|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ Retatrutid-structuur
Bron: PubChem |
Volgorde: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molecuulformule: C 221H 342N 46O68 Moleculair gewicht: 4731 g/mol CAS-nummer: 2381089-83-2 PubChem klantnummer: 171390338 Synoniemen:LY3437943 |
▎ Retatrutid-onderzoek
Wat is de onderzoeksachtergrond van Retatrutid?
Obesitas is tegenwoordig een van de grootste volksgezondheidsproblemen. Obesitas kan leiden tot een verscheidenheid aan gezondheidsproblemen, zoals diabetes type 2, hart- en vaatziekten, hoge bloeddruk, dyslipidemie en niet-alcoholische leververvetting. Met de voortdurende toename van de incidentie van obesitas is er een groeiende vraag naar nieuwe therapieën die het lichaamsgewicht effectief kunnen beheersen en de gezondheidsstatus kunnen verbeteren [1] . Hoewel veranderingen in levensstijl, zoals het verhogen van de fysieke activiteit en het verminderen van de voedselinname, de belangrijkste methoden zijn voor gewichtsbeheersing, blijft het op lange termijn volhouden van gewichtsverlies een uitdaging voor veel getroffen volwassenen. Retatrutid is een nieuwe drievoudige receptoragonist die inwerkt op de glucagonachtige peptide-1-receptor (GLP-1R), de glucose-afhankelijke insulinetropische polypeptidereceptor (GIPR) en de glucagonreceptor (GCGR). Dit multi-receptor werkingsmechanisme geeft het unieke voordelen bij het afvallen. Vergeleken met medicijnen voor gewichtsverlies die op één enkele receptor inwerken, kan Retatrutid de metabolische processen van het lichaam vollediger reguleren [1] . Retatrutid bereikt gewichtsverlies door meerdere hormoonreceptoren te reguleren. Het heeft niet alleen een aanzienlijk gewichtsverlieseffect, maar heeft ook relatief milde gastro-intestinale bijwerkingen. Bovendien heeft Retatrutid, vergeleken met andere nieuwe medicijnen voor gewichtsverlies, als drievoudige receptoragonist een krachtiger gewichtsverlieseffect en een breder scala aan toepasselijke populaties.
Wat is het werkingsmechanisme van Retatrutid?
Het werkingsmechanisme van Retatrutid komt voornamelijk voort uit de agonistische effecten op meerdere receptoren. Ten eerste verhoogt het agonistische effect op de glucagon-achtige peptide-1-receptor (GLP-1R) de insulinesecretie, remt de glucagonsecretie, verlaagt de bloedsuikerspiegel en vertraagt tegelijkertijd de maaglediging, verhoogt de verzadiging en vermindert de voedselinname [2] . Ten tweede kan het agonistische effect ervan op de glucose-afhankelijke insulinetrope polypeptidereceptor (GIPR) de insulinesecretie bevorderen, het glucosegebruik verbeteren en een impact hebben op het vetmetabolisme, waardoor de lipolyse wordt geremd en de vetsynthese wordt bevorderd [2] . Hoewel het agonistische effect van Retatrutid op de glucagonreceptor (GCGR) doorgaans de glycogenolyse en gluconeogenese in de lever bevordert, waardoor de bloedsuikerspiegel stijgt, wordt dit effect van het verhogen van de bloedglucose bovendien onder invloed van Retatrutid gecompenseerd door de effecten van de andere twee receptoren. Tegelijkertijd bevordert het de lipolyse en vermindert het de vetophopingen [2] . Dit multi-target werkingsmechanisme zou effectiever kunnen zijn bij de behandeling van obesitas dan enkelvoudige receptoragonisten.
