سماگلوتید (GLP-1) 10 میلی گرم

▎ ساختار GLP-1

▎ تحقیقات GLP-1

پیشینه تحقیقاتی GLP-1 چیست؟

GLP-1 یک آنالوگ پپتید-1 (GLP-1) شبیه گلوکاگون انسانی است که به عنوان آگونیست گیرنده GLP-1 طبقه بندی می شود. GLP-1 یک هورمون طبیعی است که پس از خوردن غذا توسط سلول های روده ترشح می شود. در افزایش ترشح انسولین و مهار ترشح گلوکاگون نقش دارد و در نتیجه سطح گلوکز خون را تنظیم می کند. توسعه GLP-1 از کاوش های عمیق در عملکردهای فیزیولوژیکی GLP-1 سرچشمه گرفته است. با این حال، GLP-1 نیمه عمر بسیار کوتاهی در بدن دارد، که تنها حدود 1 تا 2 دقیقه طول می کشد، که به حساسیت آن نسبت به تخریب توسط آنزیم های دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) در بدن نسبت داده می شود. برای غلبه بر این محدودیت، دانشمندان ساختار GLP-1 را از طریق جایگزین‌های اسید آمینه خاص و افزودن گروه‌های محافظ اصلاح کردند، مقاومت آن را در برابر آنزیم‌های DPP-4 افزایش دادند و در نتیجه مدت زمان اثر آن را طولانی‌تر ^کردند . در ساختار GLP-1، آلانین در موقعیت 8 با α-آمینو ایزوبوتیریک اسید (Aib) جایگزین می شود. این تغییر نه تنها پایداری دارو را بهبود می بخشد، بلکه اتصال آن به گیرنده GLP-1 را نیز تقویت می کند (Ma H, 2020). علاوه بر این، یک زنجیره جانبی اسید چرب منحصر به فرد متصل به انتهای C آن، که از طریق γ-گلوتامین به باقی مانده های لیزین متصل است، نیمه عمر را بیشتر می کند و امکان تزریق یک بار در هفته یا تجویز خوراکی یک بار در روز را فراهم می کند ^[1] . در ابتدا بر اساس تحقیقات و اصلاح GLP-1 طبیعی، هدف GLP-1 ارائه گزینه های درمانی موثرتری برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 است ^{[1، 2]} . پس از بهینه سازی ساختاری، فعالیت فیزیولوژیکی GLP-1 را حفظ می کند در حالی که به طور قابل توجهی خواص فارماکوکینتیک آن را بهبود می بخشد و به یک آگونیست مهم گیرنده GLP-1 طولانی اثر تبدیل می شود. تحقیق و توسعه GLP-1 برای درمان دیابت نوع 2 اهمیت زیادی دارد و گزینه های جدیدی را به بیماران ارائه می دهد. با بهینه سازی ساختار، بر مشکل نیمه عمر کوتاه GLP-1 طبیعی غلبه کرده و پایداری و مدت اثر دارو را افزایش می دهد.

مکانیسم اثر GLP-1 چیست؟

GLP-1 آگونیست گیرنده پپتید-1 (GLP-1) شبه گلوکاگون طولانی اثر است و مکانیسم اثر آن به شرح زیر است:

تنظیم گلوکز خون: به عنوان آگونیست جدید گیرنده پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1RA)، GLP-1 عمدتاً میل بیماران به غذا را کاهش می دهد و با سرکوب اشتها، ترجیح آنها را برای غذاهای پرچرب کاهش می دهد. مرکز تغذیه در هیپوتالاموس را تنظیم می کند، مصرف غذا را کاهش می دهد، سیری را افزایش می دهد، مانع تخلیه معده می شود و تحرک دستگاه گوارش را کاهش می دهد و در نتیجه به هدف کاهش وزن می رسد. کاهش وزن به بهبود مقاومت به انسولین کمک می کند و سطح گلوکز خون را بیشتر تنظیم می کند ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 باعث کاهش وزن در جوندگان از طریق مسیرهای عصبی توزیع شده می شود. مطالعات نشان داده اند که GLP-1 به طور مستقیم بر روی مناطقی مانند ساقه مغز، هسته سپتال و هیپوتالاموس اثر می گذارد. اگرچه از سد خونی مغزی عبور نمی کند، اما از طریق اندام های دور بطنی و مناطق خاص نزدیک بطن ها با مغز در تعامل است. فعال‌سازی مرکزی c-Fos را در 10 ناحیه مغز، از جمله نواحی مغز عقبی که مستقیماً توسط GLP-1 هدف قرار می‌گیرند و مناطق ثانویه بدون تعامل مستقیم GLP-1R، مانند هسته جانبی parabrachial، تحریک می‌کند. تجزیه و تحلیل خودکار نشان می‌دهد که فعال‌سازی ممکن است مربوط به پایان دادن به وعده‌های غذایی باشد که توسط نورون‌ها در هسته جانبی parabrachial کنترل می‌شود و در نتیجه سطح گلوکز خون را تنظیم می‌کند ^[4].

