▎ Livagen Research
Ливагеннің зерттеу негізі қандай?
Қартаюдың еркін радикалдар теориясы: 1950 жылдары Харман қартаюдың бос радикалдар теориясын ұсынды, бұл жасушалық метаболизм кезінде пайда болатын бос радикалдар биомолекулаларға шабуыл жасап, жасушаның зақымдалуына және қартаюына әкеледі. Бұл теория қартаюға қарсы заттарды зерттеуге теориялық негіз берді және ғалымдарды бос радикалдарды жоя алатын немесе жасушалардың антиоксиданттық қабілетін арттыратын заттарды іздеуге итермеледі.
Пептидтік заттардың ашылуы: Биологияны үздіксіз терең зерттеу арқылы ғалымдар пептидтік заттардың жасуша сигналында, метаболизмді реттеуде және басқа аспектілерде маңызды рөл атқаратынын анықтады. Кейбір пептидтік заттардың антиоксидант, қабынуға қарсы және жасушаның қалпына келуіне ықпал ететін функциялары бар, бұл жаңа қартаюға қарсы препараттарды әзірлеуге жаңа бағыт береді.
Ливагеннің зерттелуі және дамуы: Осының аясында ресейлік ғалымдар пептидті заттарға жүргізілген зерттеулер негізінде Ливагенді жасады. Олар жануарлардың тіндерінен биоактивті пептид фрагменттерін шығарып, ақырында Ливагенді бірқатар скринингтер мен оңтайландырулардан кейін алды. Зерттеулер көрсеткендей, Ливаген жасушалардың метаболикалық процесін реттей алады және жасушалардың антиоксиданттық қабілетін арттырады, осылайша жасушалардың қартаюын кешіктіреді.
Ливагеннің әсер ету механизмі қандай?
1. Асқорыту жүйесіне әсері
Ас қорыту ферменттерінің белсенділігін реттеу: Зерттеулер көрсеткендей, Ливаген (Лис-Глу-Асп-Ала) әлсіз гидролизденетін пептид. Ащы ішектегі пептидтік гидролазалар Ливагенді өте аз мөлшерде гидролиздей алмайды [1] . In vitro жағдайында Ливаген ащы ішекте глицил-Л-лейциндипептидазаның белсенділігін 50%-ға төмендетуі мүмкін. Ливагенді егеуқұйрықтарға екі апта бойы ішке қабылдағаннан кейін жас жануарларда ас қорыту ферменттерінің белсенділігі төмендеді, ал кәрі жануарларда жоғарылады. Көп жағдайда Ливагенді қабылдағаннан кейін кәрі егеуқұйрықтардың ферменттік белсенділігі бақылау тобындағы жас жануарлардың деңгейіне жақын болғанын айта кеткен жөн [1].
2. Сарысудағы энкефалинді ыдырататын ферменттерге әсері
Энкефалинді ыдырататын ферменттерді тежейтін: жаңа пептидтік биорегуляторлар Ливаген және Эпиталонның (Ала-Глу-Асп-Гли) эндогендік опиоидты жүйеге әсері, әсіресе олардың сарысудағы энкефалинді ыдырататын ферменттердің белсенділігін өзгерту және ми жасушаларының апиындық рецепторларымен өзара әрекеттесу қабілеті зерттелді. Энкефалиназаның белсенділігі сынақ пептидтерінің қатысуымен ⊃3;H-Leu-enkephalin гидролиз жылдамдығын өлшеу арқылы in vitro анықталды. Ливаген мен Эпиталон адам сарысуындағы энкефалинді ыдырататын ферменттерді тежеген. Пуромицин, лейпептин және D-PAM сияқты белгілі пептидаза тежегіштерімен салыстырғанда Ливагеннің тиімдірек екендігі дәлелденді. Ливаген мен Эпиталонның дозаны тежеу әсерінің қисықтары сызылған және олардың IC₅₀ мәндері сәйкесінше 20 және 500 мкм болды [2, 3].
