▎ Livagen Research
რა არის Livagen-ის კვლევის საფუძველი?
დაბერების თავისუფალი რადიკალების თეორია: 1950-იან წლებში ჰარმანმა შემოგვთავაზა დაბერების თავისუფალი რადიკალების თეორია, ვარაუდით, რომ უჯრედული მეტაბოლიზმის დროს წარმოქმნილი თავისუფალი რადიკალები თავს დაესხნენ ბიომოლეკულებს, რაც გამოიწვევს უჯრედების დაზიანებას და დაბერებას. ეს თეორია წარმოადგენდა თეორიულ საფუძველს დაბერების საწინააღმდეგო ნივთიერებების კვლევისთვის და აიძულა მეცნიერები ეძიათ ისეთი ნივთიერებები, რომლებსაც შეეძლოთ თავისუფალი რადიკალების გასუფთავება ან უჯრედების ანტიოქსიდანტური შესაძლებლობების გაძლიერება.
პეპტიდური ნივთიერებების აღმოჩენა: ბიოლოგიის უწყვეტი სიღრმისეული შესწავლით, მეცნიერებმა დაადგინეს, რომ პეპტიდური ნივთიერებები მნიშვნელოვან როლს თამაშობენ უჯრედების სიგნალიზაციაში, მეტაბოლურ რეგულაციაში და სხვა ასპექტებში. ზოგიერთ პეპტიდურ ნივთიერებას აქვს ისეთი ფუნქციები, როგორიცაა ანტიოქსიდანტური, ანთების საწინააღმდეგო და უჯრედების აღდგენის ხელშეწყობა, რაც ახალ მიმართულებას აძლევს დაბერების საწინააღმდეგო ახალი პრეპარატების განვითარებას.
Livagen-ის კვლევა და განვითარება: ამ ფონზე, რუსმა მეცნიერებმა შეიმუშავეს Livagen პეპტიდური ნივთიერებების კვლევის საფუძველზე. მათ ამოიღეს ბიოაქტიური პეპტიდის ფრაგმენტები ცხოველის ქსოვილებიდან და საბოლოოდ მიიღეს Livagen სერიის სკრინინგებისა და ოპტიმიზაციის შემდეგ. კვლევებმა აჩვენა, რომ ლივაგენს შეუძლია დაარეგულიროს უჯრედების მეტაბოლური პროცესი და გააძლიეროს უჯრედების ანტიოქსიდანტური შესაძლებლობები, რითაც აფერხებს უჯრედების დაბერებას.
როგორია ლივაგენის მოქმედების მექანიზმი?
1. გავლენა საჭმლის მომნელებელ სისტემაზე
საჭმლის მომნელებელი ფერმენტების აქტივობის რეგულირება: კვლევებმა აჩვენა, რომ ლივაგენი (Lys-Glu-Asp-Ala) არის სუსტად ჰიდროლიზირებადი პეპტიდი. წვრილ ნაწლავში არსებულ პეპტიდურ ჰიდროლაზებს ძნელად შეუძლიათ ლივაგენის ძალიან მცირე ჰიდროლიზირება [1] . ინ ვიტრო პირობებში ლივაგენს შეუძლია 50%-ით შეამციროს გლიცილ-L-ლეიცინ დიპეპტიდაზას აქტივობა წვრილ ნაწლავში. ვირთხებში ლივაგენის პერორალური მიღების შემდეგ ორი კვირის განმავლობაში, საჭმლის მომნელებელი ფერმენტების აქტივობა ახალგაზრდა ცხოველებში შემცირდა, ხოლო ხანდაზმულ ცხოველებში გაიზარდა. აღსანიშნავია, რომ უმეტეს შემთხვევაში, ლივაგენის მიღების შემდეგ ძველი ვირთხების ფერმენტული აქტივობა ახლოს იყო ახალგაზრდა ცხოველების დონესთან საკონტროლო ჯგუფში [1].