تنظیم دستگاه گوارش: GLP-1 روی گیرنده های GLP-1 در دستگاه گوارش عمل می کند. از طریق مسیر آوران عصب واگ، بر روی نواحی در مغز مانند هسته مجرای انفرادی و هسته حرکتی پشتی عصب واگ عمل می کند تا حرکت دستگاه گوارش را تنظیم کند. می تواند انقباض آنتروم معده را مهار کند، کشش اسفنکتر پیلور را افزایش دهد، زمان ماندن غذا در معده را طولانی کند و ورود آن به دوازدهه را به تاخیر بیندازد، از افزایش سریع گلوکز خون پس از غذا جلوگیری کند و تغییرات گلوکز خون را پایدارتر کند ^[5] (Katsurada K, 2). علاوه بر این، GLP-1 روی گیرنده های GLP-1 در سیستم عصبی مرکزی، عمدتاً در مناطقی مانند هسته کمانی و هسته پارابطنی هیپوتالاموس، عمل می کند. این دارو از آزادسازی عوامل محرک اشتها مانند نوروپپتید Y (NPY) و پروتئین مرتبط با آگوتی (AgRP) جلوگیری می‌کند و در عین حال نورون‌های pro-opiomelanocortin (POMC) را فعال می‌کند و باعث ترشح هورمون محرک α-ملانوسیت (α-MSH) می‌شود ^[5] . این اثرات باعث ایجاد احساس سیری، کاهش گرسنگی و کاهش مصرف غذا می شود که به طور غیرمستقیم تأثیر مثبتی بر کنترل گلوکز خون دارد.

محافظت از قلب و عروق: GLP-1 می‌تواند سلول‌های اندوتلیال عروقی را برای آزادسازی عوامل گشادکننده عروقی مانند اکسید نیتریک (NO)، افزایش توانایی اتساع عروق و بهبود جریان خون افزایش دهد. در عین حال، پاسخ های التهابی و استرس اکسیداتیو را مهار می کند، آسیب به سلول های اندوتلیال عروقی را کاهش می دهد و خطر تصلب شرایین را کاهش می دهد. علاوه بر این، با کاهش اشتها و دریافت غذا، GLP-1 به کاهش وزن کمک می کند، اختلالات دیابت چربی را بهبود می بخشد، سطح تری گلیسیرید و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) را کاهش می دهد و سطح کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-C) را افزایش می دهد. همچنین ممکن است با تنظیم همودینامیک کلیه و عملکردهای عصبی غدد درون ریز، اثرات مفیدی بر فشار خون داشته باشد و خطر ابتلا به فشار خون بالا و عوامل خطر بیماری قلبی عروقی را کاهش دهد ^[6].

GLP-1 و تنظیم رونویسی تبدیل WAT به BAT و فعال سازی BAT.

منبع: PubMed ^[12]

آزمایشات و مطالعات کلیدی چیست؟

طراحی و بهینه سازی ساختار شیمیایی: هنگام طراحی GLP-1، روشی برای اتصال برگشت پذیر به آلبومین برای افزایش مدت زمان اثر دارو اتخاذ شد. با تعیین ترکیب بهینه اسیدهای چرب و لینکرها، ضمن حفظ کارایی گیرنده GLP-1 (GLP-1R)، ظرفیت اتصال به آلبومین به حداکثر رسید ^[7].

