Semaglutidi (GLP-1) 10 mg

▎ GLP-1-rakenne

▎ GLP-1-tutkimus

Mikä on GLP-1:n tutkimustausta?

GLP-1 on ihmisen glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) -analogi, joka on luokiteltu GLP-1-reseptoriagonistiksi. GLP-1 on luonnollinen hormoni, jota suoliston solut erittävät ruokailun jälkeen. Sillä on rooli insuliinin erittymisen edistämisessä ja glukagonin erittymisen estämisessä, mikä säätelee veren glukoosipitoisuutta. GLP-1:n kehitys sai alkunsa GLP-1:n fysiologisten toimintojen perusteellisista tutkimuksista. GLP-1:n puoliintumisaika elimistössä on kuitenkin erittäin lyhyt, vain noin 1–2 minuuttia, mikä johtuu sen herkkyydestä hajota dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) -entsyymeillä kehossa. Tämän rajoituksen voittamiseksi tutkijat muuttivat GLP-1:n rakennetta erityisillä aminohapposubstituutioilla ja lisäämällä suojaryhmiä, mikä lisäsi sen vastustuskykyä DPP-4-entsyymejä vastaan ​​ja pidensi siten sen vaikutusaikaa ^[1] . GLP-1:n rakenteessa alaniini 8. asemassa on korvattu a-aminoisovoihapolla (Aib). Tämä muutos ei ainoastaan ​​paranna lääkkeen stabiilisuutta, vaan myös vahvistaa sen sitoutumista GLP-1-reseptoriin (Ma H, 2020). Lisäksi ainutlaatuinen rasvahapposivuketju, joka on liitetty sen C-päähän ja joka on kytketty y-glutamiinin kautta lysiinitähteisiin, pidentää edelleen puoliintumisaikaa, mikä mahdollistaa kerran viikossa annettavan injektion tai kerran päivässä suun kautta antamisen ^[1] . Alun perin luonnollisen GLP-1:n tutkimukseen ja modifiointiin perustuvan GLP-1:n tavoitteena on tarjota tehokkaampia hoitovaihtoehtoja tyypin 2 diabetespotilaille ^{[1, 2]} . Rakenteellisen optimoinnin jälkeen se säilyttää GLP-1:n fysiologisen aktiivisuuden samalla, kun se parantaa merkittävästi sen farmakokineettisiä ominaisuuksia, ja siitä tulee tärkeä pitkävaikutteinen GLP-1-reseptoriagonisti. GLP-1:n tutkimuksella ja kehittämisellä on suuri merkitys tyypin 2 diabeteksen hoidossa ja se tarjoaa potilaille uusia vaihtoehtoja. Optimoimalla rakenteen se ratkaisee luonnollisen GLP-1:n lyhyen puoliintumisajan ongelman, mikä lisää lääkkeen stabiilisuutta ja vaikutuksen kestoa.

Mikä on GLP-1:n vaikutusmekanismi?

GLP-1 on pitkävaikutteinen glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) -reseptoriagonisti, ja sen vaikutusmekanismi on seuraava:

Verensokerin säätely: Uutena glukagonin kaltaisena peptidi-1-reseptorin agonistina (GLP-1RA) GLP-1 vähentää pääasiassa potilaiden ruokahalua ja vähentää heidän mieltymyksiään runsasrasvaisiin ruokiin tukahduttamalla ruokahalua. Se säätelee hypotalamuksessa olevaa ruokintakeskusta vähentäen ruoan saantia, lisäämällä kylläisyyttä, estämällä mahalaukun tyhjenemistä ja vähentäen maha-suolikanavan motiliteettia, mikä saavuttaa painonpudotuksen tavoitteen. Painonpudotus auttaa parantamaan insuliiniresistenssiä ja säätelee edelleen veren glukoositasoja ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 indusoi painonpudotusta jyrsijöissä hajautettujen hermopolkujen kautta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että GLP-1 vaikuttaa suoraan alueisiin, kuten aivorunkoon, väliseinän tumaan ja hypotalamukseen. Vaikka se ei ylitä veri-aivoestettä, se on vuorovaikutuksessa aivojen kanssa kammioiden ympärillä olevien elinten ja tiettyjen kammioiden lähellä olevien alueiden kautta. Se indusoi keskeisen c-Fos-aktivaation 10 aivoalueella, mukaan lukien taka-aivojen alueet, joihin GLP-1 suoraan kohdistuu, ja sekundaariset alueet, joissa ei ole suoraa GLP-1R-vuorovaikutusta, kuten lateraalinen parabrakiaalinen tuma. Automaattinen analyysi osoittaa, että aktivaatio voi liittyä aterioiden lopettamiseen lateraalisen parabrakiaalisen ytimen hermosolujen ohjaamalla, mikä säätelee veren glukoositasoja ^[4].