Door deze drie receptoren gelijktijdig te activeren, kan Retatrutid een verscheidenheid aan metabolische regulerende effecten uitoefenen en therapeutische effecten produceren op obesitas en aanverwante ziekten. In termen van het reguleren van de bloedglucosespiegels kan Retatrutid, dankzij de activering van GLP-1R en GIPR die de insulinesecretie bevorderen en de glucagonsecretie remmen, en de activering van GCGR wordt gecompenseerd door de effecten van de andere twee receptoren, de bloedglucosespiegels effectief reguleren, wat van groot belang is voor de behandeling van diabetes type 2 [1, 2] . In termen van het verminderen van vetophopingen bevordert de activering van GCGR de lipolyse en vermindert het de vetophopingen. Tegelijkertijd verhoogt de activering van GLP-1R de verzadiging en vermindert de voedselinname, waardoor de vetsynthese verder wordt verminderd [1, 2] . Bovendien heeft Retatrutid ook een gunstig effect op niet-alcoholische leververvetting. Het kan het vetgehalte in de lever verlagen en de leverfunctie verbeteren. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie toonde aan dat de gemiddelde relatieve verandering in levervet in de Retatrutid-behandelingsgroep na 24 weken significant lager was dan die in de placebogroep [3]..
HbA1c, lichaamsgewicht, bloeddruk en lipiden De gegevens zijn kleinste-kwadratengemiddelden (met foutbalken die SE's weergeven) uit de werkzaamheidsanalyseset, tenzij anders aangegeven.
Bron: PubMed [4]
Hoe reguleert Retatrutid het glucosemetabolisme precies na activering van de drie receptoren?
Retatrutid reguleert de bloedglucose via meerdere mechanismen, waaronder het activeren van GLP-1- en GIP-receptoren, het stimuleren van de insulinesecretie, het remmen van de glucagonsecretie, het vertragen van de maaglediging, het reguleren van het vetmetabolisme en het verlagen van de ANGPTL3/8-waarden. In termen van de regulering van de bloedglucose werkt Retatrutid in op GLP-1- en GIP-receptoren, waardoor de gevoeligheid van β-cellen van de pancreas voor glucose wordt bevorderd, insuline wordt gesynthetiseerd en afgegeven, en vervolgens de opname en het gebruik van glucose door weefsels wordt bevorderd, waardoor het effect van een verlaging van de bloedglucose wordt bereikt [4, 5] . In een onderzoek onder type 2-diabetespatiënten toonde Retatrutid een significant effect aan van het verminderen van geglyceerd hemoglobine (HbA1c), dat grotendeels profiteert van zijn rol bij het stimuleren van de insulinesecretie (Rosenstock J, 2023). Tegelijkertijd kan het activeren van de GLP-1-receptor de uitscheiding van glucagon door α-cellen van de alvleesklier remmen, waardoor wordt voorkomen dat de bloedglucose te hoog wordt. In klinische onderzoeken is waargenomen dat de glucagonspiegels bij patiënten die Retatrutid gebruiken zijn afgenomen, wat op zijn beurt helpt de stabiliteit van de bloedglucose te handhaven [4, 5] . Het activeren van GLP-1- en GIP-receptoren kan ook de snelheid van de maaglediging vertragen, de vertering en opname van voedsel vertragen en de scherpe stijging van de postprandiale bloedglucose verminderen. Uit onderzoek is gebleken dat de maagledigingstijd bij patiënten die met Retatrutid worden behandeld aanzienlijk langer is na het eten, waardoor de piekwaarde van de postprandiale bloedglucose afneemt [4]..
De regulatie van het vetmetabolisme door Retatrutid heeft ook indirect invloed op het glucosemetabolisme. Uit onderzoeken bij zwaarlijvige patiënten is bijvoorbeeld gebleken dat Retatrutid de niveaus van triglyceriden (TG), lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) en lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL) kan verlagen [2, 6] . Deze verbetering in het lipidenmetabolisme kan verband houden met de verbetering van de insulinegevoeligheid, waardoor wordt bijgedragen aan de controle van de bloedglucose. Concreet neemt na behandeling met Retatrutid het plasma-3-hydroxyboterzuur (3-HB) toe, vergezeld van een toename van 3-hydroxybutyrylcarnitine (C 4OH), de verhouding van acetylcarnitine tot vrij carnitine (C 2/C 0) en acylcarnitine met middellange ketens, wat wijst op een verhoogde lipolyse in vetweefsel en een grotere afhankelijkheid van vetoxidatie.