2. ზემოქმედება შრატში ენკეფალინის დაშლის ფერმენტებზე
ენკეფალინის დამშლელი ფერმენტების ინჰიბიტორი: შესწავლილი იქნა ახალი პეპტიდური ბიორეგულატორების Livagen და Epitalon (Ala-Glu-Asp-Gly) ეფექტები ენდოგენურ ოპიოიდურ სისტემაზე, განსაკუთრებით მათი უნარი შეცვალონ ენკეფალინის დეგრადირებადი ფერმენტების აქტივობა შრატში და ურთიერთქმედონ ტვინის უჯრედების მემბრანის ოპიოიდურ რეცეპტორებთან. ენკეფალინაზას აქტივობა განისაზღვრა in vitro ⊃3;H-Leu-ენკეფალინის ჰიდროლიზის სიჩქარის გაზომვით ტესტის პეპტიდების თანდასწრებით. ლივაგენი და ეპიტალონი თრგუნავენ ადამიანის შრატში ენკეფალინის დაშლის ფერმენტებს. პეპტიდაზას ცნობილ ინჰიბიტორებთან შედარებით, როგორიცაა პურომიცინი, ლეუპეპტინი და D-PAM, ლივაგენი უფრო ეფექტური აღმოჩნდა. Livagen-ისა და Epitalon-ის დოზა-ინჰიბირების ეფექტის მრუდები იყო გამოსახული და მათი IC50 მნიშვნელობები იყო 20 და 500 μM შესაბამისად [2, 3].
3. დამცავი ეფექტი ღვიძლზე
როგორც პოტენციური ჰეპატოპროტექტორული აგენტი: ხანდაზმულებში მრავალი წამლის გამოყენება ხშირად ღვიძლის დისფუნქციის მიზეზია. ამიტომ ასაკის მატებასთან ერთად იზრდება ღვიძლის ფიბროზული ინდურაციის, მწვავე და ქრონიკული ჰეპატიტის რისკი. ეს არის ახალი, ეფექტური და უვნებელი ჰეპატოპროტექტორული საშუალებების ძიების მიზეზი. ზოგიერთმა კვლევამ აჩვენა, რომ ღვიძლის პოლიპეპტიდურ კომპლექსს (Ventvil) და KEDA ტეტრაპეპტიდს (Lys-Glu-Asp-Ala, Livagen) აქვთ ჰეპატოპროტექტორული, იმუნოპროტექტორული და დაბერების საწინააღმდეგო თვისებები. ღვიძლის პათოლოგიის ცხოველურ და ინ ვიტრო ექსპერიმენტულ მოდელებში (ღვიძლის ფიბროზული ინდურაცია, მწვავე და ქრონიკული ჰეპატიტი), Ventvil-მა და KEDA პეპტიდმა აჩვენა მაღალი ეფექტურობა. Ventvil-ს და KEDA-ს პეპტიდს აქვს თანმიმდევრული ეფექტი - ახდენს იმუნური და ანტიოქსიდანტური სტატუსის ნორმალიზებას და ღვიძლის ფუნქციის აღდგენას ჰეპატიტის დროს. კვლევებმა აჩვენა, რომ დაბერების პროცესში დადასტურებულია პეპტიდების მაქსიმალური ჰეპატოპროტექტორული და იმუნოპროტექტორული ეფექტები [4].
4. ზემოქმედება ლიმფოციტების ქრომატინზე
ლიმფოციტების ქრომატინის გააქტიურება: შესწავლილი იქნა სინთეზური პეპტიდის Livagen-ის ეფექტი რიბოსომური გენების აქტივობაზე, ჰეტეროქრომატინის დენატურაციის პარამეტრები, სტრუქტურული C ჰეტეროქრომატინის პოლიმორფიზმი და ფაკულტატური ჰეტეროქრომატინის ცვალებადობა ლიმფოციტებში. ლივაგენმა გამოიწვია რიბოსომური გენების გააქტიურება, ცენტრომერის ირგვლივ შემადგენელი ჰეტეროქრომატინის დეპოლიმერიზაცია და ქრომოსომებში ასაკთან დაკავშირებული ევქრომატინის უბნების კონდენსაციის გამო დათრგუნული გენების გამოყოფა. შედეგებმა აჩვენა, რომ ლივაგენმა გამოიწვია ქრომატინის დეჰეტეროქრომატიზაცია (გააქტიურება) ხანდაზმულთა ქრომოსომებში, რაც მიიღწევა ქრომოსომებში ჰეტეროქრომატინისა და ჰეტეროქრომატიზებული უბნების შეცვლით [5].
რა არის Livagen-ის აპლიკაციები?
