|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Retatrutidna struktura
Izvor: PubChem |
Sekvenca: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekulska formula: C 221H 342N 46O68 Molekulska težina: 4731 g/mol CAS broj: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonimi: LY3437943 |
▎ Retatrutidno istraživanje
Koja je pozadina istraživanja Retatrutida?
Pretilost je jedan od najvećih javnozdravstvenih problema današnjice. Pretilost može dovesti do raznih zdravstvenih problema, poput dijabetesa tipa 2, kardiovaskularnih bolesti, hipertenzije, dislipidemije i nealkoholne masne bolesti jetre. Uz kontinuirani porast učestalosti pretilosti, raste potražnja za novim terapijama koje mogu učinkovito kontrolirati tjelesnu težinu i poboljšati zdravstveno stanje [1] . Iako su promjene načina života, poput povećanja tjelesne aktivnosti i smanjenja unosa hrane, primarne metode za regulaciju tjelesne težine, dugoročno održavanje gubitka težine ostaje izazov za mnoge pogođene odrasle osobe. Retatrutid je novi agonist trostrukog receptora koji djeluje na glukagonu sličan peptid-1 receptor (GLP-1R), inzulinotropni polipeptidni receptor ovisan o glukozi (GIPR) i glukagonski receptor (GCGR). Ovaj višereceptorski mehanizam djelovanja daje mu jedinstvene prednosti u mršavljenju. U usporedbi s lijekovima za mršavljenje koji djeluju na jedan receptor, Retatrutid može sveobuhvatnije regulirati metaboličke procese u tijelu [1] . Retatrutid postiže gubitak težine reguliranjem više hormonskih receptora. Ne samo da ima značajan učinak mršavljenja, već ima i relativno blage gastrointestinalne nuspojave. Osim toga, u usporedbi s drugim novim lijekovima za mršavljenje, Retatrutid, kao trostruki agonist receptora, ima snažniji učinak mršavljenja i širi raspon primjenjivih populacija.
Kakav je mehanizam djelovanja Retatrutida?
Mehanizam djelovanja Retatrutida uglavnom proizlazi iz njegovih agonističkih učinaka na višestruke receptore. Prvo, njegov agonistički učinak na glukagonu sličan peptid-1 receptor (GLP-1R) povećava izlučivanje inzulina, inhibira izlučivanje glukagona, smanjuje razinu glukoze u krvi, a u isto vrijeme odgađa pražnjenje želuca, povećava osjećaj sitosti i smanjuje unos hrane [2] . Drugo, njegov agonistički učinak na inzulinotropni polipeptidni receptor ovisan o glukozi (GIPR) može pospješiti izlučivanje inzulina, poboljšati korištenje glukoze i imati utjecaj na metabolizam masti, inhibirajući lipolizu i pospješujući sintezu masti [2] . Štoviše, iako agonistički učinak Retatrutida na receptor glukagona (GCGR) obično potiče glikogenolizu i glukoneogenezu u jetri, povećavajući razinu glukoze u krvi, pod djelovanjem Retatrutida, ovaj učinak povećanja glukoze u krvi kompenzira se učincima druga dva receptora. Istodobno potiče lipolizu i smanjuje nakupljanje masti [2] . Ovaj višeciljani način djelovanja može biti učinkovitiji u liječenju pretilosti od agonista jednog receptora.
Istovremenim aktiviranjem ova tri receptora, Retatrutid može ispoljiti niz metaboličkih regulatornih učinaka i proizvesti terapeutske učinke na pretilost i povezane bolesti. Što se tiče regulacije razine glukoze u krvi, zahvaljujući aktivaciji GLP-1R i GIPR koji potiču izlučivanje inzulina i inhibiraju izlučivanje glukagona, te aktivaciji GCGR-a koja je kompenzirana učincima druga dva receptora, Retatrutid može učinkovito regulirati razinu glukoze u krvi, što je od velikog značaja za liječenje dijabetesa tipa 2 [1, 2] . Što se tiče smanjenja nakupljanja masti, aktivacija GCGR-a potiče lipolizu i smanjuje nakupljanje masti. U isto vrijeme, aktivacija GLP-1R povećava osjećaj sitosti i smanjuje unos hrane, dodatno smanjujući sintezu masti [1, 2] . Osim toga, Retatrutid povoljno djeluje i na nealkoholnu masnu bolest jetre. Može smanjiti sadržaj masti u jetri i poboljšati funkciju jetre. Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje pokazalo je da je prosječna relativna promjena masti u jetri u skupini koja je primala Retatrutid nakon 24 tjedna bila značajno niža od one u skupini koja je primala placebo [3].
HbA1c, tjelesna težina, krvni tlak i lipidi Podaci su srednje vrijednosti najmanjih kvadrata (sa stupcima pogrešaka koji pokazuju SE) iz skupa analize učinkovitosti, osim ako nije drugačije navedeno.
Izvor: PubMed [4]
Kako točno Retatrutid regulira metabolizam glukoze nakon aktivacije triju receptora?