Retatrutid kan ook de totale dihydroceramiden (DhCers) verminderen, en deze verandering gaat gepaard met verbeterde insulinegevoeligheid, verminderde hepatische steatosis en systemische ontsteking [6] . Tegelijkertijd kan Retatrutid ook de concentratie van het ANGPTL3/8-complex in het serum van type 2-diabetespatiënten verlagen, waardoor het glucosemetabolisme wordt gereguleerd [7] . ANGPTL3/8 is de meest effectieve circulerende remmer van lipoproteïnelipase (LPL) en het serumniveau ervan is direct gerelateerd aan TG en lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid (LDL-C). Retatrutid verlaagt het niveau van ANGPTL3/8, dat het glucosemetabolisme kan reguleren door triglyceridenrijke lipoproteïnen te verminderen [7]. .
Op welke aspecten laat Retatrutid zijn effecten zien?
Aanzienlijk gewichtsverlieseffect:
Retatrutid heeft in meerdere klinische onderzoeken significante gewichtsverlieseffecten aangetoond. In een klinisch onderzoek onder 338 volwassenen bijvoorbeeld [2] hadden patiënten die werden behandeld met verschillende doses Retatrutid een aanzienlijk gewichtsverlies na 48 weken. Onder hen hadden de patiënten in de dosisgroep van 12 mg een gewichtsverlies van 24,2%, en een groot deel van de patiënten bereikte gewichtsverlies in verschillende mate. Van de patiënten die doses van 4 mg, 8 mg en 12 mg kregen, verloren respectievelijk 92%, 100% en 100% van de patiënten 5% of meer van hun lichaamsgewicht. In een ander onderzoek [8] toonden twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met 353 patiënten met type 2-diabetes aan dat Retatrutid, vergeleken met de placebo, het lichaamsgewicht van patiënten aanzienlijk kon verminderen met 11,89 kg en de geglyceerde hemoglobine (HbA1C) kon verlagen. Bovendien veroorzaakte Retatrutid in een onderzoek bij niet-diabetische volwassen patiënten met obesitas een gewichtsverlies van 24,2% bij de patiënten, en verloor 83% van de patiënten 15% of meer van hun lichaamsgewicht na 48 weken. Deze resultaten geven aan dat Retatrutid een groot potentieel heeft op het gebied van gewichtsverlies.
Behandeling van diabetes type 2 :
Retatrutid vertoont ook zeker potentieel bij de behandeling van type 2-diabetes. In sommige klinische onderzoeken heeft Retatrutid een vermindering van geglyceerd hemoglobine (HbA1c) en dosisafhankelijk gewichtsverlies aangetoond. In één onderzoek bij patiënten met type 2-diabetes vertoonde Retatrutid bijvoorbeeld een significant bloedglucosecontrole-effect, waarbij de geglyceerde hemoglobine met 1,64% werd verlaagd vergeleken met de placebo [4, 8] . Bovendien vertoonden diermodellen met type 2-diabetes in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en actief gecontroleerde fase 2-studie met parallelle groepen een significante verlaging van de geglyceerde hemoglobinewaarden en een dosisafhankelijk gewichtsverlies na behandeling met Retatrutid [4] . Dit kan worden toegeschreven aan de uitgebreide effecten van het medicijn op GLP-1, GCGR en GIPR, die het glucosemetabolisme en de energiebalans verbeteren.
