Semaglutide (GLP-1) 10 mg

▎ Struttura GLP-1

▎ Ricerca GLP-1

Chì ghjè u fondu di ricerca di GLP-1?

GLP-1 hè un analogu di peptide-1 glucagon-like umanu (GLP-1), classificatu cum'è un agonista di u receptore GLP-1. GLP-1 hè una hormona naturali secreta da e cellule intestinali dopu à manghjà. Ghjoca un rolu in a prumuzione di a secrezione di insuline è inibisce a secrezione di glucagon, regulendu cusì i livelli di glucose in sangue. U sviluppu di GLP-1 hè urigginatu da esplorazioni approfondite di e funzioni fisiologiche di GLP-1. Tuttavia, GLP-1 hà una mezza vita estremamente corta in u corpu, chì dura solu circa 1 à 2 minuti, chì hè attribuita à a so suscettibilità à a degradazione da l'enzimi dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) in u corpu. Per superà sta limitazione, i scientisti anu mudificatu a struttura di GLP-1 per via di sustituzzioni d'aminoacidi specifichi è l'aghjunzione di gruppi protettivi, rinfurzendu a so resistenza à l'enzimi DPP-4 è cusì allungendu a so durata di l'azzione ^[1] . In a struttura di GLP-1, l'alanina in a 8a pusizione hè rimpiazzata da l'acidu α-aminoisobutyric (Aib). Stu cambiamentu ùn solu migliurà a stabilità di a droga, ma ancu rinforza a so ligame à u receptore GLP-1 (Ma H, 2020). Inoltre, una catena laterale di l'acidu grassu unicu cunnessu à u so C-terminale, ligata per via di γ-glutamine à i residui di lisina, allargeghja ancu a mità di a vita, chì permette una iniezione una volta à settimana o una amministrazione orale una volta à ghjornu ^[1] . Inizialmente basatu nantu à a ricerca è a mudificazione di u GLP-1 naturali, GLP-1 hà scopu di furnisce l'opzioni di trattamentu più efficau per i malati cù a diabetes mellitus 2 ^{[1, 2]} . Dopu l'ottimisazione strutturale, conserva l'attività fisiologica di GLP-1 mentre migliurà significativamente e so proprietà farmacocinetiche, diventendu un agonista di u receptore GLP-1 d'azione longa. A ricerca è u sviluppu di GLP-1 sò di grande significazione per u trattamentu di a diabetes mellitus 2, chì offre novi scelte à i pazienti. Ottimizendu a struttura, supera u prublema di a mezza vita corta di GLP-1 naturali, rinfurzendu a stabilità di a droga è a durata di l'azzione.

Chì ghjè u mecanismu d'azzione di GLP-1?

GLP-1 hè un agonista di u receptore di glucagon-like peptide-1 (GLP-1) à longu azione, è u so mecanismu d'azzione hè u seguitu:

Regulamentu di u Glucose Sangue: Cum'è un novu agonista di u receptore di peptide-1 glucagon-like (GLP-1RA), GLP-1 riduce principalmente i brami di i pazienti per l'alimentariu è diminuite a so preferenza per l'alimenti ricchi di grassu suppressendu l'appetite. Reguleghja u centru di l'alimentazione in l'ipotalamo, riducendu l'ingesta di l'alimentu, aumentendu a sazietà, inibendu u svuotamentu gastricu, è diminuendu a motilità gastrointestinali, ottenendu cusì u scopu di perdita di pisu. A perdita di pisu aiuta à migliurà a resistenza à l'insuline è regula ancu i livelli di glucose di sangue ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 induce a perdita di pisu in i roditori attraversu i percorsi neurali distribuiti. I studii anu dimustratu chì GLP-1 agisce direttamente in spazii cum'è u troncu di l'encefalo, u nucleu septale è l'ipotalamo. Ancu s'ellu ùn attraversà micca a barrera sangue-cervellu, interagisce cù u cervellu attraversu l'organi circumventriculari è e regioni specifiche vicinu à i ventriculi. Induce l'attivazione di c-Fos cintrali in 10 regioni cerebrali, cumprese e regioni di u cervellu posteriore direttamente mirate da GLP-1 è e regioni secondarie senza interazione diretta GLP-1R, cum'è u nucleu parabrachiale laterale. L'analisi automatica indica chì l'attivazione pò esse ligata à a terminazione di i pasti cuntrullati da i neuroni in u nucleu parabrachiale laterale, regulendu cusì i livelli di glucose in sangue ^[4].