Ruoansulatuskanavan säätely: GLP-1 vaikuttaa GLP-1-reseptoreihin maha-suolikanavassa. Vagushermon afferentin reitin kautta se vaikuttaa aivojen alueisiin, kuten yksinäisen kanavan ytimeen ja vagushermon selän motoriseen ytimeen, säätelemään maha-suolikanavan motiliteettia. Se voi estää mahalaukun antrumin supistumista, lisätä pylorisen sulkijalihaksen jännitystä, pidentää ruoan viipymisaikaa mahalaukussa ja viivyttää sen pääsyä pohjukaissuoleen, mikä estää aterian jälkeisen verensokerin nopean nousun ja tekee verensokerin muutoksista vakaampia ^[5] (Katsurada K, 2016). Lisäksi GLP-1 vaikuttaa GLP-1-reseptoreihin keskushermostossa, pääasiassa sellaisilla alueilla kuin hypotalamuksen kaareinen tuma ja paraventrikulaarinen tuma. Se estää ruokahalua stimuloivien tekijöiden, kuten neuropeptidi Y:n (NPY) ja agoutiin liittyvän proteiinin (AgRP) vapautumista ja samalla aktivoi pro-opiomelanokortiinin (POMC) hermosoluja, mikä edistää α-melanosyyttejä stimuloivan hormonin (α-MSH) erittymistä ^[5] . Nämä vaikutukset synnyttävät kylläisyyden tunteen, vähentävät näläntunnetta ja vähentävät ruoan saantia, millä on epäsuorasti positiivinen vaikutus verensokerin hallintaan.

Kardiovaskulaarinen suojaus: GLP-1 voi edistää verisuonten endoteelisoluja vapauttamaan verisuonia laajentavia tekijöitä, kuten typpioksidia (NO), mikä parantaa verisuonten laajentumiskykyä ja parantaa verenkiertoa. Samalla se estää tulehdusvasteita ja oksidatiivista stressiä, vähentää verisuonten endoteelisolujen vaurioita ja alentaa ateroskleroosin riskiä. Lisäksi vähentämällä ruokahalua ja ruoan saantia GLP-1 auttaa painonpudotuksessa, parantaa lipididiabeteksen häiriöitä, alentaa triglyseridien ja matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin (LDL-C) tasoa ja nostaa HDL-kolesterolin (HDL-C) tasoa. Sillä voi myös olla hyödyllisiä vaikutuksia verenpaineeseen säätelemällä munuaisten hemodynamiikkaa ja neuroendokriinisia toimintoja, vähentäen verenpainetaudin ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä ^[6].

GLP-1 ja WAT:n BAT:ksi muuntaminen ja BAT-aktivointi transkription säätely.

Lähde: PubMed ^[12]

Mitkä ovat tärkeimmät kokeet ja tutkimukset?

Kemiallisen rakenteen suunnittelu ja optimointi: GLP-1:tä suunniteltaessa otettiin käyttöön menetelmä albumiiniin palautuvasta sitoutumisesta lääkkeen vaikutuksen keston pidentämiseksi. Kun määritettiin optimaalinen rasvahappojen ja linkkereiden yhdistelmä säilyttäen samalla GLP-1-reseptorin (GLP-1R) teho, albumiinin sitoutumiskyky maksimoitiin ^[7].

