세마글루티드(GLP-1)10mg

▎ GLP-1 구조

▎ GLP-1 연구

GLP-1의 연구 배경은 무엇입니까?

GLP-1은 GLP-1 수용체 작용제로 분류되는 인간 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 유사체입니다. GLP-1은 식사 후 장 세포에서 분비되는 천연 호르몬입니다. 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 분비를 억제하여 혈당치를 조절하는 역할을 합니다. GLP-1의 개발은 GLP-1의 생리적 기능에 대한 심층적인 탐구에서 시작되었습니다. 그러나 GLP-1의 체내 반감기는 약 1~2분 정도로 매우 짧습니다. 이는 체내에서 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 효소에 의해 분해되기 때문입니다. 이러한 한계를 극복하기 위해 과학자들은 특정 아미노산 치환과 보호 그룹 추가를 통해 GLP-1의 구조를 변형하여 DPP-4 효소에 대한 저항성을 강화하고 이에 따라 작용 기간을 연장했습니다 ^[1] . GLP-1의 구조에서 8번째 위치의 알라닌은 α-아미노이소부티르산(Aib)으로 대체됩니다. 이러한 변화는 약물의 안정성을 향상시킬 뿐만 아니라 GLP-1 수용체와의 결합을 강화시킨다(Ma H, 2020). 또한, γ-글루타민을 통해 라이신 잔기에 연결된 C-말단에 연결된 독특한 지방산 측쇄는 반감기를 더욱 연장시켜 주 1회 주사 또는 1일 1회 경구 투여를 가능하게 합니다 ^[1] . 처음에는 천연 GLP-1의 연구와 변형을 기반으로 한 GLP-1은 제2형 당뇨병 환자에게 보다 효과적인 치료 옵션을 제공하는 것을 목표로 합니다 ^{[1, 2]} . 구조적 최적화 후에는 GLP-1의 생리학적 활성을 유지하는 동시에 약동학적 특성을 크게 개선하여 중요한 지속형 GLP-1 수용체 작용제가 됩니다. GLP-1의 연구 개발은 제2형 당뇨병 치료에 큰 의미가 있으며 환자에게 새로운 선택을 제공합니다. 구조를 최적화해 천연 GLP-1의 짧은 반감기 문제를 극복해 약물의 안정성과 작용시간을 높인다.

GLP-1의 작용 메커니즘은 무엇입니까?

GLP-1은 오랫동안 지속되는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제이며, 그 작용 메커니즘은 다음과 같습니다.

혈당 조절: 새로운 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1RA)인 GLP-1은 주로 식욕을 억제하여 환자의 음식에 대한 갈망을 줄이고 고지방 음식에 대한 선호도를 감소시킵니다. 시상하부의 섭식중추를 조절하여 음식물 섭취를 감소시키고 포만감을 증가시키며 위배출을 억제하고 위장운동을 감소시켜 체중감소의 목표를 달성합니다. 체중 감량은 인슐린 저항성을 개선하고 혈당 수치를 더욱 조절하는 데 도움이 됩니다 ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1은 분산된 신경 경로를 통해 설치류의 체중 감소를 유도합니다. 연구에 따르면 GLP-1은 뇌간, 중격핵 및 시상하부와 같은 부위에 직접적으로 작용하는 것으로 나타났습니다. 이는 혈액뇌관문을 통과하지 못하지만 심실주위 기관과 심실 근처의 특정 부위를 통해 뇌와 상호작용합니다. 이는 GLP-1에 의해 직접적으로 표적화되는 후뇌 영역 및 외측 상완 핵과 같은 직접적인 GLP-1R 상호작용이 없는 2차 영역을 포함하여 10개의 뇌 영역에서 중심 c-Fos 활성화를 유도합니다. 자동 분석에 따르면 활성화는 외측 상완핵(Lateral parabrachial Nucleus)의 뉴런에 의해 제어되는 식사 종료와 관련되어 혈당 수치가 조절되는 것으로 나타났습니다 ^[4].

