Szemaglutid (GLP-1) 10 mg

▎ GLP-1 szerkezet

▎ GLP-1 kutatás

Mi a GLP-1 kutatási háttere?

A GLP-1 egy humán glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) analóg, amely GLP-1 receptor agonistaként van besorolva. A GLP-1 egy természetes hormon, amelyet a bélsejtek evés után választanak ki. Szerepet játszik az inzulinszekréció elősegítésében és a glukagon szekréció gátlásában, ezáltal szabályozza a vércukorszintet. A GLP-1 kialakulása a GLP-1 élettani funkcióinak mélyreható feltárásából indult ki. A GLP-1 felezési ideje azonban rendkívül rövid a szervezetben, mindössze 1-2 percig tart, ami annak tulajdonítható, hogy a szervezetben a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzimek által lebomlik. E korlát leküzdésére a tudósok specifikus aminosav-szubsztitúciókkal és védőcsoportok hozzáadásával módosították a GLP-1 szerkezetét, fokozva a DPP-4 enzimekkel szembeni rezisztenciáját, és így meghosszabbítva hatástartamát ^[1] . A GLP-1 szerkezetében a 8. pozícióban lévő alanint α-aminoizovajsav (Aib) helyettesíti. Ez a változás nemcsak a gyógyszer stabilitását javítja, hanem erősíti a GLP-1 receptorhoz való kötődését is (Ma H, 2020). Ezenkívül a C-terminálishoz kapcsolódó egyedi zsírsav-oldallánc, amely γ-glutaminon keresztül lizin-maradékokhoz kapcsolódik, tovább növeli a felezési időt, lehetővé téve a heti egyszeri injekciót vagy a napi egyszeri orális adagolást ^[1] . A kezdetben a természetes GLP-1 kutatásán és módosításán alapuló GLP-1 célja, hogy hatékonyabb kezelési lehetőségeket biztosítson a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek számára ^{[1, 2]} . Szerkezeti optimalizálás után megőrzi a GLP-1 fiziológiai aktivitását, miközben jelentősen javítja farmakokinetikai tulajdonságait, és fontos, hosszan tartó GLP-1 receptor agonistává válik. A GLP-1 kutatása és fejlesztése nagy jelentőséggel bír a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében, új lehetőségeket kínálva a betegeknek. A szerkezet optimalizálásával megoldja a természetes GLP-1 rövid felezési idejének problémáját, növelve a gyógyszer stabilitását és hatástartamát.

Mi a GLP-1 hatásmechanizmusa?

A GLP-1 egy hosszú hatású glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista, és hatásmechanizmusa a következő:

Vércukorszint szabályozás: Új, glukagonszerű peptid-1 receptor agonistaként (GLP-1RA) a GLP-1 főként csökkenti a betegek táplálék utáni sóvárgását, és csökkenti a magas zsírtartalmú ételek iránti preferenciájukat azáltal, hogy elnyomja az étvágyat. Szabályozza a hipotalamuszban lévő táplálkozási központot, csökkenti a táplálékfelvételt, növeli a jóllakottságot, gátolja a gyomor kiürülését és csökkenti a gyomor-bélrendszeri motilitást, ezáltal eléri a fogyás célját. A fogyás segít javítani az inzulinrezisztenciát és tovább szabályozza a vércukorszintet ^[3] (Kim HS, 2021). A GLP-1 súlycsökkenést indukál rágcsálókban az elosztott idegpályákon keresztül. Tanulmányok kimutatták, hogy a GLP-1 közvetlenül hat olyan területekre, mint az agytörzs, a septum nucleus és a hipotalamusz. Bár nem lépi át a vér-agy gáton, kölcsönhatásba lép az aggyal a keringő-kamrai szerveken és a kamrák közelében lévő specifikus régiókon keresztül. Központi c-Fos aktivációt indukál 10 agyi régióban, beleértve a GLP-1 által közvetlenül megcélzott hátsó agyi régiókat és a közvetlen GLP-1R kölcsönhatás nélküli másodlagos régiókat, például az oldalsó parabrachiális magot. Az automatikus elemzés azt jelzi, hogy az aktiválás összefügghet az étkezések befejezésével, amelyeket a nucleus parabrachialis lateralis idegsejtjei szabályoznak, ezáltal szabályozva a vércukorszintet ^[4].