კვლევა უჯრედული დაბერების შესახებ
ლივაგენს შეუძლია გავლენა მოახდინოს ძირითადი ფერმენტების აქტივობაზე, რომლებიც მონაწილეობენ უჯრედების აღდგენაში ან სტრესზე რეაგირების გზებზე. მაგალითად, ის ურთიერთქმედებს ეპიგენეტიკურ რეგულატორებთან და გავლენას ახდენს ქრომატინის სტრუქტურისა და გენის ექსპრესიის ნიმუშების ცვლილებებზე, რითაც არეგულირებს უჯრედების დაბერების პროცესს. ოქსიდაციური დაზიანება დროთა განმავლობაში გროვდება და იწვევს უჯრედების დაბერებასთან დაკავშირებულ დისფუნქციებს. ლივაგენის მოქმედება ოქსიდაციური სტრესის გზაზე არის კვლევის ერთ-ერთი ცხელი წერტილი და მას შეუძლია შეაფერხოს უჯრედების დაბერება შესაბამისი გზების რეგულირებით.
ზემოქმედება ღვიძლის დაავადებებზე
ასაკის მატებასთან ერთად, ხანდაზმულების მიერ მრავალი წამლის გამოყენება ხშირად იწვევს ღვიძლის ფუნქციის დარღვევას, რითაც იზრდება ღვიძლის ფიბროზის, მწვავე და ქრონიკული ჰეპატიტის რისკი. ამ სიტუაციაში გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს ახალი, ეფექტური და უვნებელი ჰეპატოპროტექტორული საშუალებების პოვნას. ზოგიერთმა კვლევამ აჩვენა, რომ ღვიძლის პოლიპეპტიდურ კომპლექსს (Ventvil) და KEDA ტეტრაპეპტიდს (Lys-Glu-Asp-Ala, კერძოდ Livagen) აქვთ ჰეპატოპროტექტორული, იმუნოპროტექტორული და დაბერების საწინააღმდეგო თვისებები. ღვიძლის პათოლოგიის ცხოველურ ექსპერიმენტულ მოდელებში (ღვიძლის ფიბროზი, მწვავე და ქრონიკული ჰეპატიტი) და ინ ვიტრო ექსპერიმენტებში Ventvil-მა და KEDA პეპტიდმა აჩვენეს მაღალი ეფექტურობა. ვენტვილს და KEDA პეპტიდს აქვთ სინერგიული ეფექტი, რომელსაც შეუძლია იმუნური და ანტიოქსიდანტური სტატუსის ნორმალიზება და ღვიძლის ფუნქციის აღდგენა ჰეპატიტის დროს. უფრო მეტიც, დაბერების პროცესში ამ პეპტიდების ჰეპატოპროტექტორული და იმუნოპროტექტორული ეფექტები მაქსიმუმს აღწევს [4].
ზემოქმედება კიბოთი დაავადებულთა გენომურ პარამეტრებზე
დადგინდა, რომ სადინარში სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტების გენომს ახასიათებს დნმ-ის ერთჯაჭვიანი რღვევების მაღალი სიმკვრივე, ქრომოსომული დარღვევების მაღალი სიხშირე და ქრომატინის კონდენსაციის გაზრდილი დონე. ოლიგოპეპტიდური ბიორეგულატორის Livagen-ისა და კობალტის იონების, როგორც მოდიფიკატორების გამოყენებას აქვს დამცავი ეფექტი სადინრის სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტების ლიმფოციტების კულტურებზე, რასაც შეუძლია ყველა შესწავლილი პარამეტრის ნორმალიზება. ეს მიუთითებს იმაზე, რომ სადინარში სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე პაციენტების ლიმფოციტების შესწავლის გზით შეიძლება შეფასდეს ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტების მკურნალობის სამკურნალო ეფექტი [6].
ზემოქმედება ჰიპერტროფიული კარდიომიოპათიის მქონე პაციენტებისა და მათი ნათესავების ლიმფოციტებზე
შესწავლილი იქნა პეპტიდური ბიორეგულატორი Livagen-ის (Lys-Glu-Asp-Ala) ეფექტი, რომელიც გამოიყენება ცალკე და კობალტის იონებთან ერთად ბირთვული ორგანიზების რეგიონების (NORs) აქტივობაზე და ჰიპერტროფიული კარდიომიოპათიის მქონე პაციენტებისა და მათი ნათესავების ლიმფოციტებში აკროცენტრული ქრომოსომების ასოციაციის სიხშირეზე. შედეგებმა აჩვენა, რომ ლივაგენისა და კობალტის იონების ერთობლივმა მოქმედებამ გაზარდა NOR-ების სიხშირე დიდი ქულით 2 პაციენტებში და მათ ნათესავებში. ამ ნაერთებს ასევე ჰქონდათ მნიშვნელოვანი გავლენა აკროცენტრული ქრომოსომების ასოციაციის აქტივობაზე, რაც გამოიხატებოდა ამ ინდექსის მკვეთრი ზრდით ორივე საკვლევ ჯგუფში.