کاربرد دارو: GLP-1 یک آگونیست گیرنده پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1 RA) با نیمه عمر حذف نسبتاً طولانی است که امکان تزریق زیر جلدی یک بار در هفته را فراهم می کند. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 (T2DM)، اثر کاهش وزن تزریق زیر جلدی یک بار در هفته GLP-1 نسبت به سایر GLP-1RAهای یک بار در هفته برتر است. در یک کارآزمایی اکتشافی دوز فاز II برای بیماران چاق بدون دیابت 2، تزریق زیر جلدی GLP-1 یک بار در روز اثر کاهش وزن بهتری نسبت به دارونما و 3.0 میلی گرم لیراگلوتاید در روز یک بار نشان داد. درجه کاهش وزن ناشی از GLP-1 در این مطالعه از استانداردهای داروهای کاهش وزن تعیین شده توسط آژانس دارویی اروپا (EMA) و سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) فراتر رفته است، و بی خطر است، که نشان می دهد تزریق زیر جلدی GLP-1 در روز، پتانسیل تبدیل شدن به یک داروی کاهش وزن در آینده را دارد ^[8].

درمان بیماری‌های قلبی عروقی با بهبود عملکرد قلب: نتایج کارآزمایی STEP-HFpEF نشان داد که دوز بالا آگونیست پپتید 1 شبه گلوکاگون ضد دیابت GLP-1 به طور قابل‌توجهی علائم مربوط به نارسایی قلبی را با حفظ کسر جهشی (HFpEF-TypeType-Type) بهبود می‌بخشد و باعث کاهش سطح پپتید 1 (NT-proBNP). آزمایش‌های تحقیقاتی نشان داده‌اند که درمان حاد با GLP-1 می‌تواند کشش ترابکول‌های دهلیزی انسانی را بیش از سه برابر به روشی وابسته به دوز افزایش دهد، بدون اینکه تمایل به آریتمی افزایش یابد. این اثر ممکن است به دلیل افزایش جذب Ca2 + توسط شبکه سارکوپلاسمی باشد. درمان با دوز بالا GLP-1 در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی می تواند عملکرد دهلیزی را بهبود بخشد و در نتیجه علائم را تسکین دهد ^[9].

GLP-1 برای درمان استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH) در دست بررسی است: طراحی منطقی GLP-1 کمک زیادی به بهبود کنترل قند خون، وزن بدن، فشار خون، چربی های خون، عملکرد سلول های بتا و سیستم قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کرده است. علاوه بر این، توسعه یک فرمول خوراکی GLP-1 ممکن است یک مزیت اضافی از نظر انطباق با درمان بیماران ایجاد کند ^[7].

تفاوت در اثرات کاهش وزن GLP-1 در بین جمعیت های مختلف چیست؟

بزرگسالان مبتلا به بیماری های قلبی عروقی از قبل، اضافه وزن یا چاقی اما بدون دیابت: در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی SELECT، GLP-1 عوارض جانبی عمده قلبی عروقی را تا 20 درصد در 17604 بزرگسال مبتلا به بیماری های قلبی عروقی قبلی، اضافه وزن یا چاقی، و بدون دیابت کاهش ^داد . در این تجزیه و تحلیل از پیش تعیین شده، محققان اثرات GLP-1 را بر وزن بدن، نتایج تن سنجی، ایمنی و تحمل بر اساس شاخص توده بدنی پایه (BMI) بررسی کردند. بیماران دریافت کننده GLP-1 کاهش مداوم وزن بدن را در طی 65 هفته تجربه کردند که تا 4 سال طول کشید. در 208 هفته، در مقایسه با گروه دارونما، GLP-1 منجر به کاهش میانگین وزن بدن (10.2- درصد)، دور کمر (7.7- سانتی متر) و نسبت دور کمر به قد (6.9- درصد) شد، در حالی که گروه دارونما به ترتیب کاهش (1.5-، -1.3 سانتی متر، و -1.0- درصد) را در مقایسه با مکان آماری معنی دار داشتند. کاهش وزن معنی‌دار بالینی در مردان و زنان، همه گروه‌های قومی، تیپ‌های بدنی و مناطق رخ داد. GLP-1 با عوارض جانبی جدی کمتری همراه بود. برای هر دسته BMI (<30، 30 تا <35، 35 تا <40، و ≥40 kg/m⊃2؛)، بروز عوارض جانبی جدی GLP-1 (تعداد رویدادهای مشاهده شده در هر 100 نفر-سال) کمتر بود (43.23، 43.54، 51.01، و 51.07 G، و 51.01، GLP-1، و GLP-1. 50.48، 49.66، 52.73، و 60.85 برای دارونما). GLP-1 با افزایش نرخ قطع محصول آزمایشی همراه بود. با کاهش رده BMI، میزان قطع مصرف افزایش یافت. در کارآزمایی SELECT، در 208 هفته، GLP-1 کاهش وزن بالینی قابل توجهی ایجاد کرد و در مقایسه با دارونما، بهبودهایی در مقادیر تن سنجی ایجاد کرد و کاهش وزن به مدت 4 سال ادامه داشت.