Gasztrointesztinális szabályozás: A GLP-1 a gyomor-bél traktus GLP-1 receptoraira hat. A vagus ideg afferens útvonalán keresztül az agy olyan területeire hat, mint a szoliter traktus magja és a vagus ideg dorzális motoros magja, hogy szabályozza a gyomor-bélrendszeri motilitást. Gátolja a gyomor antrum összehúzódását, fokozza a pylorus záróizom feszültségét, meghosszabbítja a táplálék gyomorban való tartózkodási idejét, késlelteti annak bejutását a duodenumba, megakadályozva az étkezés utáni vércukorszint gyors emelkedését és stabilabbá teszi a vércukorszint változásait ^[5] (Katsurada K, 2016). Ezenkívül a GLP-1 a központi idegrendszer GLP-1 receptoraira hat, főleg olyan területeken, mint a hipotalamusz arcuatus magja és paraventricularis magja. Gátolja az étvágygerjesztő faktorok, például a neuropeptid Y (NPY) és az agouti-rokon fehérje (AgRP) felszabadulását, ugyanakkor aktiválja a pro-opiomelanocortin (POMC) neuronokat, elősegítve az α-melanocyte-stimuláló hormon (α-MSH) szekrécióját ^[5] . Ezek a hatások jóllakottság érzést keltenek, csökkentik az éhségérzetet és csökkentik a táplálékfelvételt, közvetve pozitív hatást gyakorolva a vércukorszint szabályozására.

Szív- és érrendszeri védelem: A GLP-1 elősegítheti a vaszkuláris endothel sejteket értágító faktorok, például nitrogén-monoxid (NO) felszabadításában, fokozva az értágító képességet és javítva a véráramlás perfúzióját. Ugyanakkor gátolja a gyulladásos válaszokat és az oxidatív stresszt, csökkenti a vaszkuláris endotélsejtek károsodását, és csökkenti az érelmeszesedés kockázatát. Ezen túlmenően az étvágy és a táplálékfelvétel csökkentésével a GLP-1 segít a fogyásban, javítja a lipid cukorbetegség tüneteit, csökkenti a trigliceridek és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) szintjét, valamint növeli a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) szintjét. Jótékony hatással lehet a vérnyomásra is, mivel szabályozza a vese hemodinamikáját és a neuroendokrin funkciókat, csökkenti a magas vérnyomás és a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőit ^[6]..

A GLP-1 és a WAT ​​BAT-tá konvertálása és a BAT aktiválása transzkripciós szabályozása.

Forrás: PubMed ^[12]

Melyek a legfontosabb kísérletek és tanulmányok?

A kémiai szerkezet tervezése és optimalizálása: A GLP-1 tervezésekor az albuminhoz való reverzibilis kötődés módszerét alkalmazták, hogy meghosszabbítsák a gyógyszer hatástartamát. A zsírsavak és linkerek optimális kombinációjának meghatározásával a GLP-1 receptor (GLP-1R) hatékonyságának megőrzése mellett az albuminhoz való kötődési kapacitás maximalizálásra került ^[7].

Gyógyszeralkalmazás: A GLP-1 egy glukagonszerű peptid-1 receptor agonista (GLP-1 RA), viszonylag hosszú eliminációs felezési idővel, amely lehetővé teszi a heti egyszeri szubkután injekció beadását. A 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM) szenvedő betegeknél a heti egyszeri szubkután GLP-1 injekció súlycsökkentő hatása jobb, mint a többi heti egyszeri GLP-1RA-é. Egy T2DM-ben nem szenvedő elhízott betegeken végzett II. fázisú dózis-feltáró vizsgálatban a GLP-1 napi egyszeri szubkután injekciója jobb súlycsökkentő hatást mutatott, mint a placebo és a napi egyszeri 3,0 mg liraglutid. A GLP-1 által okozott fogyás mértéke ebben a tanulmányban meghaladta az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) által a testsúlycsökkentő gyógyszerekre vonatkozó szabványokat, és biztonságos, jelezve, hogy a GLP-1 napi egyszeri szubkután injekciója a jövőben súlycsökkentő gyógyszerré válhat ^[8].