Retatrutid regulira glukozu u krvi kroz više mehanizama, uključujući aktiviranje GLP-1 i GIP receptora, stimuliranje izlučivanja inzulina, inhibiciju izlučivanja glukagona, odgodu pražnjenja želuca, regulaciju metabolizma masti i smanjenje razine ANGPTL3/8. U smislu regulacije glukoze u krvi, Retatrutid djeluje na GLP-1 i GIP receptore, pospješujući osjetljivost β stanica gušterače na glukozu, sintetizirajući i otpuštajući inzulin, a zatim pospješujući unos i iskorištavanje glukoze u tkivima, postižući učinak smanjenja glukoze u krvi [4, 5] . U studiji pacijenata s dijabetesom tipa 2, Retatrutid pokazalo je značajan učinak smanjenja glikiranog hemoglobina (HbA1c), koji u velikoj mjeri ima koristi od svoje uloge u poticanju lučenja inzulina (Rosenstock J, 2023). U isto vrijeme, aktiviranje GLP-1 receptora može inhibirati lučenje glukagona od strane α stanica gušterače, sprječavajući previsoku razinu glukoze u krvi. U kliničkim je studijama primijećeno da su se razine glukagona pacijenata koji su koristili Retatrutid smanjile, što zauzvrat pomaže u održavanju stabilnosti glukoze u krvi [4, 5] . Aktiviranje GLP-1 i GIP receptora također može odgoditi brzinu pražnjenja želuca, usporiti probavu i apsorpciju hrane i smanjiti nagli porast glukoze u krvi nakon jela. Studije su pokazale da je vrijeme pražnjenja želuca pacijenata liječenih Retatrutidom značajno produljeno nakon jela, čime se smanjuje vršna vrijednost glukoze u krvi nakon obroka [4].
Regulacija metabolizma masti Retatrutidom također neizravno utječe na metabolizam glukoze. Na primjer, u studijama na pretilim pacijentima, utvrđeno je da Retatrutid može smanjiti razine triglicerida (TG), kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) [2, 6] . Ovo poboljšanje metabolizma lipida može biti povezano s poboljšanjem osjetljivosti na inzulin, čime se pridonosi kontroli glukoze u krvi. Konkretno, nakon liječenja Retatrutidom, povećava se 3-hidroksimaslačna kiselina (3-HB) u plazmi, praćeno povećanjem 3-hidroksibutirilkarnitina (C 4OH), omjera acetilkarnitina i slobodnog karnitina (C 2/C 0) i acilkarnitina srednjeg lanca, što ukazuje na pojačanu lipolizu u masnom tkivu i povećanu ovisnost o oksidaciji masti.
Retatrutid također može smanjiti ukupne dihidroceramide (DhCers), a ta je promjena povezana s poboljšanom osjetljivošću na inzulin, smanjenom steatozom jetre i sistemskom upalom [6] . U isto vrijeme, Retatrutid također može smanjiti koncentraciju kompleksa ANGPTL3/8 u serumu bolesnika s dijabetesom tipa 2, regulirajući metabolizam glukoze [7] . ANGPTL3/8 je najučinkovitiji cirkulirajući inhibitor lipoprotein lipaze (LPL), a njegova serumska razina izravno je povezana s TG i kolesterolom lipoproteina niske gustoće (LDL-C). Retatrutid smanjuje razinu ANGPTL3/8, koji može regulirati metabolizam glukoze smanjenjem lipoproteina bogatih trigliceridima [7] .
U kojim aspektima Retatrutid pokazuje svoje djelovanje?
Značajan učinak gubitka težine:
Retatrutid je pokazao značajne učinke mršavljenja u više kliničkih ispitivanja. Na primjer, u kliničkoj studiji koja je uključivala 338 odraslih osoba [2] , pacijenti liječeni različitim dozama Retatrutida imali su značajan gubitak težine nakon 48 tjedana. Među njima, pacijenti u skupini s dozom od 12 mg imali su gubitak težine od 24,2%, a veliki udio pacijenata postigao je gubitak težine u različitim stupnjevima. Na primjer, među pacijentima koji su primali doze od 4 mg, 8 mg i 12 mg, 92%, 100%, odnosno 100% pacijenata izgubilo je 5% ili više svoje tjelesne težine. U drugoj studiji [8] , dva randomizirana kontrolirana ispitivanja koja su uključivala 353 bolesnika s dijabetesom tipa 2 pokazala su da u usporedbi s placebom, Retatrutid može značajno smanjiti tjelesnu težinu pacijenata za 11,89 kg i smanjiti glikirani hemoglobin (HbA1C). Osim toga, u ispitivanju odraslih pacijenata bez dijabetesa, pretilih, Retatrutid je uzrokovao gubitak težine od 24,2% kod pacijenata, a 83% pacijenata izgubilo je 15% ili više svoje tjelesne težine u 48 tjedana. Ovi rezultati pokazuju da Retatrutid ima veliki potencijal u mršavljenju.
