▎ מחקר ליבגן
מהו הרקע המחקרי של Livagen?
תיאוריית ההזדקנות של הרדיקלים החופשיים: בשנות החמישים, הרמן הציע את תיאוריית ההזדקנות של הרדיקלים החופשיים, והציעה שרדיקלים חופשיים המיוצרים במהלך חילוף החומרים התאי יתקפו ביומולקולות, מה שיוביל לנזק לתאים ולהזדקנות. תיאוריה זו סיפקה בסיס תיאורטי למחקר של חומרים אנטי-אייג'ינג והניעה מדענים לחפש חומרים שיכולים לסלק רדיקלים חופשיים או לשפר את יכולת נוגדי החמצון של תאים.
הגילוי של חומרים פפטידים: עם מחקר מעמיק מתמשך של ביולוגיה, מדענים מצאו שלחומרים פפטידים תפקיד חשוב באיתות תאים, ויסות מטבולי והיבטים אחרים. לחומרים פפטידים מסוימים יש פונקציות כמו נוגד חמצון, אנטי דלקתי וקידום תיקון תאים, מה שמספק כיוון חדש לפיתוח תרופות אנטי-אייג'ינג חדשות.
המחקר והפיתוח של Livagen: על רקע זה, מדענים רוסים פיתחו את Livagen בהתבסס על מחקריהם על חומרים פפטידים. הם חילצו שברי פפטיד ביו-אקטיביים מרקמות של בעלי חיים ולבסוף השיגו את Livagen לאחר סדרה של בדיקות ואופטימיזציות. מחקרים הראו כי Livagen יכול לווסת את תהליך חילוף החומרים של תאים ולשפר את היכולת נוגדת החמצון של התאים, ובכך לדחות את הזדקנות התאים.
מהו מנגנון הפעולה של Livagen?
1. השפעות על מערכת העיכול
ויסות הפעילות של אנזימי עיכול: מחקרים הראו כי Livagen (Lys-Glu-Asp-Ala) הוא פפטיד בר-הידרוליזה. הידרולאזות הפפטידיות במעי הדק בקושי יכולות לבצע הידרוליזה של Livagen במידה קטנה מאוד [1] . בתנאי מבחנה, Livagen יכול להפחית את הפעילות של glycyl-L-leucine dipeptidase במעי הדק ב-50%. לאחר מתן Livagen דרך הפה לחולדות במשך שבועיים, הפעילות של אנזימי העיכול בבעלי חיים צעירים ירדה, בעוד זו בבעלי חיים ותיקים עלתה. ראוי להזכיר שברוב המקרים, פעילות האנזים של חולדות ישנות לאחר קבלת Livagen הייתה קרובה לרמת החיות הצעירות בקבוצת הביקורת [1].
2. השפעות על אנזימים משפילי אנקפאלין בסרום
Inhibiting Enkephalin Degrading Anzymes: נחקרו ההשפעות של הביו-רגולטורים הפפטידים החדשים Livagen ו-Epitalon (Ala-Glu-Asp-Gly) על מערכת האופיואידים האנדוגניים, במיוחד יכולתם לשנות את פעילותם של אנזימים מפרקי אנקפלין בסרום ולקיים אינטראקציה עם קולטני אופיואידים בשבריר תאי הממברנה. פעילות ה-enkephalinase נקבעה במבחנה על ידי מדידת קצב ההידרוליזה של ⊃3;H-Leu-enkephalin בנוכחות הפפטידים הנבדקים. Livagen ו-Epitalon עיכבו את האנזימים המפרקים את האנקפאלין בסרום האנושי. בהשוואה למעכבי פפטידאז ידועים כגון פורומיצין, לאופטין ו-D-PAM, Livagen הוכח כיעיל יותר. עקומות השפעת עיכוב המינון של Livagen ו-Epitalon שורטטו, וערכי ה-IC₅₀ שלהם היו 20 ו-500 מיקרומטר בהתאמה [2, 3].