افراد چاق یا دارای اضافه وزن اما بدون دیابت: یک بررسی سیستماتیک اثربخشی و ایمنی GLP-1 را در افراد چاق یا دارای اضافه وزن اما بدون دیابت ارزیابی کرد ^[11] . این مرور نتایج آزمایش‌های بالینی متعدد را با تأکید بر اثرات GLP-1 بر کاهش وزن، پارامترهای متابولیک و نتایج کلی سلامت ترکیب کرد. نتایج نشان داد که GLP-1 با کاهش وزن قابل توجه و بهبود شاخص های سلامت مرتبط با چاقی همراه است و ممکن است یک گزینه درمانی ارزشمند برای بیماران چاق باشد.

بیماران غیر دیابتی (شواهد از چندین RCT): در 4 کارآزمایی تصادفی کنترل شده، بیماران با وزن پایه بدن 96 تا 105 کیلوگرم تزریق زیر جلدی 2.4 میلی گرم GLP-1 و مداخلات سبک زندگی (مشاوره، رژیم غذایی و فعالیت بدنی) را برای درمان کاهش وزن دریافت کردند. یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده برای بیماران غیر دیابتی (N = 1961) نشان داد که پس از 68 هفته، میانگین کاهش وزن 15٪ (15 کیلوگرم) بود که از نظر آماری تفاوت معنی داری با 2٪ (3 کیلوگرم) در گروه دارونما داشت. نسبت بیماران با کاهش وزن ≥5٪ 86٪ در مقایسه با 32٪ در گروه دارونما بود، و تعداد مورد نیاز برای درمان (NNT) = 2 بود. نسبت بیماران با کاهش وزن ≥10% 69% در مقایسه با 12% در گروه دارونما و NNT = 2 بود. کاهش وزن در حدود 60 هفته کاهش یافت. بروز عوارض جانبی گوارشی (AEs) 74٪ در مقایسه با 48٪ در گروه دارونما، و تعداد مورد نیاز برای آسیب (NNH) = 3 بود. نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، 7٪ در مقایسه با 3٪ در گروه دارونما، و NNH = 25 بود. در گروه GLP-1 16٪ (17 کیلوگرم) بود که از نظر آماری تفاوت معنی داری با 6٪ (6 کیلوگرم) در گروه دارونما داشت. در یک کارآزمایی تصادفی شده با اکتشاف دوز برای بیماران دیابتی (N = 1210)، به بیماران 2.4 میلی گرم GLP-1 در هفته، 1.0 میلی گرم GLP-1 در هفته، یا دارونما داده شد. پس از 68 هفته، میانگین کاهش وزن به ترتیب 10٪ (2.4 میلی گرم)، 7٪ (1.0 میلی گرم) و 3٪ (دارونما) بود. نسبت بیماران با کاهش وزن ≥5٪ 69٪ (2.4 میلی گرم)، 57٪ (1.0 میلی گرم) در مقایسه با 29٪ در گروه دارونما بود. برای دوزهای 2.4 و 1.0 میلی گرم، NNT = 9. عوارض جانبی در بین دوزهای مختلف مشابه بود. در یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده حفظ وزن (N = 803)، شرکت کنندگان غیر دیابتی درمان هفتگی با 2.4 میلی گرم GLP-1 به مدت 20 هفته دریافت کردند و سپس به طور تصادفی به گروهی که درمان GLP-1 را ادامه دادند یا گروه دارونما تقسیم شدند. پس از 48 هفته، گروهی که درمان GLP-1 را ادامه دادند، 8 درصد از وزن بدن خود را از دست دادند، در حالی که گروه دارونما، 7 درصد از وزن بدن خود را افزایش دادند.