Regulamentu gastrointestinali: GLP-1 agisce nantu à i receptori GLP-1 in u trattu gastrointestinali. Per mezu di a via afferente di u nervu vagus, agisce nantu à e zoni in u cervellu cum'è u nucleu di u trattu sulitariu è u nucleu di u mutore dorsale di u nervu vagu per regulà a motilità gastrointestinali. Pò inibisce a cuntrazione di l'antru gastricu, rinfurzà a tensione di u sphincter piloricu, allargà u tempu di residenza di l'alimentu in u stomacu, è ritardà a so entrata in u duodenu, impediscendu un rapidu aumentu di u glucose di sangue postprandiale è rende i cambiamenti di glucose in sangue più stabile ^[5] (Katsurada K, 2016). Inoltre, GLP-1 agisce nantu à i receptori GLP-1 in u sistema nervu cintrali, principarmenti in spazii cum'è u nucleu arcuate è u nucleu paraventricular di l'ipotalamo. Inibisce a liberazione di fatturi stimulanti l'appetite, cum'è neuropeptide Y (NPY) è a proteina agouti-related (AgRP), è à u stessu tempu attivate i neuroni pro-opiomelanocortin (POMC), prumove a secrezione di l'hormone stimulanti α-melanocyte (α-MSH) ^[5] . Questi effetti generanu una sensazione di sazietà, riducenu a fame è diminuite l'ingesta di l'alimentu, avè indirettu un impattu pusitivu in u cuntrollu di glucose in sangue.

Prutezzione Cardiovascular: GLP-1 pò prumove e cellule endoteliali vascular per liberà fatturi vasodilatatori cum'è l'ossidu nitricu (NO), rinfurzendu a capacità di dilatazione vascular è migliurà a perfusione di u flussu di sangue. À u listessu tempu, inibisce e risposti inflammatorii è u stress oxidativu, riduce u dannu à e cellule endoteliali vascular, è diminuite u risicu di l'aterosclerosi. Inoltre, riducendu l'appetite è l'ingesta alimentaria, GLP-1 aiuta cù a perdita di pisu, migliurà i disordini di diabete di lipidi, riduce i livelli di trigliceridi è di colesterolu di lipoproteini di bassa densità (LDL-C), è aumenta u nivellu di colesterolu di lipoproteini d'alta densità (HDL-C). Puderà ancu avè effetti beneficii nantu à a pressione di sangue per regulà l'emodinamica renale è e funzioni neuroendocrine, riducendu u risicu di l'ipertensione è i fatturi di risichi di malatie cardiovascular ^[6].

GLP-1 è regulazione trascrizionale di cunversione WAT à BAT è attivazione BAT.

Fonte: PubMed ^[12]

Chì sò i esperimenti è studii chjave?

Disegnu è Ottimizazione di a Struttura Chimica: Quandu si cuncepisce GLP-1, un metudu di legame reversibile à l'albumina hè statu aduttatu per allargà a durata di l'azzione di a droga. Determinendu a cumminazione ottima di l'acidi grassi è i ligatori, mentre mantene l'efficacità di u receptore GLP-1 (GLP-1R), a capacità di ligame à l'albumina hè stata maximizata ^[7].