3. השפעות הגנה על הכבד
כסוכן פוטנציאלי להגנת הכבד: השימוש בתרופות רבות בקשישים הוא לעתים קרובות הגורם להפרעה בתפקוד הכבד. לכן, עם העלייה בגיל, עולים הסיכונים להתקשות פיברוטית בכבד, דלקת כבד חריפה וכרונית. זו הסיבה לחיפוש אחר חומרים חדשים, יעילים ובלתי מזיקים להגנת הכבד. כמה מחקרים הראו שלקומפלקס הפוליפפטיד הכבדי (Ventvil) ולטטרפפטיד KEDA (Lys-Glu-Asp-Ala, Livagen) יש תכונות מגינות על הכבד, הגנה על מערכת החיסון ואנטי-אייג'ינג. במודלים ניסיוניים של בעלי חיים ומבחנה של פתולוגיית כבד (אידורת פיברוטית בכבד, הפטיטיס חריפה וכרונית), Ventvil והפפטיד KEDA הראו יעילות גבוהה. ל-Venvil ולפפטיד KEDA יש השפעה עקבית - מנרמל את מצב החיסון ונוגדי החמצון ושיקום תפקודי הכבד במהלך הפטיטיס. מחקרים הראו שבמהלך תהליך ההזדקנות, אומתו ההשפעות המקסימליות על הגנת הכבד והאימונו של הפפטידים [4].
4. השפעות על הכרומטין של לימפוציטים
הפעלת הכרומטין של לימפוציטים: נחקרו ההשפעות של הפפטיד הסינטטי Livagen על פעילות הגנים הריבוזומליים, הפרמטרים של דנטורציה של הטרוכרומטין, הפולימורפיזם של הטרוכרומטין C מבני והשונות של הטרוכרומטין פקולטטיבי בלימפוציטים של קשישים. Livagen גרם להפעלה של גנים ריבוזומליים, דה-פולימריזציה של ההטרוכרומטין המכונן סביב הצנטרומר, ושחרור גנים שעוכבו עקב התעבות של אזורי אוכרומטין הקשורים לגיל בכרומוזומים. התוצאות הראו כי Livagen הוביל לדהטרוכרומטיזציה (הפעלה) של כרומטין בכרומוזומים של קשישים, אשר הושגה על ידי שינוי ההטרוכרומטין והאזורים ההטרוכרומטיים בכרומוזומים [5].
מהם היישומים של Livagen?
מחקר על הזדקנות סלולרית
Livagen יכול להשפיע על פעילותם של אנזימים מרכזיים המעורבים בתיקון התא או במסלולי תגובת הלחץ. לדוגמה, הוא מקיים אינטראקציה עם מווסתים אפיגנטיים ומשפיע על השינויים במבנה הכרומטין ובדפוסי ביטוי הגנים, ובכך מווסת את תהליך ההזדקנות התאית. נזקי חמצון מצטברים עם הזמן ומובילים לתפקוד לקוי של הזדקנות תאי. ההשפעה של Livagen על מסלול הלחץ החמצוני היא אחד ממוקדי המחקר, והוא יכול לעכב את ההזדקנות הסלולרית על ידי ויסות המסלולים הרלוונטיים.
השפעות על מחלות כבד
עם העלייה בגיל, שימוש בתרופות רבות על ידי קשישים מוביל לרוב להפרעה בתפקוד הכבד, ובכך מגביר את הסיכונים לפיברוזיס בכבד, דלקת כבד חריפה וכרונית. במצב זה, חיוני למצוא חומרים חדשים, יעילים ובלתי מזיקים להגנת הכבד. כמה מחקרים הראו שלקומפלקס הפוליפפטיד הכבדי (Ventvil) ולטטרפפטיד KEDA (Lys-Glu-Asp-Ala, כלומר Livagen) יש תכונות מגינות על הכבד, הגנה על מערכת החיסון ואנטי-אייג'ינג. במודלים ניסויים בבעלי חיים של פתולוגיית כבד (פיברוזיס בכבד, דלקת כבד חריפה וכרונית) ובניסויים במבחנה, Ventvil והפפטיד KEDA הראו יעילות גבוהה. ל- Ventvil ולפפטיד KEDA יש אפקט סינרגטי, שיכול לנרמל את מצב החיסון והנוגדי חמצון ולשקם את תפקוד הכבד במהלך הפטיטיס. יתרה מכך, במהלך תהליך ההזדקנות, ההשפעות המגינות על הכבד והאימונו-הגנה של פפטידים אלו מגיעות למקסימום [4].