3. Бауырға қорғаныс әсері
Потенциалды гепатопротектор ретінде: егде жастағы адамдарда көптеген препараттарды қолдану бауыр қызметінің бұзылуының себебі болып табылады. Сондықтан жас ұлғайған сайын бауырдың фиброзды индурациясы, жедел және созылмалы гепатит қаупі артады. Бұл жаңа, тиімді және зиянсыз гепатопротекторларды іздеудің себебі. Кейбір зерттеулер бауыр полипептидтік кешенінің (Вентвил) және KEDA тетрапептидінің (Лыс-Глу-Асп-Ала, Ливаген) гепатопротекторлық, иммунопротекторлық және қартаюға қарсы қасиеттері бар екенін көрсетті. Жануарларда және in vitro бауыр патологиясының эксперименталды үлгілері (бауырдың фиброзды индурациясы, жедел және созылмалы гепатит), Вентвил және KEDA пептидтері жоғары тиімділікті көрсетті. Вентвил мен KEDA пептидінің тұрақты әсері бар - иммундық және антиоксиданттық статусты қалыпқа келтіреді және гепатит кезінде бауыр қызметін қалпына келтіреді. Зерттеулер көрсеткендей, қартаю процесінде пептидтердің максималды гепатопротекторлық және иммунопротекторлық әсері тексерілген [4].
4. Лимфоциттердің хроматиніне әсері
Лимфоциттердің хроматинін белсендіру: Ливаген синтетикалық пептидінің рибосомалық гендердің белсенділігіне әсері, гетерохроматин денатурациясының параметрлері, құрылымдық С гетерохроматиннің полиморфизмі және егде жастағы лимфоциттерде факультативті гетерохроматиннің өзгергіштігі. Ливаген рибосомалық гендердің активтенуін, центромераның айналасындағы конститутивтік гетерохроматиннің деполимеризациясын және хромосомалардағы жасқа байланысты эухроматинді аймақтардың конденсациялануына байланысты тежелген гендердің босатылуын индукциялады. Нәтижелер көрсеткендей, Ливаген егде жастағы адамдардың хромосомаларында хроматиннің дегетерохроматизациясына (белсенділігіне) әкелді, бұл хромосомалардағы гетерохроматинді және гетерохроматизацияланған аймақтарды өзгерту арқылы қол жеткізілді [5].
Ливагеннің қандай қолданбалары бар?
Жасушалық қартаюды зерттеу
Ливаген жасушаны қалпына келтіруге немесе стресске жауап беру жолдарына қатысатын негізгі ферменттердің белсенділігіне әсер етуі мүмкін. Мысалы, ол эпигенетикалық реттегіштермен әрекеттеседі және хроматин құрылымы мен ген экспрессиясының үлгілерінің өзгеруіне әсер етеді, осылайша жасушалық қартаю процесін реттейді. Тотығу зақымдануы уақыт өте келе жинақталады және жасушалық қартаюға байланысты дисфункцияларға әкеледі. Ливагеннің тотығу стресс жолына әсері зерттеу нүктелерінің бірі болып табылады және ол тиісті жолдарды реттеу арқылы жасушалық қартаюды кешіктіре алады.
Бауыр ауруларына әсері
Жасы ұлғайған сайын егде жастағы адамдардың көптеген препараттарды қолдануы бауыр қызметінің бұзылуына әкеледі, осылайша бауыр фиброзы, жедел және созылмалы гепатит қаупі артады. Бұл жағдайда жаңа, тиімді және зиянсыз гепатопротекторларды табу өте маңызды. Кейбір зерттеулер бауыр полипептидтік кешенінің (Вентвил) және KEDA тетрапептидінің (Lys-Glu-Asp-Ala, атап айтқанда Livagen) гепатопротекторлық, иммунопротекторлық және қартаюға қарсы қасиеттері бар екенін көрсетті. Бауыр патологиясының жануарлардың тәжірибелік үлгілерінде (бауыр фиброзы, жедел және созылмалы гепатит) және in vitro эксперименттерінде Вентвил мен KEDA пептидінің тиімділігі жоғары болды. Вентвил мен KEDA пептидінің синергетикалық әсері бар, ол иммундық және антиоксиданттық статусты қалыпқа келтіреді және гепатит кезінде бауыр қызметін қалпына келтіреді. Сонымен қатар, қартаю процесінде бұл пептидтердің гепатопротекторлық және иммундық қорғаныс әсерлері ең жоғары деңгейге жетеді [4].