위장관 조절: GLP-1은 위장관의 GLP-1 수용체에 작용합니다. 미주신경의 구심성 경로를 통해 고립로의 핵, 미주신경의 등운동핵과 같은 뇌 부위에 작용하여 위장 운동을 조절합니다. 위전정부의 수축을 억제하고 유문괄약근의 장력을 강화하며 음식물이 위에서 체류하는 시간을 연장하고 십이지장으로의 진입을 지연시켜 식후 혈당의 급격한 상승을 방지하고 혈당 변화를 보다 안정적으로 만들 수 있다 ^[5] (Katsurada K, 2016). 또한, GLP-1은 중추신경계, 주로 시상하부의 궁상핵 및 뇌실방핵과 같은 영역의 GLP-1 수용체에 작용합니다. 신경펩타이드Y(NPY), 아구티 관련 단백질(AgRP)과 같은 식욕 자극 인자의 방출을 억제하는 동시에 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 신경세포를 활성화시켜 α-멜라닌 세포 자극 호르몬(α-MSH)의 분비를 촉진합니다 ^[5] . 이러한 효과는 포만감을 주고, 배고픔을 줄여주며, 음식 섭취를 줄여 간접적으로 혈당 조절에 긍정적인 영향을 미칩니다.

심혈관 보호: GLP-1은 혈관 내피 세포가 산화질소(NO)와 같은 혈관 확장 인자를 방출하도록 촉진하여 혈관 확장 능력을 강화하고 혈류 관류를 개선할 수 있습니다. 동시에 염증 반응과 산화 스트레스를 억제하고 혈관 내피 세포의 손상을 줄이며 죽상 동맥 경화증의 위험을 낮춥니다. 또한, GLP-1은 식욕과 음식섭취를 줄여 체중감소에 도움을 주고, 지질당뇨병을 개선하며, 중성지방과 저밀도지단백콜레스테롤(LDL-C) 수치를 낮추고, 고밀도지단백콜레스테롤(HDL-C) 수치를 높여준다. 또한 신장 혈류역학 및 신경내분비 기능을 조절하여 고혈압 위험 및 심혈관 질환 위험 요인을 감소시켜 혈압에 유익한 효과를 줄 수 있습니다 ^[6].

GLP-1 및 WAT에서 BAT로의 전환 및 BAT 활성화의 전사 조절.

출처: PubMed ^[12]

주요 실험과 연구는 무엇입니까?

화학 구조의 설계 및 최적화: GLP-1을 설계할 때 약물의 작용 시간을 연장하기 위해 알부민에 가역적으로 결합하는 방법을 채택했습니다. 지방산과 링커의 최적 조합을 결정함으로써 GLP-1 수용체(GLP-1R)의 효능을 유지하면서 알부민에 대한 결합력을 극대화했습니다 ^[7].

약물 적용: GLP-1은 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1 RA)로 제거 반감기가 상대적으로 길어 주 1회 피하 주사가 가능합니다. 제2형 당뇨병(T2DM) 환자에서 주 1회 GLP-1 피하 주사의 체중 감소 효과는 다른 주 1회 GLP-1RA에 비해 우수하다. T2DM이 없는 비만 환자를 대상으로 한 2상 용량 탐색 시험에서 GLP-1을 1일 1회 피하 주사하는 것이 위약 및 1일 1회 리라글루타이드 3.0mg에 비해 더 나은 체중 감소 효과를 보였습니다. 본 연구에서 GLP-1에 의한 체중감소 정도는 유럽의약청(EMA)과 미국 식품의약국(FDA)이 정한 체중감량제 기준을 초과하여 안전하며, 이는 GLP-1을 1일 1회 피하주사하는 것이 미래의 체중감소 약물이 될 가능성이 있음을 시사한다 ^[8].

심장 기능 개선을 통한 심혈관 질환 치료: STEP-HFpEF 시험 결과, 고용량 항당뇨병제 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제 GLP-1이 박출률 보존 심부전(HFpEF) 관련 증상을 유의하게 개선하고 N 말단 프로-B형 나트륨 이뇨 펩타이드(NT-proBNP) 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 연구 테스트에 따르면 GLP-1을 사용한 급성 치료는 부정맥 경향의 증가 없이 용량 의존 방식으로 인간 심방소주의 장력을 3배 이상 증가시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 이 효과는 근형질세망에 의한 Ca2+ 흡수 증가로 인한 것일 수 있습니다. 심부전 환자에게 고용량 GLP-1 치료하면 심방 기능을 향상시켜 증상을 완화시킬 수 있다 ^[9].

GLP-1은 비알코올성 지방간염(NASH) 치료를 위해 연구 중입니다. GLP-1의 합리적인 설계는 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절, 체중, 혈압, 혈중 지질, 베타 세포 기능 및 심혈관계 개선에 큰 기여를 했습니다. 또한, GLP-1 경구제의 개발은 환자의 치료 순응도 측면에서 추가적인 이점을 제공할 수 있다 ^[7].