השפעות על הפרמטרים הגנומיים של חולי סרטן
נמצא כי הגנום של חולות עם סרטן שד דוקטלי מאופיין בצפיפות גבוהה של שבירות DNA חד-גדילי, תדירות גבוהה של הפרעות כרומוזומליות ורמה מוגברת של עיבוי כרומטין. שימוש ב-bioregulator של oligopeptide Livagen ויוני קובלט כמשנים יש השפעה מגנה על תרביות הלימפוציטים של חולות עם סרטן שד דוקטלי, מה שיכול לנרמל את כל הפרמטרים שנחקרו. זה מצביע על כך שבאמצעות חקר הלימפוציטים של חולות עם סרטן שד צינורי, ניתן להעריך את ההשפעה המרפאת של הטיפול בחולות סרטן השד [6].
השפעות על הלימפוציטים של חולים עם קרדיומיופתיה היפרטרופית וקרוביהם
נחקרו ההשפעות של הביו-רגולטור הפפטיד Livagen (Lys-Glu-Asp-Ala) בשימוש לבד ובשילוב עם יוני קובלט על פעילותם של אזורים מארגנים גרעיניים (NORs) ותדירות השיוך של כרומוזומים אקרוצנטריים בלימפוציטים של חולים עם קרדיומיופתיה היפרטרופית וקרוביהם. התוצאות הראו שהפעולה המשולבת של ליוואגן ויוני קובלט העלתה את תדירות ה- NORs עם ציון גבוה של 2 בחולים ובקרובי משפחתם. לתרכובות אלו הייתה גם השפעה משמעותית על פעילות השיוך של כרומוזומים אקרוצנטריים, שהתבטאה בעלייה חדה במדד זה בשתי קבוצות המחקר.
במקרה זה, פעולת ליבגן ויוני קובלט הייתה יעילה יותר. מכיוון שפעילות NORs ותדירות האסוציאציות של כרומוזומים אקרוצנטריים תלויים באיכות העיבוי של גבעולי הכרומוזומים האקרוצנטריים, ניתן להסיק כי ליוגן ויוני קובלט יש השפעה על הלימפוציטים של חולים עם קרדיומיופתיה היפרטרופית וקרוביהם, מה שגורם ל-decondensation של heterochromatinized. זה עשוי להיות התנאי לשחרור גנים מומתים במהלך תהליך העיבוי אצל יחידי קבוצת המחקר. נתונים אלו מספקים מידע חדש על ההשפעות המגנות של יוני ליבגן ו-Livangen + קובלט על הלימפוציטים של חולים עם קרדיומיופתיה היפרטרופית וקרוביהם ועשויים לתרום לפיתוח שיטות טיפול [7].
השפעות על אנזימים משפילי אנקפאלין בסרום
נחקרו ההשפעות של הביו-רגולטורים הפפטידים החדשים Livagen (Lys-Glu-Asp-Ala) ו-Epitalon (Ala-Glu-Asp-Gly) על מערכת האופיואידים האנדוגנית, במיוחד יכולתם לשנות את פעילותם של אנזימים מפרקי אנקפלין בסרום ולקיים אינטראקציה עם קולטני אופיואידים בשבריר תאי המוח. ניסויים במבחנה קבעו את פעילות ה-enkephalinase על ידי מדידת קצב ההידרוליזה של ⊃3;H-Leu-enkephalin בנוכחות Livagen ו-Epitalon. התוצאות הראו כי Livagen ו-Epitalon עיכבו את האנזימים מפרקי האנקפאלין בסרום אנושי. Livagen היה יעיל יותר מכמה מעכבי פפטידאז ידועים כגון פורומיצין, לאופטין ו-D-PAM. עקומות אפקט עיכוב המינון של Livagen ו- Epitalon שורטטו, וערכי ה-IC₅₀ שלהם היו 20 ו-500 מיקרומטר בהתאמה. האינטראקציה בין הפפטידים והקולטנים לאופיואידים הוערכה באמצעות שיטת הקולטן לרדיוליגנד עם [⊃3;H][D-Ala⊃2;, D-Leu⁵]-enkephalin. לא נצפתה אינטראקציה בין קולטני האופיואידים μ או δ בשבריר הממברנה של מוח החולדה לבין הפפטידים הנבדקים [2, 3].