Қатерлі ісікпен ауыратын науқастардың геномдық параметрлеріне әсері
Сүт безінің түтіктері қатерлі ісігі бар науқастардың геномы бір тізбекті ДНҚ үзілістерінің жоғары тығыздығымен, хромосомалық ауытқулардың жоғары жиілігімен және хроматин конденсациясының жоғары деңгейімен сипатталатыны анықталды. Олигопептидті биорегуляторды Ливаген және кобальт иондарын модификаторлар ретінде қолдану сүт безінің түтіктері қатерлі ісігі бар науқастардың лимфоцит культураларына қорғаныш әсерін тигізеді, ол барлық зерттелген параметрлерді қалыпқа келтіре алады. Бұл сүт безі қатерлі ісігі бар науқастардың лимфоциттерін зерттеу арқылы сүт безі қатерлі ісігімен ауыратын науқастарды емдеудің емдік әсерін бағалауға болатынын көрсетеді [6].
Гипертрофиялық кардиомиопатиясы бар науқастардың лимфоциттеріне және олардың туыстарына әсері
Гипертрофиялық кардиомиопатиямен ауыратын науқастардың лимфоциттерінде акроцентрлік хромосомалардың байланысу жиілігіне және ядролық ұйымдастыру аймақтарының (NORs) белсенділігіне жеке және кобальт иондарымен біріктірілген Livagen пептидтік биорегуляторының (Лис-Глу-Асп-Ала) әсері зерттеліп, олардың туыстары зерттелді. Нәтижелер Ливаген мен кобальт иондарының біріккен әрекеті пациенттер мен олардың туыстарында 2 үлкен баллмен NOR жиілігін арттырғанын көрсетті. Бұл қосылыстар акроцентрлік хромосомалардың ассоциациялық белсенділігіне де айтарлықтай әсер етті, бұл екі зерттеу тобында да осы көрсеткіштің күрт өсуі ретінде көрінді.
Бұл жағдайда Ливаген мен кобальт иондарының әрекеті тиімдірек болды. NOR-лардың белсенділігі мен акроцентрлік хромосомалардың байланысу жиілігі акроцентрлік хромосомалардың сабақтарының конденсация сапасына байланысты болғандықтан, Ливаген мен кобальт иондары гипертрофиялық кардиомиопатиямен ауыратын науқастардың лимфоциттеріне және олардың туыстарының хромоматизациялануын, кароматоздануын жоюға әсер етеді деп қорытынды жасауға болады. Бұл зерттеу тобының жеке адамдарындағы конденсация процесі кезінде инактивацияланған гендердің босатылуының шарты болуы мүмкін. Бұл деректер гипертрофиялық кардиомиопатиямен ауыратын науқастардың және олардың туыстарының лимфоциттеріне Ливаген және Ливаген + кобальт иондарының қорғаныш әсерлері туралы жаңа ақпаратты береді және емдеу әдістерін дамытуға ықпал етуі мүмкін [7].
Сарысудағы энкефалинді ыдырататын ферменттерге әсері
Ливаген (Лыс-Глу-Асп-Ала) және Эпиталон (Ала-Глу-Асп-Гли) жаңа пептидтік биорегуляторлардың эндогендік опиоидтық жүйеге әсері, әсіресе олардың сарысудағы энкефалинді ыдыратушы ферменттердің белсенділігін өзгерту және ми жасушаларының мембранасының опиоидты рецепторларымен әрекеттесу қабілеті зерттелді. In vitro тәжірибелері Ливаген мен Эпиталонның қатысуымен ⊃3;Н-Лей-энкефалиннің гидролиз жылдамдығын өлшеу арқылы энкефалиназаның белсенділігін анықтады. Нәтижелер Ливаген мен Эпиталонның адам сарысуындағы энкефалинді ыдырататын ферменттерді тежейтінін көрсетті. Ливаген пуромицин, лейпептин және D-PAM сияқты белгілі пептидаза тежегіштеріне қарағанда тиімдірек болды. Ливаген мен Эпиталонның дозаны тежеу әсерінің қисықтары сызылған және олардың IC₅₀ мәндері сәйкесінше 20 және 500 мкм болды. Пептидтер мен опиоидты рецепторлар арасындағы өзара әрекеттесу [⊃3;H][D-Ala⊃2;, D-Leu⁵]-энкефалинмен радиолиганды рецепторлық әдіс арқылы бағаланды. Егеуқұйрық миының мембраналық фракциясындағы μ немесе δ опиоидты рецепторлар мен сынақ пептидтері арасында өзара әрекеттесу байқалмады [2, 3].
