Semaglutida (GLP-1)10mg

▎ Estrutura GLP-1

▎ Pesquisa GLP-1

Qual é o histórico de pesquisa do GLP-1?

GLP-1 é um análogo do peptídeo-1 semelhante ao glucagon humano (GLP-1), classificado como agonista do receptor GLP-1. O GLP-1 é um hormônio natural secretado pelas células intestinais após a alimentação. Desempenha um papel na promoção da secreção de insulina e na inibição da secreção de glucagon, regulando assim os níveis de glicose no sangue. O desenvolvimento do GLP-1 originou-se de explorações aprofundadas das funções fisiológicas do GLP-1. No entanto, o GLP-1 tem uma meia-vida extremamente curta no organismo, durando apenas cerca de 1 a 2 minutos, o que é atribuído à sua suscetibilidade à degradação pelas enzimas dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) no organismo. Para superar esta limitação, os cientistas modificaram a estrutura do GLP-1 através de substituições específicas de aminoácidos e da adição de grupos protetores, aumentando a sua resistência às enzimas DPP-4 e prolongando assim a sua duração de ação ^[1] . Na estrutura do GLP-1, a alanina na 8ª posição é substituída pelo ácido α-aminoisobutírico (Aib). Esta mudança não só melhora a estabilidade do medicamento, mas também fortalece a sua ligação ao receptor GLP-1 (Ma H, 2020). Além disso, uma cadeia lateral única de ácido graxo conectada ao seu terminal C, ligada via γ-glutamina a resíduos de lisina, prolonga ainda mais a meia-vida, permitindo injeção uma vez por semana ou administração oral uma vez ao dia ^[1] . Inicialmente baseado na pesquisa e modificação do GLP-1 natural, o GLP-1 visa fornecer opções de tratamento mais eficazes para pacientes com diabetes tipo 2 ^{[1, 2]} . Após a otimização estrutural, mantém a atividade fisiológica do GLP-1 enquanto melhora significativamente suas propriedades farmacocinéticas, tornando-se um importante agonista do receptor GLP-1 de longa ação. A pesquisa e o desenvolvimento do GLP-1 são de grande importância para o tratamento do diabetes tipo 2, oferecendo novas opções aos pacientes. Ao otimizar a estrutura, supera o problema da meia-vida curta do GLP-1 natural, aumentando a estabilidade e a duração da ação do medicamento.

Qual é o mecanismo de ação do GLP-1?

GLP-1 é um agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) de ação prolongada e seu mecanismo de ação é o seguinte:

Regulação da glicose no sangue: Como um novo agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1RA), o GLP-1 reduz principalmente o desejo dos pacientes por comida e diminui sua preferência por alimentos ricos em gordura, suprimindo o apetite. Regula o centro de alimentação no hipotálamo, reduzindo a ingestão alimentar, aumentando a saciedade, inibindo o esvaziamento gástrico e diminuindo a motilidade gastrointestinal, atingindo assim o objetivo de perda de peso. A perda de peso ajuda a melhorar a resistência à insulina e regula ainda mais os níveis de glicose no sangue ^[3] (Kim HS, 2021). O GLP-1 induz perda de peso em roedores através das vias neurais distribuídas. Estudos demonstraram que o GLP-1 atua diretamente em áreas como tronco cerebral, núcleo septal e hipotálamo. Embora não atravesse a barreira hematoencefálica, interage com o cérebro através de órgãos circunventriculares e regiões específicas próximas aos ventrículos. Ele induz a ativação central de c-Fos em 10 regiões do cérebro, incluindo as regiões do rombencéfalo diretamente alvo do GLP-1 e regiões secundárias sem interação direta do GLP-1R, como o núcleo parabraquial lateral. A análise automática indica que a ativação pode estar relacionada ao término das refeições controlado por neurônios do núcleo parabraquial lateral, regulando assim os níveis de glicose no sangue ^[4].