인구 집단에 따른 GLP-1의 체중 감량 효과의 차이점은 무엇입니까?

기존 심혈관 질환, 과체중 또는 비만이 있지만 당뇨병이 없는 성인: SELECT 심혈관 결과 시험에서 GLP-1은 기존 심혈관 질환, 과체중 또는 비만이 있고 당뇨병이 없는 성인 17,604명에서 주요 심혈관 부작용을 20% 감소시켰습니다 ^[10] (Ryan DH, 2024). 이 사전 지정된 분석에서 연구자들은 기준 체질량 지수(BMI)에 따른 체중, 인체 측정 결과, 안전성 및 내약성에 대한 GLP-1의 효과를 조사했습니다. GLP-1을 투여받은 환자들은 65주 이내에 체중이 지속적으로 감소하여 최대 4년까지 지속되었습니다. 208주차에는 위약군과 비교하여 GLP-1의 평균 체중(-10.2%), 허리둘레(-7.7cm), 허리둘레(-6.9%)가 감소한 반면, 위약군은 각각(-1.5%, -1.3cm, -1.0%) 감소했으며 위약과의 모든 비교는 통계적으로 유의했다. 임상적으로 의미 있는 체중 감소는 남성과 여성 모두, 모든 인종 그룹, 신체 유형 및 지역에서 발생했습니다. GLP-1은 더 적은 심각한 부작용과 관련이 있었습니다. 각 BMI 범주(<30, 30~<35, 35~<40, ≥40kg/m²)에 대해 GLP-1의 심각한 부작용 발생률(100인-년당 관찰된 사례 수)은 더 낮았습니다(GLP-1의 경우 43.23, 43.54, 51.07, 47.06, 50.48). 위약의 경우 49.66, 52.73 및 60.85). GLP-1은 시험 제품의 중단 비율 증가와 관련이 있었습니다. BMI 항목이 감소할수록 중단율은 증가했다. SELECT 시험에서 208주차에 GLP-1은 위약과 비교하여 상당한 임상적 체중 감소와 인체 측정치의 개선을 나타냈으며 체중 감소는 4년 동안 지속되었습니다.

비만 또는 과체중이지만 당뇨병이 없는 개인: 체계적인 검토를 통해 비만 또는 과체중이지만 당뇨병이 없는 개인에서 GLP-1의 효능과 안전성을 평가했습니다 ^[11] . 이 검토는 체중 감소, 대사 매개변수 및 전반적인 건강 결과에 대한 GLP-1의 효과를 강조하면서 여러 임상 시험의 결과를 종합했습니다. 결과는 GLP-1이 상당한 체중 감소 및 비만 관련 건강 지표의 개선과 관련이 있으며 비만 환자에게 귀중한 치료 옵션이 될 수 있음을 보여주었습니다.

비당뇨병 환자(여러 RCT의 증거): 4개의 무작위 대조 시험에서 기준 체중이 96~105kg인 환자는 체중 감량 치료를 위해 매주 GLP-1 2.4mg을 피하 주사하고 생활 방식 중재(상담, 식이 요법 및 신체 활동)를 받았습니다. 비당뇨병 환자(N = 1961)를 대상으로 한 한 무작위 대조 시험에서는 68주 후 평균 체중 감소가 15%(15kg)로 나타났는데, 이는 위약군의 2%(3kg)와 통계적으로 유의한 차이가 있었습니다. 체중 감소가 5% 이상인 환자의 비율은 위약군 32%에 비해 86%였으며, 치료에 필요한 환자 수(NNT) = 2명이었습니다. 체중 감소가 10% 이상인 환자의 비율은 69%였으며 위약군은 12%였으며 NNT = 2였습니다. 체중 감소는 약 60주째에 안정되었습니다. 위장관 이상반응(AE) 발생률은 위약군 48%에 비해 74%였으며, 해로움에 필요한 수(NNH) = 3이었습니다. 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자 비율은 7%였고 위약군은 3%였으며 NNH = 25였습니다. 집중적인 생활 습관 중재(N = 611)를 사용한 또 다른 무작위 대조 시험에서 GLP-1군의 체중 감소는 16%였습니다(17 kg)로 위약군의 6%(6kg)와 통계적으로 유의미한 차이를 보였다. 당뇨병 환자(N = 1210)를 대상으로 한 용량 탐색 무작위 대조 시험에서 환자에게는 매주 2.4mg의 GLP-1, 매주 1.0mg의 GLP-1 또는 위약이 투여되었습니다. 68주 후 평균 체중 감소는 각각 10%(2.4mg), 7%(1.0mg), 3%(위약)였습니다. 체중이 5% 이상 감소한 환자의 비율은 69%(2.4mg), 57%(1.0mg)로 위약군은 29%로 나타났다. 2.4mg 및 1.0mg 용량의 경우 NNT = 9입니다. 부작용은 용량별로 유사했습니다. 체중 유지 무작위 대조 시험(N = 803)에서 비당뇨병 참가자는 20주 동안 매주 GLP-1 2.4mg 치료를 받은 후 GLP-1 치료를 계속하는 그룹과 위약 그룹으로 무작위로 나뉘었습니다. 48주 후에 GLP-1 치료를 계속한 그룹은 체중이 8% 감소한 반면, 위약 그룹은 체중이 7% 증가했습니다.