Liječenje dijabetesa tipa 2 :
Retatrutid također pokazuje određeni potencijal u liječenju dijabetesa tipa 2. U nekim kliničkim ispitivanjima, Retatrutid je pokazao smanjenje glikiranog hemoglobina (HbA1c) i gubitak težine ovisan o dozi. Na primjer, u jednoj studiji, u bolesnika s dijabetesom tipa 2, Retatrutid je pokazao značajan učinak kontrole glukoze u krvi, smanjujući glikirani hemoglobin za 1,64% u usporedbi s placebom [4, 8] . Osim toga, u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom i aktivno kontroliranom paralelnom ispitivanju faze 2, životinjski modeli s dijabetesom tipa 2 pokazali su značajno smanjenje razine glikiranog hemoglobina i gubitak težine ovisan o dozi nakon liječenja Retatrutidom [4] . To se može pripisati sveobuhvatnim učincima lijeka na GLP-1, GCGR i GIPR, koji poboljšavaju metabolizam glukoze i energetsku ravnotežu.
Poboljšanje čimbenika kardiovaskularnog rizika:
Retatrutid ne samo da može smanjiti tjelesnu težinu, već i poboljšati čimbenike kardiovaskularnog rizika, kao što su profil lipida u serumu i razine glikiranog hemoglobina. To ukazuje na blisku patofiziološku vezu između pretilosti i kardiovaskularnih bolesti, a Retatrutid može poboljšati kardiovaskularno zdravlje pretilih pacijenata na više načina. Na primjer, smanjenje razine ne-HDL-C, apoB i LDLP može smanjiti rizik od ateroskleroze; smanjenje razine glikiranog hemoglobina može poboljšati kontrolu glukoze u krvi kod pacijenata s dijabetesom, čime se smanjuje rizik od kardiovaskularnih komplikacija [8-10] .
Liječenje nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD):
Retatrutid je novi peptidni agonist trostrukog receptora koji cilja na receptor glukagona (GCGR), inzulinotropni polipeptidni receptor ovisan o glukozi (GIPR) i receptor peptid-1 sličan glukagonu (GLP-1R). Studije su pokazale da Retatrutid ima potencijal u liječenju nealkoholne masne bolesti jetre. U jednoj studiji, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 48 tjedana provedeno je na sudionicima s metaboličkom disfunkcijom povezanom s masnom bolešću jetre i udjelom masti u jetri od ≥10%. Rezultati su pokazali da su nakon 24 tjedna prosječne promjene masti u jetri u odnosu na početnu vrijednost kod sudionika liječenih različitim dozama Retatrutida (1mg, 4mg, 8mg i 12mg) bile -42,9%, -57,0%, -81,4%, odnosno -82,4%, dok je u placebo skupini bilo +0,3% [3] . To ukazuje da bi Retatrutid mogao imati značajan terapeutski učinak na nealkoholnu masnu bolest jetre.
Zaključno, kao novi agonist trostrukih receptora, Retatrutid pokazuje veliki potencijal u liječenju pretilosti i srodnih bolesti. Može aktivirati receptor za glukagon, inzulinotropni polipeptidni receptor ovisan o glukozi i receptor za peptid-1 sličan glukagonu, sveobuhvatno regulirajući tjelesni metabolizam iz više dimenzija, poboljšavajući kontrolu glukoze u krvi, smanjujući tjelesnu težinu i regulirajući metabolizam lipida. Pojava Retatrutida donosi nove mogućnosti liječenja pacijenata s pretilošću, dijabetesom tipa 2 i drugim bolestima. Očekuje se da će probiti ograničenja tradicionalnih agonista pojedinačnih receptora, pružiti snažnije oružje za rješavanje sve ozbiljnijih problema pretilosti i metaboličkih bolesti, promicati daljnji razvoj srodnih medicinskih područja, poboljšati kvalitetu života pacijenata i smanjiti socijalno medicinsko opterećenje.
O autoru
Cocer Peptides sve je istražio, uredio i sastavio gore navedene materijale.
Autor znanstvenog časopisa
Rosenstock J je vrlo utjecajan znanstvenik u području medicine, koji blisko surađuje s institucijama kao što su Southwestern Medical Center Sveučilišta Texas i Sveučilište Texas Dallas. Također provodi istraživanja u centrima poput kanadskog VIGOR centra i Veloc Clin Res Ctr Med City. Njegovo istraživanje obuhvaća endokrinologiju i metabolizam, kardiovaskularni sustav i kardiologiju, farmakologiju i eksperimentalnu medicinu, s fokusom na dijabetes, pretilost i srodne tretmane i razvoj lijekova. J Rosenstock postigao je značajan uspjeh u kliničkoj medicini, proglašen je visoko citiranim istraživačem od 2017. do 2024. To naglašava veliki utjecaj i široko priznanje njegova rada. Kroz suradnju s brojnim istraživačkim institucijama, uspješno je preveo temeljna istraživanja u kliničke primjene, što je pomoglo pacijentima s metaboličkim i kardiovaskularnim bolestima i unaprijedilo medicinsku znanost. Rosenstock J je naveden u referencama citata [4].
