătatea cardiovasculară. În studiile sistemului cardiovascular, el sondează funcțiile inimii și ale vaselor, căutând perspective terapeutice. Cercetările sale în cardiologie se concentrează pe prevenirea, diagnosticarea și tratamentul bolilor de inimă.

Contribuțiile lui Hegner sunt semnificative. Perspectivele sale chimice au stimulat dezvoltarea de noi medicamente cardiovasculare. Munca sa asupra mecanismelor inimii și vaselor a îmbunătățit înțelegerea bolilor cardiovasculare. Din punct de vedere clinic, cercetările sale au îmbunătățit gestionarea bolilor de inimă, ridicând standardele de îngrijire a pacientului. În general, abordarea multidisciplinară a lui Hegner îmbogățește medicina cardiovasculară, oferind speranță pentru reducerea poverii bolii și rezultate mai bune pentru pacient. Hegner P este listat în referința citației ^[9].

▎ Citate relevante

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: noua zori pentru diabetici[J]. Jurnalul Asociației Medicale din Pakistan, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X și colab. Perspective structurale în activarea GLP-1R de către un agonist de moleculă mică [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, primul agonist al receptorului peptidei-1 asemănător glucagonului ingerabil: ar putea fi un glonț magic pentru diabetul de tip 2?[J]. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 scade greutatea corporală la rozătoare prin intermediul căilor neuronale distribuite [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efectele neuronale ale peptidei asemănătoare glucagonului-1 derivate din intestin și creier și agonistul său receptor [J]. Journal of diabet Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Efectele GLP-1 asupra rezultatelor cardiovasculare la persoanele cu exces de greutate sau obezitate (SELECT) rațiune și design[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Descoperirea și dezvoltarea Liraglutidei și GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, și colab. GLP-1 ca un medicament promițător împotriva obezității [J]. Obezity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 îmbunătățește funcția contractilă în atriul uman izolat [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, și colab. Efectele de pierdere în greutate pe termen lung ale GLP-1 în obezitatea fără diabet în studiul SELECT [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Efectul GLP-1 la persoanele cu obezitate sau supraponderalitate fără diabet [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPUL REZULUI DE INFORMAȚII ȘI ÎN SCOPUL EDUCAȚIONAL.  

Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.