Semaglutid (GLP-1) 10 mg

▎ GLP-1 struktur

▎ GLP-1 forskning

Hvad er forskningsbaggrunden for GLP-1?

GLP-1 er en human glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1)-analog, klassificeret som en GLP-1-receptoragonist. GLP-1 er et naturligt hormon, der udskilles af tarmceller efter spisning. Det spiller en rolle i at fremme insulinsekretion og hæmme glucagonsekretion og derved regulere blodsukkerniveauet. Udviklingen af ​​GLP-1 stammer fra dybtgående undersøgelser af de fysiologiske funktioner af GLP-1. GLP-1 har dog en ekstrem kort halveringstid i kroppen, der kun varer omkring 1 til 2 minutter, hvilket tilskrives dets modtagelighed for nedbrydning af dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) enzymer i kroppen. For at overvinde denne begrænsning modificerede videnskabsmænd strukturen af ​​GLP-1 gennem specifikke aminosyresubstitutioner og tilføjelse af beskyttende grupper, hvilket øgede dets modstandsdygtighed over for DPP-4-enzymer og dermed forlængede dets virkningsvarighed ^[1] . I strukturen af ​​GLP-1 er alanin i 8. position erstattet af α-aminoisosmørsyre (Aib). Denne ændring forbedrer ikke kun lægemidlets stabilitet, men styrker også dets binding til GLP-1-receptoren (Ma H, 2020). Derudover forlænger en unik fedtsyresidekæde forbundet til dens C-terminus, forbundet via γ-glutamin til lysinrester, halveringstiden yderligere, hvilket muliggør injektion én gang om ugen eller oral administration én gang dagligt ^[1] . I første omgang baseret på forskning og modifikation af naturlig GLP-1, sigter GLP-1 på at give mere effektive behandlingsmuligheder for patienter med type 2-diabetes ^{[1, 2]} . Efter strukturel optimering bevarer den den fysiologiske aktivitet af GLP-1, mens den forbedrer dets farmakokinetiske egenskaber betydeligt, og bliver en vigtig langtidsvirkende GLP-1-receptoragonist. Forskningen og udviklingen af ​​GLP-1 er af stor betydning for behandlingen af ​​type 2-diabetes, hvilket giver patienterne nye valgmuligheder. Ved at optimere strukturen overvinder den problemet med den korte halveringstid af naturlig GLP-1, hvilket øger lægemidlets stabilitet og virkningsvarighed.

Hvad er virkningsmekanismen for GLP-1?

GLP-1 er en langtidsvirkende glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonist, og dens virkningsmekanisme er som følger:

Regulering af blodsukker: Som en ny glukagon-lignende peptid-1-receptoragonist (GLP-1RA), reducerer GLP-1 hovedsageligt patienternes trang til mad og mindsker deres præference for fødevarer med højt fedtindhold ved at undertrykke appetitten. Det regulerer fødecentret i hypothalamus, reducerer fødeindtagelsen, øger mætheden, hæmmer mavetømning og mindsker gastrointestinal motilitet og opnår dermed målet om vægttab. Vægttab hjælper med at forbedre insulinresistens og regulerer blodsukkerniveauet yderligere ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 inducerer vægttab hos gnavere gennem de distribuerede neurale veje. Undersøgelser har vist, at GLP-1 virker direkte på områder som hjernestammen, septalkernen og hypothalamus. Selvom det ikke krydser blod-hjerne-barrieren, interagerer det med hjernen gennem cirkumventrikulære organer og specifikke områder nær ventriklerne. Det inducerer central c-Fos-aktivering i 10 hjerneregioner, inklusive baghjerneregionerne direkte målrettet af GLP-1 og sekundære regioner uden direkte GLP-1R-interaktion, såsom den laterale parabrachiale kerne. Automatisk analyse indikerer, at aktiveringen kan være relateret til afslutningen af ​​måltider styret af neuroner i den laterale parabrachiale kerne, og derved regulere blodsukkerniveauet ^[4].