לסיכום, על ידי ויסות ביטוי גנים וקידום סינתזת חלבון, Livagen מדגים השפעות משמעותיות באנטי אייג'ינג, אימונומודולציה והגנה על תפקודי כבד. זה יכול לווסת את פעילותם של אנזימי עיכול, לעכב אנזימים מפרקי אנקפלין, ולדחות את ההזדקנות התאית על ידי הפעלת אנזימים מרכזיים והשפעה על מסלול הלחץ החמצוני. בנוסף, Livagen גם משפר את התפקוד החיסוני ואת מצב נוגד החמצון באמצעות השפעתו המגוננת על הכבד ומקדם את התאוששות תפקודי הכבד במחלות כמו הפטיטיס. יש לו ערך יישום פוטנציאלי במניעה וטיפול במחלות קשורות והוא מספק כיוון מחקר חדש לאנטי אייג'ינג ותחזוקה בריאותית.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב עת מדעי
ולדימיר חווינסון היה גרונטולוג ופרופסור רוסי בולט, הידוע במחקרו החלוצי ברגולטורים ביולוגיים של פפטידים ותפקידם בהאטת ההזדקנות ושיפור תוחלת הבריאות. הוא שימש כמנהל המכון לביו-רגולציה וגרונטולוגיה בסנט פטרבורג והיה חבר מקביל באקדמיה הרוסית למדעים. מחקריו התמקדו בפיתוח של טיפולים מבוססי פפטידים לשיפור תפקוד מערכת החיסון, הגנה מפני מתח חמצוני וקידום אריכות ימים. במשך ארבעה עשורים, הוא חילץ וסינתז קומפלקסים פפטידים רבים, מה שהוביל להחדרה של שישה תרופות מבוססות פפטידים ו-64 תוספי מזון פפטידים לפרקטיקה הקלינית. עבודתו של חווינסון תרמה משמעותית לתחום הגרונטולוגיה, במיוחד בהבנת מנגנוני ההזדקנות ופיתוח התערבויות לשיפור איכות החיים בקרב מבוגרים.
ולדימיר חווינסון הוא גרונטולוג ופרופסור רוסי בעל שם, המפורסם במחקרו פורץ הדרך על מווסתים ביולוגיים של פפטידים ותפקידם בבלימת ההזדקנות ושיפור תוחלת הבריאות. הוא כיהן בתפקיד המנהל במכון לסנט פטרסבורג לביו-רגולציה וגרונטולוגיה והיה חבר מקביל באקדמיה הרוסית למדעים. המחקר שלו התרכז בפיתוח של טיפולים מבוססי פפטידים לחיזוק תפקוד מערכת החיסון, התנגדות ללחץ חמצוני ולהקל על אריכות ימים. במהלך יותר מארבעה עשורים של מחקר, הוא חילץ וסינתז מגוון של קומפלקסים פפטידים, אשר קידמו את היישום הקליני של שש תרופות מבוססות פפטידים ו-64 תוספי מזון מבוססי פפטידים. עבודתו של חווינסון תרמה תרומה משמעותית לתחום הגרונטולוגיה, בעיקר בהבנת מנגנוני ההזדקנות ופיתוח התערבויות לשיפור איכות החיים של קשישים. ולדימיר חווינסון רשום בהפניה לציטוט [5].
