セマグルチド(GLP-1)10mg

▎ GLP-1 の構造

▎ GLP-1 研究

GLP-1の研究背景は何ですか?

GLP-1 はヒトグルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) アナログであり、GLP-1 受容体アゴニストとして分類されます。 GLP-1は、食後に腸細胞から分泌される天然ホルモンです。インスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を阻害することで血糖値を調節する役割を果たします。 GLP-1 の開発は、GLP-1 の生理学的機能の徹底的な探求から始まりました。しかし、GLP-1 の体内での半減期は非常に短く、わずか約 1 ～ 2 分であり、これは体内のジペプチジル ペプチダーゼ -4 (DPP-4) 酵素による分解を受けやすいためと考えられています。この制限を克服するために、科学者たちは特定のアミノ酸置換と保護基の追加によって GLP-1 の構造を改変し、DPP-4 酵素に対する耐性を強化し、作用時間を延長しました^[1] 。 GLP-1の構造では、8位のアラニンがα-アミノイソ酪酸（Aib）に置き換わります。この変更により、薬物の安定性が向上するだけでなく、GLP-1 受容体への結合も強化されます (Ma H, 2020)。さらに、γ-グルタミンを介してリジン残基に結合されたC末端に結合した独特の脂肪酸側鎖により、半減期がさらに延長され、週1回の注射または1日1回の経口投与が可能になります^[1] 。当初、天然 GLP-1 の研究と改変に基づいて、GLP-1 は 2 型糖尿病患者により効果的な治療選択肢を提供することを目的としています^[1、2] 。構造最適化後、GLP-1 の生理活性を保持しながら薬物動態特性を大幅に改善し、重要な長時間作用型 GLP-1 受容体アゴニストとなります。 GLP-1 の研究開発は 2 型糖尿病の治療にとって非常に重要であり、患者に新たな選択肢を提供します。構造を最適化することで、天然の GLP-1 の半減期が短いという問題を克服し、薬物の安定性と作用持続時間を向上させます。

GLP-1の作用機序は何ですか?

GLP-1 は長時間作用型グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) 受容体アゴニストであり、その作用機序は次のとおりです。

血糖調節：新規グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト（GLP-1RA）として、GLP-1は主に食欲を抑制することにより患者の食物への渇望を軽減し、高脂肪食品への嗜好を減少させます。視床下部の摂食中枢を調節し、食物摂取量を減らし、満腹感を高め、胃内容排出を阻害し、胃腸の運動性を低下させることで、体重減少の目標を達成します。減量はインスリン抵抗性の改善に役立ち、血糖値をさらに調節します^[3] (Kim HS、2021)。 GLP-1 は、分布した神経経路を通じてげっ歯類の体重減少を誘導します。研究では、GLP-1 が脳幹、中隔核、視床下部などの領域に直接作用することが示されています。血液脳関門は通過しませんが、心室周囲器官および心室近くの特定の領域を介して脳と相互作用します。これは、GLP-1によって直接標的とされる後脳領域と、外側腕傍核などの直接のGLP-1R相互作用のない二次領域を含む、10の脳領域で中枢c-Fos活性化を誘導します。自動分析により、この活性化は外側腕傍核のニューロンによって制御され、それによって血糖値を調節する食事の終了に関連している可能性があることが示されています^[4].

胃腸の調節: GLP-1 は、胃腸管内の GLP-1 受容体に作用します。迷走神経の求心性経路を介して、孤独管核や迷走神経背側運動核などの脳領域に作用して、胃腸の運動性を調節します。胃前庭部の収縮を抑制し、幽門括約筋の緊張を高め、胃内での食物の滞留時間を延長し、十二指腸への進入を遅らせ、食後の血糖値の急激な上昇を防ぎ、血糖値の変化をより安定させることができます^[5] （Ktsurada K、2016）。さらに、GLP-1 は、主に視床下部の弓状核や室傍核などの領域にある中枢神経系の GLP-1 受容体に作用します。神経ペプチドY (NPY) やアグーチ関連タンパク質 (AgRP) などの食欲刺激因子の放出を阻害し、同時にプロオピオメラノコルチン (POMC) ニューロンを活性化し、α-メラノサイト刺激ホルモン (α-MSH) の分泌を促進します ^[5] 。これらの効果は満腹感を生み出し、空腹感を軽減し、食物摂取量を減らし、間接的に血糖コントロールにプラスの影響を与えます。

心臓血管の保護: GLP-1 は、血管内皮細胞の一酸化窒素 (NO) などの血管拡張因子の放出を促進し、血管拡張能力を高め、血流灌流を改善します。同時に、炎症反応と酸化ストレスを抑制し、血管内皮細胞への損傷を軽減し、アテローム性動脈硬化のリスクを低下させます。さらに、GLP-1 は、食欲と食物摂取量を減らすことにより、体重減少を助け、脂質糖尿病障害を改善し、トリグリセリドと低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C) のレベルを低下させ、高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-C) のレベルを増加させます。また、腎臓の血行力学や神経内分泌機能を調節し、高血圧や心血管疾患の危険因子のリスクを軽減することにより、血圧に有益な効果をもたらす可能性があります ^[6]。.