Applicazione di Drug: GLP-1 hè un agonista di u receptore di peptide-1 glucagon-like (GLP-1 RA) cù una emivita di eliminazione relativamente longa, chì permette una iniezione sottucutanea una volta à settimana. In i malati cù a diabetes mellitus 2 (T2DM), l'effettu di perdita di pisu di l'iniezione sottocutanea una volta à settimana di GLP-1 hè superiore à quellu di l'altri GLP-1RA una volta à settimana. In una prova di esplorazione di a dose di fase II per i pazienti obesi senza T2DM, l'iniezione sottucutanea di GLP-1 una volta à ghjornu dimustrava un effettu di perdita di pisu megliu cà u placebo è 3,0 mg di liraglutide una volta à ghjornu. U gradu di perdita di pisu causatu da GLP-1 in stu studiu superava i standard per i droghe per a perdita di pisu stabiliti da l'Agenzia Europea di i Medicamenti (EMA) è l'Amministrazione di l'Alimentazione è Drug Administration (FDA) di i Stati Uniti, è hè sicuru, chì indica chì l'iniezione sottucutanea di GLP-1 una volta ogni ghjornu hà u putenziale di diventà una futura droga di perdita di pisu ^[8].

Trattamentu di e malatie cardiovascolari per migliurà a funzione cardiaca: I risultati di a prova STEP-HFpEF anu dimustratu chì l'agonista di peptide 1 glucagon-like antidiabetic GLP-1 hà migliuratu significativamente i sintomi ligati à l'insufficienza cardiaca cù a frazione di eiezione preservata (HFpEF) è hà riduciutu u livellu di N-terminale peptide NT-propuretic B-propulsatu. I testi di ricerca anu truvatu chì u trattamentu agutu cù GLP-1 pò aumentà a tensione di trabeculae atriali umani per più di trè volte in una manera dipendente da a dosa, senza una tendenza aumentata per l'arritmia. Stu effettu pò esse duvuta à un aumentu di l'absorzione di Ca2+ da u reticulum sarcoplasmic. U trattamentu cù alta dosi di GLP-1 in i malati cù insufficienza cardiaca pò migliurà a funzione atriale, cusì alleviate i sintomi ^[9].

GLP-1 hè sottu investigazione per u trattamentu di steatohepatitis non alcoolica (NASH): U disignu raziunale di GLP-1 hà fattu grandi cuntributi à migliurà u cuntrollu di glucose in sangue, u pesu di u corpu, a pressione sanguigna, i lipidi di sangue, a funzione di e cellule β, è u sistema cardiovascular in i pazienti cù diabete di tipu 2. Inoltre, u sviluppu di una formulazione orale di GLP-1 pò furnisce un vantaghju supplementu in quantu à u cumplimentu di u trattamentu di i pazienti ^[7].

Chì sò e sferenze in l'effetti di perdita di pisu di GLP-1 trà e diverse populazioni?