Verbetering van cardiovasculaire risicofactoren:
Retatrutid kan niet alleen het lichaamsgewicht verminderen, maar ook cardiovasculaire risicofactoren verbeteren, zoals het serumlipidenprofiel en de geglyceerde hemoglobinespiegels. Dit duidt op een nauw pathofysiologisch verband tussen obesitas en hart- en vaatziekten, en Retatrutid kan de cardiovasculaire gezondheid van zwaarlijvige patiënten via meerdere routes verbeteren. Het verlagen van niet-HDL-C-, apoB- en LDLP-niveaus kan bijvoorbeeld het risico op atherosclerose verminderen; het verlagen van de geglyceerde hemoglobinespiegels kan de bloedglucoseregulatie bij diabetespatiënten verbeteren, waardoor het risico op cardiovasculaire complicaties wordt verminderd [8-10] .
Behandeling van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD):
Retatrutid is een nieuw drievoudig receptoragonistpeptide dat zich richt op de glucagonreceptor (GCGR), de glucose-afhankelijke insulinetropische polypeptidereceptor (GIPR) en de glucagonachtige peptide-1-receptor (GLP-1R). Studies hebben aangetoond dat Retatrutid potentieel heeft bij de behandeling van niet-alcoholische leververvetting. In één onderzoek werd een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 48 weken uitgevoerd bij deelnemers met metabole dysfunctie-geassocieerde leververvetting en een levervetgehalte van ≥10%. De resultaten toonden aan dat na 24 weken de gemiddelde veranderingen in levervet ten opzichte van de basislijn bij deelnemers die werden behandeld met verschillende doses Retatrutid (1 mg, 4 mg, 8 mg en 12 mg) respectievelijk -42,9%, -57,0%, -81,4% en -82,4% waren, terwijl dat in de placebogroep +0,3% was [3] . Dit geeft aan dat Retatrutid een significant therapeutisch effect kan hebben op niet-alcoholische leververvetting.
Concluderend toont Retatrutid als nieuwe drievoudige receptoragonist een groot potentieel bij de behandeling van obesitas en aanverwante ziekten. Het kan de glucagonreceptor, de glucose-afhankelijke insulinetrope polypeptidereceptor en de glucagonachtige peptide-1-receptor activeren, waardoor het metabolisme van het lichaam vanuit meerdere dimensies volledig wordt gereguleerd, de bloedglucosecontrole wordt verbeterd, het lichaamsgewicht wordt verminderd en het lipidenmetabolisme wordt gereguleerd. De opkomst van Retatrutid brengt nieuwe behandelingsopties met zich mee voor patiënten met obesitas, diabetes type 2 en andere ziekten. Er wordt verwacht dat het de beperkingen van traditionele geneesmiddelen met enkelvoudige receptoragonisten zal doorbreken, een krachtiger wapen zal bieden voor het oplossen van de steeds ernstiger wordende problemen van obesitas en stofwisselingsziekten, de verdere ontwikkeling van aanverwante medische vakgebieden zal bevorderen, de levenskwaliteit van patiënten zal verbeteren en de sociale medische last zal verminderen.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Wetenschappelijk tijdschriftauteur
Rosenstock J is een zeer invloedrijke wetenschapper op medisch gebied, die nauw samenwerkt met instellingen zoals het University of Texas Southwestern Medical Center en de University of Texas Dallas. Hij doet ook onderzoek bij centra als het Canadese VIGOR Centre en Veloc Clin Res Ctr Med City. Zijn onderzoek omvat endocrinologie en metabolisme, cardiovasculair systeem en cardiologie, farmacologie en experimentele geneeskunde, met een focus op diabetes, obesitas en aanverwante behandelingen en medicijnontwikkeling. J Rosenstock heeft aanzienlijk succes geboekt in de klinische geneeskunde en werd van 2017 tot 2024 uitgeroepen tot 'Highly Cited Researcher'. Dit benadrukt de grote impact en brede erkenning van zijn werk. Door samenwerking met meerdere onderzoeksinstellingen heeft hij met succes fundamentele onderzoeksresultaten vertaald naar klinische toepassingen, ten voordele van patiënten met stofwisselings- en hart- en vaatziekten en ter bevordering van de medische wetenschap. Rosenstock J wordt vermeld in de referentie van citaat [4].