Regulação Gastrointestinal: O GLP-1 atua nos receptores de GLP-1 no trato gastrointestinal. Através da via aferente do nervo vago, atua em áreas do cérebro, como o núcleo do trato solitário e o núcleo motor dorsal do nervo vago, para regular a motilidade gastrointestinal. Pode inibir a contração do antro gástrico, aumentar a tensão do esfíncter pilórico, prolongar o tempo de permanência do alimento no estômago e retardar sua entrada no duodeno, evitando um rápido aumento da glicemia pós-prandial e tornando as alterações da glicemia mais estáveis ^​​[5] (Katsurada K, 2016). Além disso, o GLP-1 atua nos receptores de GLP-1 no sistema nervoso central, principalmente em áreas como o núcleo arqueado e o núcleo paraventricular do hipotálamo. Inibe a liberação de fatores estimuladores do apetite, como o neuropeptídeo Y (NPY) e a proteína relacionada à cutia (AgRP), e ao mesmo tempo ativa os neurônios pró-opiomelanocortina (POMC), promovendo a secreção do hormônio estimulador de α-melanócitos (α-MSH) ^[5] . Esses efeitos geram sensação de saciedade, reduzem a fome e diminuem a ingestão alimentar, impactando indiretamente de forma positiva no controle da glicemia.

Proteção Cardiovascular: O GLP-1 pode promover células endoteliais vasculares para liberar fatores vasodilatadores, como o óxido nítrico (NO), aumentando a capacidade de dilatação vascular e melhorando a perfusão do fluxo sanguíneo. Ao mesmo tempo, inibe as respostas inflamatórias e o estresse oxidativo, reduz os danos às células endoteliais vasculares e diminui o risco de aterosclerose. Além disso, ao reduzir o apetite e a ingestão de alimentos, o GLP-1 ajuda na perda de peso, melhora os distúrbios lipídicos do diabetes, reduz os níveis de triglicerídeos e colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e aumenta o nível de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C). Também pode ter efeitos benéficos sobre a pressão arterial, regulando a hemodinâmica renal e as funções neuroendócrinas, reduzindo o risco de hipertensão e fatores de risco de doenças cardiovasculares ^[6].

GLP-1 e regulação transcricional da conversão de WAT em BAT e ativação de BAT.

Fonte: PubMed ^[12]

Quais são os principais experimentos e estudos?

Projeto e Otimização da Estrutura Química: Ao projetar o GLP-1, foi adotado um método de ligação reversível à albumina para prolongar a duração da ação do medicamento. Ao determinar a combinação ideal de ácidos graxos e ligantes, mantendo a eficácia do receptor GLP-1 (GLP-1R), a capacidade de ligação à albumina foi maximizada ^[7].

Aplicação do medicamento: GLP-1 é um agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1 RA) com meia-vida de eliminação relativamente longa, permitindo injeção subcutânea uma vez por semana. Em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2), o efeito de perda de peso da injeção subcutânea de GLP-1 uma vez por semana é superior ao de outros GLP-1RAs uma vez por semana. Em um ensaio de fase II de exploração de dose para pacientes obesos sem DM2, a injeção subcutânea de GLP-1 uma vez ao dia mostrou um melhor efeito de perda de peso do que o placebo e 3,0 mg de liraglutida uma vez ao dia. O grau de perda de peso causado pelo GLP-1 neste estudo excedeu os padrões para medicamentos para perda de peso estabelecidos pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, e é seguro, indicando que a injeção subcutânea de GLP-1 uma vez ao dia tem o potencial de se tornar um futuro medicamento para perda de peso ^[8].

Tratamento de doenças cardiovasculares melhorando a função cardíaca: Os resultados do estudo STEP-HFpEF mostraram que altas doses de peptídeo antidiabético semelhante ao glucagon 1 agonista GLP-1 melhoraram significativamente os sintomas relacionados à insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF) e reduziram o nível de peptídeo natriurético pró-tipo B N-terminal (NT-proBNP). Testes de pesquisa descobriram que o tratamento agudo com GLP-1 pode aumentar a tensão das trabéculas atriais humanas em mais de três vezes, de maneira dose-dependente, sem aumento da tendência para arritmia. Este efeito pode ser devido ao aumento da captação de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático. O tratamento com altas doses de GLP-1 em pacientes com insuficiência cardíaca pode melhorar a função atrial, aliviando assim os sintomas ^[9].