Adulti cù malatie cardiovascular pre-esistenti, sovrappeso o obesità ma senza diabete: In u prucessu di risultati cardiovascular SELECT, GLP-1 hà riduciutu l'avvenimenti cardiovasculari avversi maiò da 20% in 17,604 adulti cù malatie cardiovascular pre-esistenti, sovrappeso o obesità, è senza diabete ^[10] (Ryan DH, 2024). In questa analisi pre-specificata, i circadori anu esaminatu l'effetti di GLP-1 nantu à u pesu di u corpu, i risultati antropometrici, a sicurità è a tollerabilità secondu l'indice di massa di corpu (BMI) di basa. I Pacienti chì ricevenu GLP-1 anu sperimentatu una diminuzione cuntinua di u pesu di u corpu in 65 simane, durà finu à 4 anni. À 208 settimane, paragunatu cù u gruppu placebo, GLP-1 hà purtatu à una riduzione media di u pesu di u corpu (-10.2%), a circunferenza di a cintura (-7.7 cm), è u rapportu cintura à l'altezza (-6.9%), mentre chì u gruppu placebo hà avutu riduzioni di (-1.5%, -1.3 cm, è -1.0%) rispettivamente, è tutte e statistiche di placebo eranu significativamente paragunate rispettivamente cù u placebo. A perdita di pisu clinicamente significativa hè accaduta in l'omi è in e donne, in tutti i gruppi etnici, tipi di corpu è regioni. GLP-1 hè statu assuciatu cù menu avvenimenti avversi serii. Per ogni categuria di BMI (<30, 30 à <35, 35 à <40, è ≥40 kg/m²), l'incidenza di eventi avversi gravi di GLP-1 (numeru di eventi osservati per 100 anni-persona) era più bassa (43,23, 43,54, 51,70, 54,70 è per GLP-1). 50.48, 49.66, 52.73, è 60.85 per u placebo). GLP-1 hè stata assuciata cù una rata aumentata di discontinuazione di u pruduttu di prova. Quandu a categuria BMI diminuì, a rata di discontinuazione aumentava. In u prucessu SELECT, à 208 settimane, GLP-1 hà pruduciutu una perdita di pisu clinica significativa è miglioramenti in i valori antropometrici cumparatu cù u placebo, è a perdita di pisu persiste per 4 anni.

Individui chì sò obesi o sovrappesu ma senza diabete: Una rivista sistematica hà evaluatu l'efficacità è a sicurità di GLP-1 in individui chì sò obesi o sovrappesu ma senza diabete ^[11] . Questa rivista hà sintetizatu i risultati di parechji prucessi clinichi, enfatizendu l'effetti di GLP-1 nantu à a perdita di pisu, i parametri metabolichi è i risultati di salute generale. I risultati anu dimustratu chì GLP-1 era assuciatu cù una perdita di pisu significativa è miglioramenti in l'indicatori di salute ligati à l'obesità, è pò esse una opzione di trattamentu preziosa per i pazienti obesi.

Pazienti senza diabete (evidenza da parechji RCT): In 4 prucessi cuntrullati randomizzati, i pazienti cun un pesu di corpu di basa di 96 à 105 kg ricevenu iniezione subcutanea settimanale di 2.4 mg di GLP-1 è intervenzioni di stili di vita (cunsulenza, dieta è attività fisica) per u trattamentu di perdita di pisu. Un prucessu cuntrullatu aleatoriu per i pazienti non diabetici (N = 1961) hà dimustratu chì dopu à 68 settimane, a perdita di pisu mediu era 15% (15 kg), chì era statisticamente significativamente sfarente da u 2% (3 kg) in u gruppu placebo. A proporzione di pazienti cù una perdita di pisu di ≥5% era 86% cumparatu cù 32% in u gruppu placebo, è u numeru necessariu per trattà (NNT) = 2; a proporzione di i malati cù una perdita di pisu di ≥10% era 69% cumparatu cù 12% in u gruppu placebo, è NNT = 2. A perdita di pisu s'alleva à circa 60 settimane. L'incidenza di l'eventi avversi gastrointestinali (AE) era 74% cumparatu cù 48% in u gruppu placebo, è u numeru necessariu per dannà (NNH) = 3. A proporzione di pazienti chì discontinuavanu u trattamentu per l'avvenimenti avversi era 7% cumparatu cù 3% in u gruppu placebo, è NNH = 25. In un altru prucessu randomized = 25. U gruppu GLP-1 era 16% (17 kg), chì era statisticamente significativamente sfarente da u 6% (6 kg) in u gruppu placebo. In un prucessu cuntrullatu aleatoriu di esplorazione di dosi per i pazienti diabetici (N = 1210), i pazienti anu datu 2,4 mg di GLP-1 à settimana, 1,0 mg di GLP-1 à settimana, o placebo. Dopu à 68 settimane, a perdita di pisu mediu era 10% (2.4 mg), 7% (1.0 mg) è 3% (placebo) rispettivamente. A proporzione di pazienti cù una perdita di pisu di ≥5% era 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) cumparatu cù 29% in u gruppu placebo. Per i dosi di 2.4 mg è 1.0 mg, NNT = 9. L'avvenimenti avversi eranu simili trà e diverse dosi. In un prucessu cuntrullatu randomizatu di mantenimentu di pesu (N = 803), i participanti non-diabetic anu ricivutu trattamentu settimanale cù 2.4 mg di GLP-1 per 20 simane, è dopu sò stati divisi aleatoriamente in un gruppu chì cuntinua u trattamentu GLP-1 o un gruppu placebo. Dopu à 48 settimane, u gruppu chì cuntinueghja u trattamentu GLP-1 perde u 8% di u so pesu di corpu, mentre chì u gruppu placebo hà guadagnatu 7% di u so pesu di corpu.