Szív- és érrendszeri betegségek kezelése szívműködés javításával: A STEP-HFpEF vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a nagy dózisú antidiabetikus glukagonszerű peptid 1 agonista GLP-1 szignifikánsan javította a szívelégtelenséggel kapcsolatos tüneteket a megőrzött ejekciós frakcióval (HFpEF) és csökkentette az N-terminális NPténatriure B-pro-típusú peptidek szintjét. Kutatási tesztek kimutatták, hogy a GLP-1-gyel végzett akut kezelés dózisfüggő módon több mint háromszorosára növelheti az emberi pitvari trabekulák feszültségét, anélkül, hogy fokozná az aritmiára való hajlamot. Ezt a hatást a szarkoplazmatikus retikulum Ca2+-felvételének növekedése okozhatja. Szívelégtelenségben szenvedő betegek nagy dózisú GLP-1-kezelése javíthatja a pitvari működést, ezáltal enyhítve a tüneteket ^[9].

A GLP-1 vizsgálata folyamatban van a nem alkoholos steatohepatitis (NASH) kezelésére: A GLP-1 ésszerű tervezése nagyban hozzájárult a vércukorszint szabályozásához, a testtömeghez, a vérnyomáshoz, a vérlipidekhez, a β-sejtek működéséhez, valamint a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek szív- és érrendszerének javításához. Ezenkívül a GLP-1 orális készítményének kifejlesztése további előnyt jelenthet a betegek kezelési együttműködése szempontjából ^[7]..

Milyen különbségek vannak a GLP-1 súlycsökkentő hatásai között a különböző populációk között?

Korábban fennálló szív- és érrendszeri betegségben szenvedő, túlsúlyos vagy elhízott, de cukorbetegség nélküli felnőttek: A SELECT cardiovascularis kimenetelű vizsgálatban a GLP-1 20%-kal csökkentette a súlyos szív- és érrendszeri eseményeket 17 604 olyan felnőttnél, akiknek korábban már volt szív- és érrendszeri betegségük, túlsúlyosak vagy elhízottak, és nem volt cukorbetegségben ^[10] (Ryan DH). Ebben az előre meghatározott elemzésben a kutatók megvizsgálták a GLP-1 hatásait a testsúlyra, az antropometriai eredményekre, a biztonságra és a tolerálhatóságra a kiindulási testtömegindex (BMI) alapján. A GLP-1-et kapó betegek testtömegük folyamatos, akár 4 évig tartó csökkenést tapasztaltak 65 héten belül. A 208. héten a placebo csoporthoz képest a GLP-1 átlagosan csökkentette a testsúlyt (-10,2%), a derékbőséget (-7,7 cm) és a derékmagasság arányát (-6,9%), míg a placebo csoportban (-1,5%, -1,3 cm és -1,0%) csökkent a hely, és az összes összehasonlítás statisztikailag volt szignifikáns. Klinikailag jelentős fogyás jelentkezett férfiaknál és nőknél, minden etnikai csoportnál, testtípusnál és régióban. A GLP-1-hez kevesebb súlyos mellékhatás társult. Minden BMI-kategória (<30, 30 és <35, 35 és <40, és ≥40 kg/m²) esetében a GLP-1 súlyos nemkívánatos eseményeinek gyakorisága (100 személyévenként megfigyelt események száma) alacsonyabb volt (43,23, 43,54, 51,07 és 4,07,106 és 4,50-4,8). 49,66, 52,73 és 60,85 a placebo esetében). A GLP-1 a vizsgálati készítmény szedésének megnövekedett arányával járt együtt. A BMI kategória csökkenésével a megszakítások aránya nőtt. A SELECT vizsgálatban a 208. héten a GLP-1 szignifikáns klinikai súlycsökkenést és javulást eredményezett az antropometrikus értékekben a placebóhoz képest, és a fogyás 4 évig fennmaradt.