Gastrointestinal regulering: GLP-1 virker på GLP-1-receptorer i mave-tarmkanalen. Gennem vagusnervens afferente vej virker den på områder i hjernen såsom kernen i solitærkanalen og den dorsale motoriske kerne i vagusnerven for at regulere gastrointestinal motilitet. Det kan hæmme sammentrækningen af ​​den gastriske antrum, øge spændingen af ​​den pyloriske sphincter, forlænge opholdstiden for mad i maven og forsinke dens indtræden i tolvfingertarmen, forhindre en hurtig stigning i postprandial blodsukker og gøre blodsukkerændringer mere stabile ^[5] (Katsurada K, 2016). Derudover virker GLP-1 på GLP-1-receptorer i centralnervesystemet, hovedsageligt i områder som den bueformede kerne og den paraventrikulære kerne i hypothalamus. Det hæmmer frigivelsen af ​​appetitstimulerende faktorer såsom neuropeptid Y (NPY) og agouti-relateret protein (AgRP), og aktiverer samtidig pro-opiomelanocortin (POMC) neuroner, hvilket fremmer udskillelsen af ​​α-melanocytstimulerende hormon (α-MSH) ^[5] . Disse effekter genererer en mæthedsfornemmelse, reducerer sult og reducerer fødeindtagelse, hvilket indirekte har en positiv indvirkning på blodsukkerkontrollen.

Kardiovaskulær beskyttelse: GLP-1 kan fremme vaskulære endotelceller til at frigive vasodilatatoriske faktorer såsom nitrogenoxid (NO), hvilket forbedrer vaskulær udvidelsesevne og forbedrer blodgennemstrømningen. Samtidig hæmmer det inflammatoriske reaktioner og oxidativt stress, reducerer skader på vaskulære endotelceller og sænker risikoen for åreforkalkning. Ved at reducere appetitten og fødeindtagelsen hjælper GLP-1 desuden med vægttab, forbedrer lipid-diabeteslidelser, reducerer niveauet af triglycerider og low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C) og øger niveauet af high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C). Det kan også have gavnlige effekter på blodtrykket ved at regulere nyrernes hæmodynamik og neuroendokrine funktioner, hvilket reducerer risikoen for hypertension og risikofaktorer for hjertekarsygdomme ^[6].

GLP-1 og transkriptionel regulering af WAT til BAT-konvertering og BAT-aktivering.

Kilde: PubMed ^[12]

Hvad er de vigtigste eksperimenter og undersøgelser?

Design og optimering af kemisk struktur: Ved design af GLP-1 blev en metode til reversibel binding til albumin vedtaget for at forlænge lægemidlets virkningsvarighed. Ved at bestemme den optimale kombination af fedtsyrer og linkere, samtidig med at effektiviteten af ​​GLP-1-receptoren (GLP-1R) blev bibeholdt, blev bindingskapaciteten til albumin maksimeret ^[7].

Lægemiddelanvendelse: GLP-1 er en glukagon-lignende peptid-1-receptoragonist (GLP-1 RA) med en relativt lang eliminationshalveringstid, hvilket muliggør subkutan injektion én gang om ugen. Hos patienter med type 2-diabetes (T2DM) er vægttabseffekten af ​​en gang ugentlig subkutan injektion af GLP-1 overlegen i forhold til andre en gang ugentlig GLP-1RA'er. I et fase II-dosisudforskningsstudie for overvægtige patienter uden T2DM viste subkutan injektion af GLP-1 én gang dagligt en bedre vægttabseffekt end placebo og 3,0 mg liraglutid én gang dagligt. Graden af ​​vægttab forårsaget af GLP-1 i denne undersøgelse oversteg standarderne for vægttabsmedicin fastsat af European Medicines Agency (EMA) og US Food and Drug Administration (FDA), og det er sikkert, hvilket indikerer, at en gang daglig subkutan injektion af GLP-1 har potentiale til at blive et fremtidigt vægttabslægemiddel ^[8].

Behandling af hjerte-kar-sygdomme ved at forbedre hjertefunktionen: Resultaterne af STEP-HFpEF-forsøget viste, at højdosis antidiabetisk glukagon-lignende peptid 1-agonist GLP-1 signifikant forbedrede symptomerne relateret til hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF) og reducerede niveauet af N-terminalt pro-B-peptid (N-terminalt pro-B-peptid). Forskningsforsøg har fundet ud af, at akut behandling med GLP-1 kan øge spændingen af ​​humane atrielle trabekler med mere end tre gange på en dosisafhængig måde uden øget tendens til arytmi. Denne effekt kan skyldes en stigning i optagelsen af ​​Ca2+ af det sarkoplasmatiske retikulum. Behandling med højdosis GLP-1 til patienter med hjerteinsufficiens kan forbedre atriel funktion og derved lindre symptomer ^[9].