GLP-1 と WAT から BAT への変換と BAT 活性化の転写制御。

出典: PubMed ^[12]

重要な実験や研究は何ですか?

化学構造の設計と最適化: GLP-1 を設計する際、薬剤の作用時間を延長するために、アルブミンへの可逆的結合方法が採用されました。 GLP-1受容体（GLP-1R）の有効性を維持しながら、脂肪酸とリンカーの最適な組み合わせを決定することにより、アルブミンへの結合能力が最大化されました ^[7]。.

薬物への応用: GLP-1 は、消失半減期が比較的長いグルカゴン様ペプチド 1 受容体アゴニスト (GLP-1 RA) であり、週 1 回の皮下注射が可能です。 2 型糖尿病 (T2DM) 患者において、週 1 回の GLP-1 皮下注射の減量効果は、他の週 1 回の GLP-1RA よりも優れています。 T2DMのない肥満患者を対象とした第II相用量探索試験では、GLP-1の1日1回皮下注射は、プラセボおよび1日1回リラグルチド3.0mgよりも優れた減量効果を示した。この研究における GLP-1 による体重減少の程度は、欧州医薬品庁 (EMA) と米国食品医薬品局 (FDA) が定めた減量薬の基準を上回っており、安全であることから、GLP-1 の 1 日 1 回皮下注射が将来の減量薬となる可能性があることが示されました ^[8].

心機能の改善による心血管疾患の治療：STEP-HFpEF試験の結果は、高用量の抗糖尿病性グルカゴン様ペプチド1アゴニストGLP-1が駆出率保存型心不全（HFpEF）に関連する症状を有意に改善し、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）のレベルを低下させることを示した。研究試験では、GLP-1による急性治療により、不整脈の傾向を増加させることなく、用量依存的にヒトの心房小柱の張力を3倍以上増加させることができることが判明しました。この効果は、筋小胞体による Ca2+ の取り込みの増加によるものである可能性があります。心不全患者に対する高用量の GLP-1 による治療は、心房機能を改善し、それによって症状を軽減する可能性があります ^[9].

GLP-1 は、非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) の治療法として研究中です。GLP-1 の合理的な設計は、2 型糖尿病患者の血糖コントロール、体重、血圧、血中脂質、β 細胞機能、心血管系の改善に大きく貢献しています。さらに、GLP-1 の経口製剤の開発は、患者の治療コンプライアンスの点でさらなる利点を提供する可能性があります ^[7].

異なる集団間のGLP-1の減量効果の違いは何ですか?

既存の心血管疾患、過体重または肥満があるが糖尿病のない成人：SELECT心血管アウトカム試験において、GLP-1は、既存の心血管疾患、過体重または肥満を有し、糖尿病のない成人17,604人において、主要な有害な心血管イベントを20％減少させた ^[10] （Ryan DH、2024）。この事前に指定された分析では、研究者らは、ベースラインの肥満指数 (BMI) に基づいて、体重、身体測定結果、安全性、忍容性に対する GLP-1 の影響を調べました。 GLP-1 を投与された患者は、65 週間以内に継続的な体重減少を経験し、最長 4 年間持続しました。 208週の時点で、プラセボ群と比較して、GLP-1は体重（-10.2%）、胴囲（-7.7cm）、胴囲と身長の比（-6.9%）の平均減少をもたらしましたが、プラセボ群ではそれぞれ（-1.5%、-1.3cm、-1.0%）減少し、プラセボとのすべての比較は統計的に有意でした。臨床的に意味のある体重減少は、男性と女性の両方、すべての民族グループ、体型、地域で発生しました。 GLP-1 は重篤な有害事象の減少と関連していました。各 BMI カテゴリー (<30、30 ～ <35、35 ～ <40、および ≥40 kg/m²) では、GLP-1 の重篤な有害事象の発生率 (100 人年あたりに観察される事象の数) が低かった (GLP-1 については 43.23、43.54、51.07、および 47.06、GLP-1 については 50.48、プラセボの場合は 49.66、52.73、および 60.85)。 GLP-1 は治験製品の中止率の増加と関連していました。 BMI カテゴリーが低下するにつれて、中止率が増加しました。 SELECT 試験では、208 週目に、GLP-1 はプラセボと比較して臨床的に有意な体重減少と身体測定値の改善をもたらし、体重減少は 4 年間持続しました。