Lääkkeen käyttö: GLP-1 on glukagonin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti (GLP-1 RA), jolla on suhteellisen pitkä eliminaation puoliintumisaika, mikä mahdollistaa kerran viikossa annettavan ihonalaisen injektion. Tyypin 2 diabetesta (T2DM) sairastavilla potilailla kerran viikossa annettavan ihonalaisen GLP-1-injektion painonpudotusvaikutus on parempi kuin muilla kerran viikossa annetuilla GLP-1RA:illa. Vaiheen II annostutkimustutkimuksessa liikalihavilla potilailla, joilla ei ollut T2DM:ää, kerran vuorokaudessa ihonalainen GLP-1-injektio osoitti paremman painonpudotuksen kuin lumelääkkeellä ja kerran päivässä annetulla 3,0 mg liraglutidia. GLP-1:n aiheuttama painonpudotuksen aste tässä tutkimuksessa ylitti Euroopan lääkeviraston (EMA) ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) painonpudotuslääkkeille asettamat standardit, ja se on turvallista, mikä osoittaa, että kerran päivässä annettavasta ihonalaisesta GLP-1-injektiosta voi tulla tulevaisuuden painonpudotuslääke ^[8].

Sydän- ja verisuonitautien hoito parantamalla sydämen toimintaa: STEP-HFpEF-tutkimuksen tulokset osoittivat, että suuriannoksinen antidiabetinen glukagonin kaltainen peptidi 1 -agonisti GLP-1 paransi merkittävästi sydämen vajaatoimintaan liittyviä oireita säilyttäen ejektiofraktion (HFpEF) ja alensi N-terminaalisen pro-B-pro-B-tyypin NPteenatripeptidin tasoa. Tutkimustesteissä on havaittu, että akuutti hoito GLP-1:llä voi lisätä ihmisen eteistrabekulien jännitystä yli kolme kertaa annosriippuvaisesti ilman lisääntynyttä rytmihäiriötaipumusta. Tämä vaikutus saattaa johtua sarkoplasmisen retikulumin Ca2+:n oton lisääntymisestä. Suuriannoksinen GLP-1-hoito sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi parantaa eteisten toimintaa ja siten lievittää oireita ^[9].

GLP-1:tä tutkitaan alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) hoitoon: GLP-1:n järkevä suunnittelu on auttanut suuresti parantamaan verensokerin hallintaa, painoa, verenpainetta, veren lipidejä, β-solujen toimintaa ja sydän- ja verisuonijärjestelmää tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Lisäksi suun kautta otettavan GLP-1-formulaation kehittäminen voi tarjota lisäetua potilaiden hoitomyöntyvyyden kannalta ^[7].

Mitä eroja on GLP-1:n painonpudotusvaikutuksissa eri väestöryhmien välillä?

Aikuiset, joilla oli aiemmin sydän- ja verisuonisairaus, ylipainoisia tai liikalihavia, mutta joilla ei ole diabetesta: SELECT-sydän- ja verisuonitautien tulostutkimuksessa GLP-1 vähensi merkittäviä haitallisia sydän- ja verisuonitapahtumia 20 % 17 604 aikuisella, joilla oli aiemmin sydän- ja verisuonisairaus, ylipaino tai liikalihavuus ja joilla ei ollut diabetesta ^[10] (Ryan DH, 2024). Tässä ennalta määritellyssä analyysissä tutkijat tutkivat GLP-1:n vaikutuksia ruumiinpainoon, antropometrisiin tuloksiin, turvallisuuteen ja siedettävyyteen peruspainoindeksin (BMI) mukaan. GLP-1-hoitoa saaneiden potilaiden paino laski jatkuvasti 65 viikon kuluessa, joka kesti jopa 4 vuotta. Viikolla 208 verrattuna plaseboryhmään GLP-1 johti keskimääräiseen painon (-10,2 %), vyötärön ympärysmitan (-7,7 cm) ja vyötärö-pituussuhteen (-6,9 %) pienenemiseen, kun taas lumeryhmässä vähentyi (-1,5%, -1,3 cm ja -1,0 %) paikkaan verrattuna, ja kaikki olivat tilastollisesti vertailuja. Kliinisesti merkittävää painonpudotusta esiintyi sekä miehillä että naisilla, kaikilla etnisillä ryhmillä, vartalotyypeillä ja alueilla. GLP-1:een liittyi vähemmän vakavia haittavaikutuksia. Jokaisessa BMI-kategoriassa (<30, 30 - <35, 35 - <40 ja ≥40 kg/m²) GLP-1:n vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus (tapahtumien määrä 100 henkilötyövuotta kohden) oli pienempi (43,23, 43,54, 51,07 ja GLP50,106 ja 4,5,4,8). 49,66, 52,73 ja 60,85 lumelääkkeellä). GLP-1 liittyi lisääntyneeseen koetuotteen lopettamiseen. Kun BMI-luokka laski, keskeyttämisprosentti kasvoi. SELECT-tutkimuksessa viikolla 208 GLP-1 tuotti merkittävää kliinistä painonpudotusta ja parannuksia antropometrisissa arvoissa lumelääkkeeseen verrattuna, ja painonpudotus jatkui 4 vuotta.