In cunclusione, GLP-1 hè una droga agonista di u receptore GLP-1 cun valore d'applicazione in parechji campi. In u campu di u trattamentu di a diabetes, cuntrola in modu efficace i livelli di glucose in u sangue, liendu à i receptori GLP-1, prumove a secrezione di insuline, è inibisce a liberazione di glucagon, chì furnisce una opzione di trattamentu impurtante per i pazienti cù diabete di tippu 2. In l'aspettu di u trattamentu di l'obesità, GLP-1 reduce significativamente l'ingesta energetica per mezu di miccanismi cum'è a suppressione di l'appetite cintrali è u svuotamentu gastricu ritardatu, aiutendu i pazienti obesi à perde u pesu è à migliurà u so statu metabolicu. Inoltre, GLP-1 mostra ancu prospettive di applicazione potenziale in a prevenzione è u trattamentu di e malatie cardiovascular. A so migliione di i fatturi di risichi cardiovascular furnisce un novu approcciu per riduce l'incidenza di avvenimenti cardiovascular.

À propositu di l'autore

I materiali sopra citati sò tutti ricercati, editati è compilati da Cocer Peptides.

Auteur du journal scientifique

Hegner P hè un ricercatore à l'Università di Regensburg. U so travagliu include Chimica, Sistema Cardiovascular è Cardiologia. In Chimica, esplora e reazzioni ligati à a salute cardiovascular. In i studii di u Sistema Cardiovascular, sonda e funzioni di u cori è di i vasi, cerchendu insights terapeutichi. A so ricerca in Cardiologia si concentra in a prevenzione, u diagnosticu è u trattamentu di e malatie cardiache.

I cuntributi di Hegner sò significativi. I so insights chimichi anu stimulatu u sviluppu di novi droghe cardiovascular. U so travagliu nantu à i meccanismi di u cori è di i navi hà rinfurzatu a cunniscenza di e malatie cardiovascular. Clinicamente, a so ricerca hà migliuratu a gestione di e malatie cardiache, elevendu i standard di cura di i pazienti. In generale, l'approcciu multidisciplinariu di Hegner arricchisce a medicina cardiovascular, offre una speranza per i carichi di malatie ridotti è megliu risultati per i pazienti. Hegner P hè listatu in a riferenza di citazione ^[9].

▎ Citazioni Pertinenti

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[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Insights strutturale in l'attivazione di GLP-1R da un agonista di molecule petite [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, u Primu Agonista di Receptor Glucagon-Like Peptide-1 Ingestible: Puderia esse un Magic Bullet per Type 2 diabetes? [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 abbassa u pesu di u corpu in i roditori per via di camini neurali distribuiti [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

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[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 migliurà a funzione contractile in l'atrium umanu isolatu [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Effetti di perdita di pisu à longu andà di GLP-1 in l'obesità senza diabete in u prucessu SELECT [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Effettu di GLP-1 in Individui cù obesità o sovrappeso senza diabete [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Issues Current in Biology Molecular, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

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