결론적으로, GLP-1은 다양한 분야에서 활용 가치가 있는 GLP-1 수용체 작용제 약물이다. 당뇨병 치료 분야에서는 GLP-1 수용체에 결합해 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 방출을 억제해 혈당치를 효과적으로 조절해 제2형 당뇨병 환자에게 중요한 치료 옵션을 제공한다. 비만 치료 측면에서 GLP-1은 중추 식욕 억제, 위 배출 지연 등의 기전을 통해 에너지 섭취를 현저히 감소시켜 비만 환자의 체중 감량과 대사 상태 개선에 도움을 줍니다. 또한, GLP-1은 심혈관 질환의 예방 및 치료에도 잠재적인 응용 가능성을 보여줍니다. 심혈관 위험 요인의 개선은 심혈관 사건 발생률을 줄이는 새로운 접근 방식을 제공합니다.

저자 소개

위에서 언급한 자료는 모두 Cocer Peptides에서 연구, 편집 및 편집한 것입니다.

과학 저널 저자

Hegner P는 레겐스부르크 대학교의 연구원입니다. 그의 연구 분야는 화학, 심혈관계, 심장학입니다. 화학에서 그는 심혈관 건강과 관련된 반응을 탐구합니다. 심혈관계 연구에서 그는 심장과 혈관 기능을 조사하여 치료적 통찰력을 추구합니다. 그의 심장학 연구는 심장병 예방, 진단 및 치료에 중점을 두고 있습니다.

Hegner의 기여는 상당합니다. 그의 화학적 통찰력은 새로운 심혈관 약물 개발에 박차를 가했습니다. 심장 및 혈관 메커니즘에 대한 그의 연구는 심혈관 질환에 대한 이해를 향상시켰습니다. 임상적으로 그의 연구는 심장병 관리를 개선하여 환자 치료 표준을 향상시켰습니다. 전반적으로 Hegner의 다학문적 접근 방식은 심혈관 의학을 강화하여 질병 부담을 줄이고 환자 결과를 개선할 수 있다는 희망을 제공합니다. Hegner P는 인용 문헌에 나열되어 있습니다 ^[9].

▎ 관련 인용

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: 당뇨병 환자를 위한 새로운 새벽[J]. 파키스탄 의학 협회 저널, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, 외. 소분자 작용제에 의한 GLP-1R 활성화에 대한 구조적 통찰력[J]. 세포 연구, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. 경구 GLP-1, 최초의 섭취 가능한 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제: 제2형 당뇨병에 대한 마법의 총알이 될 수 있습니까?[J]. 국제 분자 과학 저널, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ 등. GLP-1은 분산된 신경 경로를 통해 설치류의 체중을 낮춥니다[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

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[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM 등. 과체중 또는 비만인 사람의 심혈관 결과에 대한 GLP-1 효과(SELECT) 이론적 근거 및 설계[J]. 미국 심장 저널, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Lira글루타이드 및 GLP-1의 발견 및 개발[J]. 내분비학의 개척지, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, 등. GLP-1은 유망한 항비만 약물입니다[J]. 비만 리뷰, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, 등. GLP-1은 고립된 인간 심방의 수축 기능을 향상시킵니다[J]. 유럽 ​​심장 저널, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J 등. SELECT 시험에서 당뇨병이 없는 비만에 대한 GLP-1의 장기적인 체중 감소 효과[J]. 자연 의학, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS 등. 당뇨병이 없는 비만 또는 과체중 환자에서 GLP-1의 효과[J]. Cureus 의학 저널, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. GLP-1[J]의 작용 메커니즘에 대한 집중 조명. 분자 생물학의 최신 문제, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

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