Henkilöt, jotka ovat lihavia tai ylipainoisia, mutta joilla ei ole diabetesta: Systemaattisessa katsauksessa arvioitiin GLP-1:n tehoa ja turvallisuutta henkilöillä, jotka ovat lihavia tai ylipainoisia, mutta joilla ei ole diabetesta ^[11] . Tässä katsauksessa syntetisoitiin useiden kliinisten tutkimusten tulokset ja korostettiin GLP-1:n vaikutuksia painonpudotukseen, aineenvaihduntaparametreihin ja yleisiin terveysvaikutuksiin. Tulokset osoittivat, että GLP-1 liittyi merkittävään painonpudotukseen ja lihavuuteen liittyvien terveysindikaattoreiden paranemiseen, ja se voi olla arvokas hoitovaihtoehto lihaville potilaille.

Ei-diabeettiset potilaat (näyttö useista RCT-tutkimuksista): Neljässä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa potilaat, joiden lähtöpaino oli 96–105 kg, saivat viikoittain ihonalaisen injektion 2,4 mg GLP-1:tä ja elämäntapatoimenpiteitä (neuvonta, ruokavalio ja fyysinen aktiivisuus) painonpudotuksen hoitoon. Yksi satunnaistettu kontrolloitu tutkimus ei-diabeettisilla potilailla (N = 1961) osoitti, että 68 viikon jälkeen keskimääräinen painonpudotus oli 15 % (15 kg), mikä oli tilastollisesti merkitsevästi erilaista kuin lumeryhmässä 2 % (3 kg). Niiden potilaiden osuus, joiden paino putosi ≥5 %, oli 86 % verrattuna 32 %:iin lumeryhmässä, ja hoitoon tarvittava määrä (NNT) = 2; potilaiden osuus, joiden paino laski ≥10 %, oli 69 % verrattuna 12 %:iin lumeryhmässä, ja NNT = 2. Painonpudotus tasoittui noin 60 viikon kohdalla. Ruoansulatuskanavan haittatapahtumien ilmaantuvuus oli 74 % verrattuna 48 %:iin lumeryhmässä, ja haittavaikutuksiin tarvittava määrä (NNH) = 3. Hoidon haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneiden potilaiden osuus oli 7 % verrattuna 3 %:iin lumelääkeryhmässä, ja NNH = 25. Toisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa painonpudotusryhmässä1 (NLP1) oli interventio intensiivisellä elämäntavoilla. 16 % (17 kg), mikä oli tilastollisesti merkitsevästi erilainen kuin lumeryhmässä 6 % (6 kg). Diabeettisilla potilailla tehdyssä satunnaistetussa kontrolloidussa annostutkimuksessa (N = 1210) potilaille annettiin viikoittain 2,4 mg GLP-1:tä, viikoittain 1,0 mg GLP-1:tä tai lumelääkettä. 68 viikon jälkeen keskimääräiset painonpudotukset olivat 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) ja 3 % (plasebo). Potilaiden osuus, joiden paino putosi ≥5 %, oli 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) verrattuna 29 %:iin lumeryhmässä. 2,4 mg:n ja 1,0 mg:n annoksilla NNT = 9. Haittatapahtumat olivat samanlaisia ​​eri annoksilla. Painonhallintaan tehdyssä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (N = 803) ei-diabeettiset osallistujat saivat viikoittain hoitoa 2,4 mg:lla GLP-1:tä 20 viikon ajan, minkä jälkeen heidät jaettiin satunnaisesti ryhmään, joka jatkoi GLP-1-hoitoa tai lumelääkettä. 48 viikon jälkeen ryhmä, joka jatkoi GLP-1-hoitoa, menetti 8 % painostaan, kun taas lumelääkeryhmä lisäsi 7 % painostaan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että GLP-1 on GLP-1-reseptoriagonistilääke, jolla on käyttöarvoa useilla aloilla. Diabeteshoidossa se kontrolloi tehokkaasti verensokeritasoja sitoutumalla GLP-1-reseptoreihin, edistämällä insuliinin eritystä ja estämällä glukagonin vapautumista, mikä on tärkeä hoitovaihtoehto tyypin 2 diabetespotilaille. Liikalihavuuden hoidossa GLP-1 vähentää merkittävästi energian saantia sellaisilla mekanismeilla kuin ruokahaluttomuus ja mahalaukun tyhjenemisen viivästyminen, mikä auttaa lihavia potilaita laihduttamaan ja parantamaan aineenvaihdunnan tilaa. Lisäksi GLP-1:llä on potentiaalisia käyttömahdollisuuksia sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa. Sen kardiovaskulaaristen riskitekijöiden parantaminen tarjoaa uuden lähestymistavan sydän- ja verisuonitapahtumien esiintyvyyden vähentämiseen.