O GLP-1 está sob investigação para o tratamento da esteatohepatite não alcoólica (NASH): O design racional do GLP-1 fez grandes contribuições para melhorar o controle da glicose no sangue, o peso corporal, a pressão arterial, os lipídios no sangue, a função das células β e o sistema cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2. Além disso, o desenvolvimento de uma formulação oral de GLP-1 pode proporcionar uma vantagem adicional em termos de adesão ao tratamento dos pacientes ^[7].

Quais são as diferenças nos efeitos do GLP-1 na perda de peso entre diferentes populações?

Adultos com doenças cardiovasculares pré-existentes, sobrepeso ou obesidade, mas sem diabetes: No ensaio SELECT de desfechos cardiovasculares, o GLP-1 reduziu eventos cardiovasculares adversos importantes em 20% em 17.604 adultos com doenças cardiovasculares pré-existentes, sobrepeso ou obesidade e sem diabetes ^[10] (Ryan DH, 2024). Nesta análise pré-especificada, os pesquisadores examinaram os efeitos do GLP-1 no peso corporal, resultados antropométricos, segurança e tolerabilidade de acordo com o índice de massa corporal (IMC) basal. Os pacientes que receberam GLP-1 experimentaram uma diminuição contínua do peso corporal em 65 semanas, com duração de até 4 anos. Às 208 semanas, em comparação com o grupo placebo, o GLP-1 levou a uma redução média no peso corporal (-10,2%), circunferência da cintura (-7,7 cm) e relação cintura-altura (-6,9%), enquanto o grupo placebo teve reduções de (-1,5%, -1,3 cm e -1,0%), respectivamente, e todas as comparações com o placebo foram estatisticamente significativas. A perda de peso clinicamente significativa ocorreu em homens e mulheres, em todos os grupos étnicos, tipos de corpo e regiões. O GLP-1 foi associado a menos eventos adversos graves. Para cada categoria de IMC (<30, 30 a <35, 35 a <40 e ≥40 kg/m²), a incidência de eventos adversos graves do GLP-1 (número de eventos observados por 100 pessoas-ano) foi menor (43,23, 43,54, 51,07 e 47,06 para o GLP-1, e 50,48, 49,66, 52,73 e 60,85 para o placebo). O GLP-1 foi associado a um aumento na taxa de descontinuação do produto experimental. À medida que a categoria do IMC diminuiu, a taxa de descontinuação aumentou. No ensaio SELECT, às 208 semanas, o GLP-1 produziu perda clínica significativa de peso e melhorias nos valores antropométricos em comparação com o placebo, e a perda de peso persistiu durante 4 anos.

Indivíduos obesos ou com sobrepeso, mas sem diabetes: uma revisão sistemática avaliou a eficácia e segurança do GLP-1 em indivíduos obesos ou com sobrepeso, mas sem diabetes ^[11] . Esta revisão sintetizou os resultados de vários ensaios clínicos, enfatizando os efeitos do GLP-1 na perda de peso, nos parâmetros metabólicos e nos resultados gerais de saúde. Os resultados mostraram que o GLP-1 foi associado a uma perda significativa de peso e a melhorias nos indicadores de saúde relacionados com a obesidade, podendo ser uma opção de tratamento valiosa para pacientes obesos.