Elhízott vagy túlsúlyos, de diabétesz nélküli egyének: Egy szisztematikus áttekintésben értékelték a GLP-1 hatékonyságát és biztonságosságát elhízott vagy túlsúlyos, de cukorbetegség nélküli egyéneknél ^[11] . Ez az áttekintés több klinikai vizsgálat eredményeit szintetizálta, hangsúlyozva a GLP-1 hatását a súlycsökkenésre, a metabolikus paraméterekre és az általános egészségügyi eredményekre. Az eredmények azt mutatták, hogy a GLP-1 jelentős súlycsökkenéssel és az elhízással kapcsolatos egészségügyi mutatók javulásával járt együtt, és értékes kezelési lehetőség lehet elhízott betegek számára.

Nem cukorbetegek (többszörös RCT-ből származó bizonyíték): 4 randomizált, kontrollált vizsgálatban a 96-105 kg-os kiindulási testtömegű betegek heti 2,4 mg GLP-1 szubkután injekciót és életmódbeli beavatkozásokat (tanácsadás, diéta és fizikai aktivitás) kaptak a fogyás kezelésére. Egy, nem cukorbetegek körében végzett randomizált, kontrollos vizsgálat (N = 1961) azt mutatta, hogy 68 hét után az átlagos súlyvesztés 15% (15 kg), ami statisztikailag szignifikánsan különbözött a placebocsoport 2%-ától (3 kg). A ≥5%-os súlyvesztést szenvedő betegek aránya 86% volt, szemben a placebocsoport 32%-ával, és a kezeléshez szükséges szám (NNT) = 2; a 10%-nál ≥10%-ot meghaladó súlyvesztésű betegek aránya 69% volt, szemben a placebocsoport 12%-ával, és NNT = 2. A súlyvesztés körülbelül a 60. héten kiegyenlített. A gastrointestinalis nemkívánatos események (AE) incidenciája 74% volt, szemben a placebo-csoport 48%-ával, és a károsításhoz szükséges szám (NNH) = 3. A kezelést nemkívánatos események miatt abbahagyók aránya 7% volt, míg a placebocsoportban 3%, NNH = 25. Egy másik randomizált kontrollos vizsgálatban az intenzív testsúlycsökkenést 1 csoportban (N-LP1) az életstílus1 volt a beavatkozás. 16% (17 kg), ami statisztikailag szignifikánsan különbözött a placebo-csoport 6%-ától (6 kg). Egy dózisfeltáró, randomizált, kontrollos vizsgálatban cukorbeteg betegeken (N = 1210) a betegek hetente 2,4 mg GLP-1-et, hetente 1,0 mg GLP-1-et vagy placebót kaptak. 68 hét után az átlagos súlyvesztés 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) és 3% (placebo) volt. 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) a ≥5%-os testtömeg-csökkenést szenvedő betegek aránya, szemben a placebo-csoport 29%-ával. A 2,4 mg-os és az 1,0 mg-os dózisok esetében NNT = 9. A mellékhatások hasonlóak voltak a különböző dózisokban. Egy testtömeg-fenntartó randomizált, kontrollos vizsgálatban (N = 803) a nem cukorbeteg résztvevőket hetente 2,4 mg GLP-1 kezelésben részesítették 20 héten keresztül, majd véletlenszerűen GLP-1 kezelést folytató csoportra vagy placebo csoportra osztották őket. 48 hét után a GLP-1 kezelést folytató csoport testtömegének 8%-át veszítette el, míg a placebóval kezelt csoport testtömegének 7%-át gyarapította.