肥満または過体重であるが糖尿病ではない個人:系統的レビューでは、肥満または過体重であるが糖尿病ではない個人におけるGLP-1の有効性と安全性が評価されました^[11] 。このレビューは複数の臨床試験の結果を総合し、体重減少、代謝パラメーター、および全体的な健康転帰に対する GLP-1 の効果を強調しています。その結果、GLP-1は大幅な体重減少と肥満関連の健康指標の改善に関連しており、肥満患者にとって価値のある治療選択肢となる可能性があることが示されました。

非糖尿病患者（複数のRCTからの証拠）：4件のランダム化比較試験において、ベースライン体重96～105kgの患者は、減量治療のために毎週2.4mgのGLP-1皮下注射とライフスタイル介入（カウンセリング、食事、身体活動）を受けた。非糖尿病患者（N = 1961）を対象としたあるランダム化比較試験では、68週間後の平均体重減少は15％（15kg）であり、プラセボ群の2％（3kg）とは統計的に有意な差があったことが示されました。 5%以上の体重減少を示した患者の割合は86%であったのに対し、プラセボ群では32%であり、治療に必要な数（NNT）は2でした。体重減少が 10% 以上の患者の割合は 69% であったのに対し、プラセボ群では 12%、NNT = 2 でした。体重減少は約 60 週間で横ばいになりました。胃腸の有害事象（AE）の発生率はプラセボ群の48％と比較して74％、害を及ぼす必要数（NNH）＝3でした。有害事象により治療を中止した患者の割合はプラセボ群の3％と比較して7％、NNH＝25でした。集中的なライフスタイル介入を伴う別のランダム化対照試験（N＝611）では、GLP-1群の体重減少が見られました。は 16% (17 kg) であり、プラセボ群の 6% (6 kg) とは統計的に有意な差がありました。糖尿病患者（N = 1210）を対象とした用量探索ランダム化対照試験では、患者には毎週 2.4 mg の GLP-1、毎週 1.0 mg の GLP-1、またはプラセボが投与されました。 68 週間後の平均体重減少は、それぞれ 10% (2.4 mg)、7% (1.0 mg)、および 3% (プラセボ) でした。 5%以上の体重減少を示した患者の割合は69%(2.4mg)、57%(1.0mg)であったのに対し、プラセボ群では29%であった。 2.4 mg および 1.0 mg の用量では、NNT = 9 でした。有害事象は、異なる用量間で同様でした。体重維持ランダム化比較試験（N = 803）では、非糖尿病の参加者が 2.4 mg の GLP-1 を 20 週間毎週投与し、その後 GLP-1 治療を継続するグループとプラセボグループにランダムに分けられました。 48週間後、GLP-1治療を継続したグループは体重の8％を失いましたが、プラセボグループは体重の7％増加しました。

結論として、GLP-1 は複数の分野で応用価値のある GLP-1 受容体作動薬です。糖尿病治療の分野では、GLP-1受容体に結合し、インスリン分泌を促進し、グルカゴン放出を阻害することで血糖値を効果的に制御し、2型糖尿病患者に重要な治療選択肢を提供します。肥満治療の面では、GLP-1 は中枢性食欲抑制や胃排出遅延などのメカニズムを通じてエネルギー摂取量を大幅に減少させ、肥満患者の体重減少と代謝状態の改善を助けます。さらに、GLP-1 は心血管疾患の予防と治療にも応用できる可能性を示しています。心血管危険因子の改善により、心血管イベントの発生率を減らすための新しいアプローチが提供されます。

著者について

上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。

科学雑誌の著者

Hegner P はレーゲンスブルク大学の研究者です。彼の研究は化学、心臓血管系、心臓病学に及びます。化学では、心臓血管の健康に関連する反応を研究しています。心臓血管系の研究では、心臓と血管の機能を調査し、治療上の洞察を求めています。彼の心臓病学の研究は、心臓病の予防、診断、治療に焦点を当てています。

ヘグナーの貢献は大きい。彼の化学的洞察は、新しい心臓血管薬の開発を促進しました。心臓と血管のメカニズムに関する彼の研究により、心血管疾患への理解が深まりました。臨床的には、彼の研究により心臓病の管理が改善され、患者ケアの水準が向上しました。全体として、ヘグナーの学際的なアプローチは心臓血管医学を充実させ、疾患の負担を軽減し、患者の転帰を改善するという希望をもたらします。 Hegner P は引用文献 ^{[9]に記載されています。}.

▎関連する引用

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