ამ შემთხვევაში ლივაგენისა და კობალტის იონების მოქმედება უფრო ეფექტური იყო. ვინაიდან NOR-ების აქტივობა და აკროცენტრული ქრომოსომების ასოციაციის სიხშირე დამოკიდებულია აკროცენტრული ქრომოსომების ღეროების კონდენსაციის ხარისხზე, შეიძლება დავასკვნათ, რომ ლივაგენის და კობალტის იონები გავლენას ახდენენ ჰიპერტროფიული კარდიომიოპათიის მქონე პაციენტების ლიმფოციტებზე და მათ ნათესავებზე, ჰემოტოქტრონიზირებული მატომატიზაციაზე. ეს შეიძლება იყოს საკვლევი ჯგუფის ინდივიდებში კონდენსაციის პროცესში ინაქტივირებული გენების გამოთავისუფლების პირობა. ეს მონაცემები გვაწვდის ახალ ინფორმაციას ლივაგენისა და ლივაგენის + კობალტის იონების დამცავი ეფექტების შესახებ ჰიპერტროფიული კარდიომიოპათიის მქონე პაციენტებისა და მათი ნათესავების ლიმფოციტებზე და შესაძლოა ხელი შეუწყოს მკურნალობის მეთოდების შემუშავებას [7].
ზემოქმედება შრატში ენკეფალინის დაშლის ფერმენტებზე
შესწავლილი იქნა ახალი პეპტიდური ბიორეგულატორების Livagen (Lys-Glu-Asp-Ala) და Epitalon (Ala-Glu-Asp-Gly) ეფექტი ენდოგენურ ოპიოიდურ სისტემაზე, განსაკუთრებით მათი უნარი შეცვალონ შრატში ენკეფალინის დეგრადირებადი ფერმენტების აქტივობა და ურთიერთქმედება ოპიოიდურ რეცეპტორებთან ტვინის უჯრედების მემბრანულ ფრაქციაში. ინ ვიტრო ექსპერიმენტებმა განსაზღვრა ენკეფალინაზას აქტივობა ⊃3;H-ლეუ-ენკეფალინის ჰიდროლიზის სიჩქარის გაზომვით ლივაგენისა და ეპიტალონის თანდასწრებით. შედეგებმა აჩვენა, რომ ლივაგენი და ეპიტალონი თრგუნავენ ადამიანის შრატში ენკეფალინის დაშლის ფერმენტებს. ლივაგენი უფრო ეფექტური იყო ვიდრე ზოგიერთი ცნობილი პეპტიდაზას ინჰიბიტორი, როგორიცაა პურომიცინი, ლეუპეპტინი და D-PAM. Livagen-ისა და Epitalon-ის დოზა-ინჰიბირების ეფექტის მრუდები იყო გამოსახული და მათი IC50 მნიშვნელობები იყო შესაბამისად 20 და 500 μM. პეპტიდებსა და ოპიოიდურ რეცეპტორებს შორის ურთიერთქმედება შეფასდა რადიოლიგანდის რეცეპტორების მეთოდის გამოყენებით [⊃3;H][D-Ala⊃2;, D-Leu5]-ენკეფალინთან. არანაირი ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა μ ან δ ოპიოიდურ რეცეპტორებს შორის ვირთხის ტვინის მემბრანულ ფრაქციასა და სატესტო პეპტიდებს შორის [2, 3].