GLP-1 er under undersøgelse til behandling af ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH): Det rationelle design af GLP-1 har ydet store bidrag til at forbedre blodsukkerkontrol, kropsvægt, blodtryk, blodlipider, β-cellefunktion og det kardiovaskulære system hos patienter med type 2-diabetes. Derudover kan udviklingen af ​​en oral formulering af GLP-1 give en yderligere fordel med hensyn til patienters behandlingscompliance ^[7].

Hvad er forskellene i vægttabseffekterne af GLP-1 blandt forskellige populationer?

Voksne med allerede eksisterende hjerte-kar-sygdomme, overvægt eller fedme, men uden diabetes: I SELECT-studiet med kardiovaskulære resultater reducerede GLP-1 alvorlige uønskede kardiovaskulære hændelser med 20 % hos 17.604 voksne med allerede eksisterende hjerte-kar-sygdomme, overvægt eller fedme, og uden diabetes ^[2DH ]. I denne forudspecificerede analyse undersøgte forskere virkningerne af GLP-1 på kropsvægt, antropometriske resultater, sikkerhed og tolerabilitet i henhold til baseline body mass index (BMI). Patienter, der fik GLP-1, oplevede et kontinuerligt fald i kropsvægt inden for 65 uger, som varede op til 4 år. Ved 208 uger, sammenlignet med placebogruppen, førte GLP-1 til en gennemsnitlig reduktion i kropsvægt (-10,2 %), taljeomkreds (-7,7 cm) og talje-til-højde-forhold (-6,9 %), mens placebogruppen havde reduktioner på (-1,5 %, -1,3 cm og -1,0 %) var statistisk signifikante henholdsvis, alle og placebo. Klinisk betydningsfuldt vægttab forekom hos både mænd og kvinder, alle etniske grupper, kropstyper og regioner. GLP-1 var forbundet med færre alvorlige bivirkninger. For hver BMI-kategori (<30, 30 til <35, 35 til <40 og ≥40 kg/m²) var forekomsten af alvorlige bivirkninger af GLP-1 (antal observerede hændelser pr. 100 personår) lavere (43,23, 43,54, 54,07, og for GLP-1, 51,07 og 51,07, og for GLP-1. 49,66, 52,73 og 60,85 for placebo). GLP-1 var forbundet med en øget hastighed for seponering af forsøgsproduktet. Efterhånden som BMI-kategorien faldt, steg antallet af seponeringer. I SELECT-studiet, efter 208 uger, producerede GLP-1 signifikant klinisk vægttab og forbedringer i antropometriske værdier sammenlignet med placebo, og vægttabet varede i 4 år.

Personer, der er fede eller overvægtige, men uden diabetes: Et systematisk review evaluerede effektiviteten og sikkerheden af ​​GLP-1 hos personer, der er fede eller overvægtige, men uden diabetes ^[11] . Denne gennemgang syntetiserede resultaterne af flere kliniske forsøg, der understregede virkningerne af GLP-1 på vægttab, metaboliske parametre og overordnede sundhedsresultater. Resultaterne viste, at GLP-1 var forbundet med betydeligt vægttab og forbedringer i fedme-relaterede sundhedsindikatorer, og det kan være en værdifuld behandlingsmulighed for overvægtige patienter.