Összefoglalva, a GLP-1 egy GLP-1 receptor agonista gyógyszer, amely több területen is alkalmazható. A cukorbetegség kezelésében hatékonyan szabályozza a vércukorszintet a GLP-1 receptorokhoz kötődve, elősegítve az inzulinszekréciót és gátolja a glukagon felszabadulását, fontos kezelési lehetőséget biztosítva a 2-es típusú cukorbetegek számára. Az elhízás kezelésében a GLP-1 szignifikánsan csökkenti az energiabevitelt olyan mechanizmusokon keresztül, mint a központi étvágycsökkentő és a késleltetett gyomorürülés, segítve az elhízott betegeket a fogyásban és az anyagcsere állapotának javításában. Ezenkívül a GLP-1 potenciális alkalmazási kilátásokat mutat a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében és kezelésében is. A kardiovaszkuláris kockázati tényezők javítása új megközelítést kínál a kardiovaszkuláris események előfordulásának csökkentésében.

A szerzőről

A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.

Tudományos folyóirat szerzője

Hegner P a Regensburgi Egyetem kutatója. Munkája kiterjed a kémiára, a szív- és érrendszerre és a kardiológiára. A kémiában a szív- és érrendszeri egészséghez kapcsolódó reakciókat kutatja. A szív- és érrendszeri tanulmányok során a szív- és érrendszeri funkciókat vizsgálja, terápiás betekintést keresve. Kardiológiai kutatása a szívbetegségek megelőzésére, diagnosztizálására és kezelésére összpontosít.

Hegner hozzájárulása jelentős. Kémiai ismeretei új szív- és érrendszeri gyógyszerek kifejlesztését ösztönözték. A szív- és érmechanizmusokkal kapcsolatos munkája javította a szív- és érrendszeri betegségek megértését. Klinikai szempontból kutatásai javították a szívbetegségek kezelését, emelve a betegek ellátásának színvonalát. Összességében elmondható, hogy Hegner multidiszciplináris megközelítése gazdagítja a szív- és érrendszeri gyógyászatot, reményt adva a betegségterhek csökkentésére és a betegek jobb kimenetelére. Hegner P szerepel az idézet hivatkozásában ^[9].

▎ Releváns idézetek

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: új hajnal a cukorbetegek számára[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X és társai. Szerkezeti betekintés a GLP-1R kis molekulájú agonista általi aktiválásába [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Orális GLP-1, az első lenyelhető glukagonszerű peptid-1 receptor agonista: Lehet ez egy varázsgolyó a 2-es típusú cukorbetegségben?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ et al. A GLP-1 csökkenti a rágcsálók testsúlyát az elosztott idegpályákon keresztül [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. A bélből és agyból származó glukagonszerű peptid-1 és receptor agonistája idegi hatásai [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. A GLP-1 hatása a túlsúlyos vagy elhízott emberek kardiovaszkuláris kimenetelére (SELECT) Indoklás és tervezés[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. A liraglutid és a GLP-1 felfedezése és fejlesztése [J]. Határok az endokrinológiában, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J et al. A GLP-1, mint ígéretes elhízás elleni gyógyszer[J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S et al. A GLP-1 javítja a kontraktilis funkciót izolált humán pitvarban [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J et al. A GLP-1 hosszú távú súlycsökkentő hatásai cukorbetegség nélküli elhízásban a SELECT vizsgálatban[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS és mások. A GLP-1 hatása elhízott vagy túlsúlyos, cukorbetegség nélküli egyénekben [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1 [J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

AZ EZEN WEBOLDALON NYÚJTOTT MINDEN CIKK ÉS TERMÉKINFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG INFORMÁCIÓTERJESZTÉS ÉS OKTATÁS CÉLJÁT SZOLGÁLJA.  

Az ezen a weboldalon található termékek kizárólag in vitro kutatásra szolgálnak. Az in vitro kutatást (latinul: *üvegben*, jelentése üvegedényben) az emberi testen kívül végzik. Ezek a termékek nem gyógyszerek, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá, és nem használhatók bármilyen egészségügyi állapot, betegség vagy betegség megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására. A törvény szigorúan tilos ezeknek a termékeknek az emberi vagy állati szervezetbe bármilyen formában történő bejuttatását.