Tietoja kirjoittajasta

Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.

Tieteellisen lehden kirjoittaja

Hegner P on tutkija Regensburgin yliopistossa. Hänen työnsä kattaa kemian, sydän- ja verisuonijärjestelmän ja kardiologian. Kemiassa hän tutkii reaktioita, jotka liittyvät sydän- ja verisuoniterveyteen. Sydän- ja verisuonijärjestelmän tutkimuksissa hän tutkii sydämen ja verisuonten toimintoja ja etsii terapeuttisia oivalluksia. Hänen kardiologiatutkimuksensa keskittyy sydänsairauksien ehkäisyyn, diagnosointiin ja hoitoon.

Hegnerin panos on merkittävä. Hänen kemialliset näkemyksensä ovat kannustaneet uusien sydän- ja verisuonilääkkeiden kehittämiseen. Hänen työnsä sydän- ja verisuonimekanismien parissa on lisännyt ymmärrystä sydän- ja verisuonisairauksista. Kliinisesti hänen tutkimuksensa on parantanut sydänsairauksien hallintaa ja nostanut potilaiden hoidon tasoa. Kaiken kaikkiaan Hegnerin monitieteinen lähestymistapa rikastuttaa sydän- ja verisuonilääkettä, mikä tarjoaa toivoa sairauksien vähentämisestä ja paremmista potilaiden tuloksista. Hegner P on lueteltu lainausviitteessä ^[9].

▎ Asiaankuuluvat lainaukset

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: uusi aamunkoitto diabeetikoille[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et ai. Rakenteellisia näkemyksiä GLP-1R:n aktivaatiosta pienimolekyylisen agonistin [J] toimesta. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Suun kautta otettava GLP-1, ensimmäinen nieltävä glukagonin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti: Voisiko se olla taikaluoti tyypin 2 diabetekselle?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et ai. GLP-1 alentaa jyrsijöiden ruumiinpainoa hajautettujen hermostoreittien kautta[J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Suolistosta ja aivoista peräisin olevan glukagonin kaltaisen peptidin ja sen reseptoriagonistin hermovaikutukset [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et ai. GLP-1:n vaikutukset ylipainoisten tai liikalihavien ihmisten sydän- ja verisuonisairauksiin (SELECT) Perusteet ja suunnittelu[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Liraglutidin ja GLP-1:n [J] löytäminen ja kehittäminen. Endokrinologian rajat, 2019, 10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et ai. GLP-1 lupaavana liikalihavuuden vastaisena lääkkeenä [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et ai. GLP-1 parantaa supistumistoimintoa eristetyssä ihmisen eteisessä [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et ai. GLP-1:n pitkäaikaiset painonpudotusvaikutukset lihavuudessa ilman diabetesta SELECT-tutkimuksessa [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et ai. GLP-1:n vaikutus lihavilla tai ylipainoisilla henkilöillä, joilla ei ole diabetesta[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Valokeilassa GLP-1:n [J] toimintamekanismi. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

KAIKKI TÄLLÄ VERKKOSIVUSTOLLA TARKOITETUT ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISTÄ JA KOULUTUSTARKOITUKSISTA.  

Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.