Pacientes não diabéticos (evidência de múltiplos ECRs): Em 4 ensaios clínicos randomizados, pacientes com peso corporal basal de 96 a 105 kg receberam injeção subcutânea semanal de 2,4 mg de GLP-1 e intervenções no estilo de vida (aconselhamento, dieta e atividade física) para tratamento de perda de peso. Um ensaio clínico randomizado para pacientes não diabéticos (N = 1961) mostrou que após 68 semanas, a perda média de peso foi de 15% (15 kg), o que foi estatisticamente significativamente diferente dos 2% (3 kg) no grupo placebo. A proporção de pacientes com perda de peso ≥5% foi de 86% em comparação com 32% no grupo placebo, e o número necessário para tratar (NNT) = 2; a proporção de pacientes com perda de peso ≥10% foi de 69% em comparação com 12% no grupo placebo, e NNT = 2. A perda de peso se estabilizou em cerca de 60 semanas. A incidência de eventos adversos gastrointestinais (EAs) foi de 74% em comparação com 48% no grupo placebo, e o número necessário para causar dano (NNH) = 3. A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos foi de 7% em comparação com 3% no grupo placebo, e NNH = 25. Em outro ensaio clínico randomizado com intervenção intensiva no estilo de vida (N = 611), a perda de peso no grupo GLP-1 foi de 16% (17 kg), que foi estatisticamente significativamente diferente dos 6% (6 kg) no grupo placebo. Em um ensaio randomizado controlado de exploração de dose para pacientes diabéticos (N = 1.210), os pacientes receberam 2,4 mg de GLP-1 semanalmente, 1,0 mg de GLP-1 semanalmente ou placebo. Após 68 semanas, as perdas médias de peso foram de 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) e 3% (placebo), respectivamente. A proporção de pacientes com perda de peso ≥5% foi de 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) em comparação com 29% no grupo placebo. Para as doses de 2,4 mg e 1,0 mg, NNT = 9. Os eventos adversos foram semelhantes entre as diferentes doses. Em um ensaio clínico randomizado e controlado de manutenção de peso (N = 803), os participantes não diabéticos receberam tratamento semanal com 2,4 mg de GLP-1 por 20 semanas e depois foram divididos aleatoriamente em um grupo que continuou o tratamento com GLP-1 ou um grupo placebo. Após 48 semanas, o grupo que continuou o tratamento com GLP-1 perdeu 8% do peso corporal, enquanto o grupo placebo ganhou 7% do peso corporal.

Concluindo, o GLP-1 é um medicamento agonista do receptor GLP-1 com valor de aplicação em vários campos. No campo do tratamento da diabetes, controla eficazmente os níveis de glicose no sangue, ligando-se aos receptores GLP-1, promovendo a secreção de insulina e inibindo a libertação de glucagon, proporcionando uma importante opção de tratamento para pacientes com diabetes tipo 2. No aspecto do tratamento da obesidade, o GLP-1 reduz significativamente a ingestão de energia através de mecanismos como a supressão central do apetite e o retardo do esvaziamento gástrico, ajudando os pacientes obesos a perder peso e a melhorar o seu estado metabólico. Além disso, o GLP-1 também apresenta potenciais perspectivas de aplicação na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares. A melhoria dos fatores de risco cardiovasculares proporciona uma nova abordagem para reduzir a incidência de eventos cardiovasculares.

Sobre o autor

Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.

Autor de Revista Científica

Hegner P é pesquisador da Universidade de Regensburg. Seu trabalho abrange Química, Sistema Cardiovascular e Cardiologia. Em Química, ele explora reações ligadas à saúde cardiovascular. Nos estudos do Sistema Cardiovascular, ele investiga as funções do coração e dos vasos, buscando insights terapêuticos. Sua pesquisa em Cardiologia se concentra na prevenção, diagnóstico e tratamento de doenças cardíacas.

As contribuições de Hegner são significativas. Seus insights químicos estimularam o desenvolvimento de novos medicamentos cardiovasculares. Seu trabalho sobre mecanismos cardíacos e vasculares melhorou a compreensão das doenças cardiovasculares. Clinicamente, sua pesquisa melhorou o manejo de doenças cardíacas, elevando os padrões de atendimento ao paciente. No geral, a abordagem multidisciplinar de Hegner enriquece a medicina cardiovascular, oferecendo esperança de redução da carga de doenças e melhores resultados para os pacientes. Hegner P está listado na referência da citação ^[9].

▎ Citações relevantes

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: novo amanhecer para diabéticos[J]. Jornal da Associação Médica do Paquistão, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

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[3] Kim HS, Jung C H. GLP-1 oral, o primeiro agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon ingerível: poderia ser uma solução mágica para diabetes tipo 2?[J]. Revista Internacional de Ciências Moleculares, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

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[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Destaque sobre o mecanismo de ação do GLP-1[J]. Questões Atuais em Biologia Molecular, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

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