در نتیجه، GLP-1 یک داروی آگونیست گیرنده GLP-1 با ارزش کاربردی در زمینه های متعدد است. در زمینه درمان دیابت، با اتصال به گیرنده های GLP-1، ترشح انسولین و مهار ترشح گلوکاگون، به طور موثری سطح گلوکز خون را کنترل می کند و گزینه درمانی مهمی را برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 فراهم می کند. در جنبه درمان چاقی، GLP-1 به طور قابل توجهی دریافت انرژی را از طریق مکانیسم هایی مانند سرکوب اشتها مرکزی و تاخیر در تخلیه معده کاهش می دهد و به بیماران چاق کمک می کند وزن خود را کاهش دهند و وضعیت متابولیک خود را بهبود بخشند. علاوه بر این، GLP-1 همچنین چشم انداز کاربرد بالقوه ای را در پیشگیری و درمان بیماری های قلبی عروقی نشان می دهد. بهبود عوامل خطر قلبی عروقی رویکرد جدیدی برای کاهش بروز حوادث قلبی عروقی ارائه می دهد.

درباره نویسنده

مطالب ذکر شده در بالا همگی توسط Cocer Peptides تحقیق، ویرایش و گردآوری شده اند.

نویسنده مجله علمی

هگنر پی محقق دانشگاه رگنسبورگ است. کار او شامل شیمی، سیستم قلبی عروقی و قلب و عروق است. در شیمی، او واکنش های مرتبط با سلامت قلب و عروق را بررسی می کند. در مطالعات سیستم قلبی عروقی، او عملکرد قلب و عروق را بررسی می کند و به دنبال بینش های درمانی است. تحقیقات قلب و عروق او بر پیشگیری، تشخیص و درمان بیماری قلبی متمرکز است.

مشارکت هگنر قابل توجه است. بینش شیمیایی او باعث توسعه داروهای جدید قلبی عروقی شده است. کار او بر روی مکانیسم های قلب و عروق، درک بیماری های قلبی عروقی را افزایش داده است. از نظر بالینی، تحقیقات او مدیریت بیماری قلبی را بهبود بخشیده و استانداردهای مراقبت از بیمار را بالا برده است. به طور کلی، رویکرد چند رشته ای هگنر، پزشکی قلبی عروقی را غنی می کند و امیدی را برای کاهش بار بیماری و نتایج بهتر بیماران ارائه می دهد. هگنر P در مرجع استناد ذکر شده است ^[9].

▎ نقل قول های مرتبط

[1] Memon A، Tehrim M، Kumari B. GLP-1: طلوع جدید برای بیماران دیابتی [J]. مجله انجمن پزشکی پاکستان، 2023،73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H، Huang W، Wang X، و همکاران. بینش های ساختاری در مورد فعال سازی GLP-1R توسط یک آگونیست مولکولی کوچک [J]. Cell Research، 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS، Jung C H. خوراکی GLP-1، اولین آگونیست گیرنده پپتید-1 مشابه گلوکاگون قابل بلعیدن: آیا می تواند یک گلوله جادویی برای دیابت نوع 2 باشد؟[J]. مجله بین المللی علوم مولکولی، 2021،22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S، Salinas CG، Paulsen SJ، و همکاران. GLP-1 وزن بدن جوندگان را از طریق مسیرهای عصبی توزیع شده کاهش می دهد [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K، Yada T. اثرات عصبی پپتید-1 شبه گلوکاگون مشتق از روده و مغز و آگونیست گیرنده آن [J]. مجله بررسی دیابت، 1395، 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH، Lingvay I، Colhoun HM، و همکاران. دلیل و طراحی تأثیرات GLP-1 بر پیامدهای قلبی عروقی در افراد دارای اضافه وزن یا چاقی (SELECT) [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB، Lau J. کشف و توسعه Liraglutide و GLP-1 [J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] کریستو GA، Katsiki N، Blundell J، و همکاران. GLP-1 به عنوان یک داروی امیدبخش ضد چاقی [J]. بررسی های چاقی، 2019، 20(6): 805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P، Seitz S، Schopka S، و همکاران. GLP-1 عملکرد انقباضی را در دهلیز انسان ایزوله [J] بهبود می بخشد. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH، Lingvay I، Deanfield J، و همکاران. اثرات کاهش وزن طولانی مدت GLP-1 در چاقی بدون دیابت در کارآزمایی SELECT[J]. طب طبیعت، 2024،30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] النازی م، الشهرانی ج.ا، الجابری ع، و همکاران. تأثیر GLP-1 در افراد چاق یا دارای اضافه وزن بدون دیابت [J]. مجله علوم پزشکی Cureus, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action GLP-1[J]. مسائل جاری در زیست شناسی مولکولی، 2024،46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.