Қорытындылай келе, ген экспрессиясын реттеу және ақуыз синтезін ынталандыру арқылы Ливаген қартаюға қарсы, иммуномодуляция және бауыр функциясын қорғауда маңызды әсер көрсетеді. Ол ас қорыту ферменттерінің белсенділігін реттей алады, энкефалинді ыдырататын ферменттерді тежей алады және негізгі ферменттерді белсендіру және тотығу стресс жолына әсер ету арқылы жасушаның қартаюын кешіктіреді. Сонымен қатар, Ливаген гепатопротекторлық әсері арқылы иммундық функция мен антиоксиданттық статусты жақсартады және гепатит сияқты ауруларда бауыр функциясының қалпына келуіне ықпал етеді. Ол байланысты аурулардың алдын алу мен емдеуде әлеуетті қолданбалы құндылыққа ие және қартаюға қарсы және денсаулықты сақтау үшін жаңа зерттеу бағытын ұсынады.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Владимир Хавинсон – ресейлік геронтолог және профессор, пептидтік биорегуляторлар мен олардың қартаюды бәсеңдететін және денсаулықты жақсартудағы рөлін зерттейтін алғашқы зерттеулерімен танымал. Ол Санкт-Петербург биорегуляция және геронтология институтының директоры қызметін атқарды және Ресей ғылым академиясының корреспондент-мүшесі болды. Оның зерттеулері иммундық функцияны күшейту, тотығу стрессінен қорғау және ұзақ өмір сүруге жәрдемдесу үшін пептидтерге негізделген терапияны дамытуға бағытталған. Қырық жыл бойы ол көптеген пептидтік кешендерді бөліп алып, синтездеді, бұл пептидтерге негізделген алты фармацевтикалық препараттарды және 64 пептидті тағамдық қоспаларды клиникалық тәжірибеге енгізуге әкелді. Хавинсонның жұмысы геронтология саласына, әсіресе қартаю механизмдерін түсінуге және егде жастағы адамдардың өмір сүру сапасын жақсартуға бағытталған шараларды әзірлеуге айтарлықтай үлес қосты.
Владимир Хавинсон – танымал ресейлік геронтолог және профессор, пептидтік биорегуляторлар және олардың қартаюды тежеудегі және денсаулық ұзақтығын жақсартудағы рөлі туралы жаңашыл зерттеулерімен танымал. Ол Санкт-Петербург биорегуляция және геронтология институтында директор қызметін атқарды және Ресей ғылым академиясының корреспондент-мүшесі болды. Оның зерттеулері иммундық функцияны күшейту, тотығу стрессіне қарсы тұру және ұзақ өмір сүруді жеңілдету үшін пептидтерге негізделген терапияны дамытуға бағытталған. Қырық жылдан астам зерттеу барысында ол алты пептидтік препараттар мен 64 пептидке негізделген тағамдық қоспалардың клиникалық қолданылуына ықпал ететін әртүрлі пептидтік кешендерді шығарып, синтездеді. Хавинсонның жұмысы геронтология саласына, әсіресе қартаю механизмдерін түсінуге және егде жастағы адамдардың өмір сүру сапасын жақсартуға бағытталған шараларды әзірлеуге елеулі үлес қосты. Владимир Хавинсон сілтемеде [5] келтірілген.