Ikke-diabetespatienter (bevis fra flere RCT'er): I 4 randomiserede kontrollerede forsøg modtog patienter med en baseline kropsvægt på 96 til 105 kg ugentlig subkutan injektion af 2,4 mg GLP-1 og livsstilsinterventioner (rådgivning, diæt og fysisk aktivitet) til vægttabsbehandling. Et randomiseret kontrolleret forsøg for ikke-diabetiske patienter (N = 1961) viste, at efter 68 uger var det gennemsnitlige vægttab 15 % (15 kg), hvilket var statistisk signifikant forskellig fra de 2 % (3 kg) i placebogruppen. Andelen af ​​patienter med et vægttab på ≥5 % var 86 % sammenlignet med 32 % i placebogruppen, og det nødvendige antal til behandling (NNT) = 2; andelen af ​​patienter med et vægttab på ≥10 % var 69 % sammenlignet med 12 % i placebogruppen, og NNT = 2. Vægttabet udjævnede sig ved ca. 60 uger. Hyppigheden af gastrointestinale bivirkninger (AE'er) var 74% sammenlignet med 48% i placebogruppen, og antallet nødvendige for at skade (NNH) = 3. Andelen af patienter, der afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, var 7% sammenlignet med 3% i placebogruppen, og NNH = 25. I en anden randomiseret livsstilskontrolleret 61 vægttab (N) var den intensive livsstilskontrollerede trial. GLP-1-gruppen var 16 % (17 kg), hvilket var statistisk signifikant forskellig fra de 6 % (6 kg) i placebogruppen. I et randomiseret kontrolleret dosisudforskningsstudie for diabetespatienter (N = 1210) fik patienterne ugentligt 2,4 mg GLP-1, ugentlig 1,0 mg GLP-1 eller placebo. Efter 68 uger var det gennemsnitlige vægttab henholdsvis 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) og 3 % (placebo). Andelen af ​​patienter med et vægttab på ≥5 % var 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) sammenlignet med 29 % i placebogruppen. For 2,4 mg og 1,0 mg doser, NNT = 9. Bivirkningerne var ens blandt forskellige doser. I et randomiseret kontrolleret forsøg med vægtvedligeholdelse (N = 803) modtog ikke-diabetiske deltagere ugentlig behandling med 2,4 mg GLP-1 i 20 uger og blev derefter tilfældigt opdelt i en gruppe, der fortsatte med GLP-1-behandling eller en placebogruppe. Efter 48 uger tabte gruppen, der fortsatte med GLP-1-behandlingen, 8 % af deres kropsvægt, mens placebogruppen tog 7 % af deres kropsvægt på.

Som konklusion er GLP-1 et GLP-1-receptoragonistlægemiddel med anvendelsesværdi i flere felter. Inden for diabetesbehandling kontrollerer det effektivt blodsukkerniveauet ved at binde sig til GLP-1-receptorer, fremme insulinsekretion og hæmme glukagonfrigivelse, hvilket giver en vigtig behandlingsmulighed for patienter med type 2-diabetes. I aspektet af fedmebehandling reducerer GLP-1 energiindtaget betydeligt gennem mekanismer som central appetitundertrykkelse og forsinket mavetømning, hvilket hjælper overvægtige patienter med at tabe sig og forbedre deres metaboliske status. Derudover viser GLP-1 også potentielle anvendelsesmuligheder til forebyggelse og behandling af hjerte-kar-sygdomme. Dets forbedring af kardiovaskulære risikofaktorer giver en ny tilgang til at reducere forekomsten af ​​kardiovaskulære hændelser.

Om forfatteren

Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.

Forfatter til videnskabeligt tidsskrift

Hegner P er forsker ved University of Regensburg. Hans arbejde spænder over kemi, kardiovaskulært system og kardiologi. I Kemi udforsker han reaktioner knyttet til hjerte-kar-sundhed. I undersøgelser af det kardiovaskulære system sonderer han hjerte- og karfunktioner og søger terapeutisk indsigt. Hans kardiologiske forskning fokuserer på forebyggelse, diagnose og behandling af hjertesygdomme.

Hegners bidrag er væsentlige. Hans kemiske indsigt har ansporet til udvikling af nye kardiovaskulære lægemidler. Hans arbejde med hjerte- og karmekanismer har øget forståelsen af ​​hjerte-kar-sygdomme. Klinisk har hans forskning forbedret behandling af hjertesygdomme og hævet standarderne for patientbehandling. Samlet set beriger Hegners tværfaglige tilgang hjerte-kar-medicin og giver håb om reduceret sygdomsbyrde og bedre patientresultater. Hegner P er opført i referencen til citat ^[9].

▎ Relevante citater

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: new dawn for diabetikere[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Strukturel indsigt i aktiveringen af ​​GLP-1R af en lille molekyle agonist [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral GLP-1, den første indtagelige glukagon-lignende peptid-1-receptoragonist: Kunne det være en magisk kugle til type 2-diabetes?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 sænker kropsvægten hos gnavere via distribuerede neurale veje[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neurale virkninger af tarm- og hjerneafledt glucagon-lignende peptid-1 og dets receptoragonist[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1 Effekter på kardiovaskulære resultater hos mennesker med overvægt eller fedme (SELECT) rationale og design[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Opdagelsen og udviklingen af ​​Liraglutid og GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 som et lovende lægemiddel mod fedme[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 forbedrer kontraktil funktion i isoleret human atrium[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Langsigtede vægttabseffekter af GLP-1 ved fedme uden diabetes i SELECT-forsøget[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Effekt af GLP-1 hos personer med fedme eller overvægt uden diabetes[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.  

Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.