დასკვნის სახით, გენის ექსპრესიის რეგულირებით და ცილების სინთეზის ხელშეწყობით, Livagen აჩვენებს მნიშვნელოვან ეფექტს დაბერების საწინააღმდეგოდ, იმუნომოდულაციასა და ღვიძლის ფუნქციის დაცვაში. მას შეუძლია საჭმლის მომნელებელი ფერმენტების აქტივობის რეგულირება, ენკეფალინის დამამცირებელი ფერმენტების დათრგუნვა და უჯრედების დაბერების შეფერხება ძირითადი ფერმენტების გააქტიურებით და ოქსიდაციური სტრესის გზაზე ზემოქმედებით. გარდა ამისა, ლივაგენი ასევე აუმჯობესებს იმუნურ ფუნქციას და ანტიოქსიდანტურ სტატუსს მისი ჰეპატოპროტექტორული ეფექტის მეშვეობით და ხელს უწყობს ღვიძლის ფუნქციის აღდგენას ისეთ დაავადებებში, როგორიცაა ჰეპატიტი. მას აქვს პოტენციური გამოყენების მნიშვნელობა დაკავშირებული დაავადებების პროფილაქტიკასა და მკურნალობაში და უზრუნველყოფს ახალი კვლევის მიმართულებას დაბერების საწინააღმდეგოდ და ჯანმრთელობის შენარჩუნებისთვის.
ავტორის შესახებ
ზემოაღნიშნული მასალები ყველა გამოკვლეულია, რედაქტირებულია და შედგენილია Cocer Peptides-ის მიერ.
სამეცნიერო ჟურნალის ავტორი
ვლადიმირ ხავინსონი იყო გამოჩენილი რუსი გერონტოლოგი და პროფესორი, რომელიც ცნობილია პეპტიდური ბიორეგულატორების პიონერული კვლევებით და მათი როლით დაბერების შენელებასა და ჯანმრთელობის გაუმჯობესების საქმეში. მუშაობდა პეტერბურგის ბიორეგულაციისა და გერონტოლოგიის ინსტიტუტის დირექტორად და იყო რუსეთის მეცნიერებათა აკადემიის წევრ-კორესპონდენტი. მისი კვლევა ფოკუსირებული იყო პეპტიდზე დაფუძნებული თერაპიის შემუშავებაზე, რათა გააძლიეროს იმუნური ფუნქცია, დაიცვას ოქსიდაციური სტრესისგან და ხელი შეუწყოს სიცოცხლის ხანგრძლივობას. ოთხი ათწლეულის განმავლობაში მან მოიპოვა და სინთეზირდა მრავალი პეპტიდური კომპლექსი, რამაც გამოიწვია პეპტიდზე დაფუძნებული ექვსი ფარმაცევტული და 64 პეპტიდური საკვები დანამატი კლინიკურ პრაქტიკაში. ხავინსონის ნაშრომმა მნიშვნელოვანი წვლილი შეიტანა გერონტოლოგიის სფეროში, განსაკუთრებით დაბერების მექანიზმების გაგებაში და ხანდაზმულებში ცხოვრების ხარისხის გასაუმჯობესებლად ინტერვენციების შემუშავებაში.
ვლადიმირ ხავინსონი არის ცნობილი რუსი გერონტოლოგი და პროფესორი, რომელიც ცნობილია პეპტიდური ბიორეგულატორების შესახებ თავისი ინოვაციური კვლევებით და მათი როლით დაბერების შეფერხებაში და ჯანმრთელობის გაძლიერებაში. ეკავა დირექტორის თანამდებობა პეტერბურგის ბიორეგულაციისა და გერონტოლოგიის ინსტიტუტში და იყო რუსეთის მეცნიერებათა აკადემიის წევრ-კორესპონდენტი. მისი კვლევა ორიენტირებული იყო პეპტიდზე დაფუძნებული თერაპიის შემუშავებაზე იმუნური ფუნქციის გასაძლიერებლად, ოქსიდაციური სტრესის წინააღმდეგობის გაწევისა და ხანგრძლივობის გასაადვილებლად. ოთხ ათწლეულზე მეტი ხნის კვლევის განმავლობაში მან გამოიყვანა და სინთეზირა სხვადასხვა პეპტიდური კომპლექსები, რამაც ხელი შეუწყო პეპტიდზე დაფუძნებული ექვსი წამლის და 64 პეპტიდზე დაფუძნებული საკვები დანამატის კლინიკურ გამოყენებას. ხავინსონის ნაშრომმა მნიშვნელოვანი წვლილი შეიტანა გერონტოლოგიის სფეროში, განსაკუთრებით დაბერების მექანიზმების გაგებაში და ხანდაზმულთა ცხოვრების ხარისხის გასაუმჯობესებლად ინტერვენციების შემუშავებაში. ვლადიმერ ხავინსონი ჩამოთვლილია ციტატაში [5].
