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1キット（10バイアル）
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▎凹型構造
出典: PubChem |
シーケンス: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; 分子式: 221H 342NO46C 68 分子量: 4731 g/mol CAS 番号: 2381089-83-2 パブリケム CID: 171390338 同義語：LY3437943 |
▎レタトルティッドの研究
Retatrutid の研究背景は何ですか?
肥満は今日の主要な公衆衛生問題の 1 つです。肥満は、2 型糖尿病、心血管疾患、高血圧、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患など、さまざまな健康上の問題を引き起こす可能性があります。肥満の発生率が継続的に増加しているため、体重を効果的に管理し、健康状態を改善できる新しい治療法の需要が高まっています [1] 。身体活動の増加や食事摂取量の削減などのライフスタイルの修正が体重管理の主な方法ですが、多くの罹患成人にとって体重減少を長期的に維持することは依然として課題です。レタトルチドは、グルカゴン様ペプチド-1 受容体 (GLP-1R)、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体 (GIPR)、およびグルカゴン受容体 (GCGR) に作用する新規トリプル受容体アゴニストです。この多受容体の作用機序により、減量において独特の利点がもたらされます。単一の受容体に作用する減量薬と比較して、レタトルチドは体の代謝プロセスをより包括的に調節できます [1] 。レタトルチドは、複数のホルモン受容体を調節することによって体重減少を達成します。顕著な減量効果があるだけでなく、胃腸への副作用も比較的穏やかです。さらに、他の新しい減量薬と比較して、レタトルチドはトリプル受容体アゴニストとして、より強力な減量効果があり、適用可能な集団の範囲がより広いです。
レタトルチドの作用機序は何ですか?
Retatrutid の作用機序は主に、複数の受容体に対するアゴニスト効果に由来します。第一に、グルカゴン様ペプチド-1 受容体 (GLP-1R) に対するアゴニスト効果により、インスリン分泌が増加し、グルカゴン分泌が阻害され、血糖値が低下し、同時に胃排出が遅延し、満腹感が増加し、食物摂取量が減少します[2] 。第二に、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体 (GIPR) に対するアゴニスト効果は、インスリン分泌を促進し、グルコース利用を促進し、脂肪代謝に影響を与え、脂肪分解を阻害し、脂肪合成を促進します[2] 。さらに、レタルトルチドのグルカゴン受容体（GCGR）に対するアゴニスト効果は通常、肝臓でのグリコーゲン分解と糖新生を促進し、血糖値を上昇させますが、レタルトルチドの作用下では、この血糖上昇効果は他の2つの受容体の効果によって相殺されます。同時に、脂肪分解を促進し、脂肪の蓄積を減少させます [2] 。この多標的作用機序は、単一の受容体アゴニストよりも肥満の治療に効果的である可能性があります。
これら 3 つの受容体を同時に活性化することにより、レタトルチドはさまざまな代謝調節効果を発揮し、肥満および関連疾患に対する治療効果を生み出すことができます。血糖値の調節に関しては、GLP-1R と GIPR の活性化がインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制し、GCGR の活性化が他の 2 つの受容体の効果によって相殺されるため、レタトルチドは血糖値を効果的に調節することができ、これは 2 型糖尿病の治療にとって非常に重要です[1、2] 。脂肪蓄積の減少という点では、GCGR の活性化により脂肪分解が促進され、脂肪蓄積が減少します。同時に、GLP-1R の活性化により満腹感が増し、食物摂取量が減少し、脂肪合成がさらに減少します [1、2] 。さらに、レタトルチドは非アルコール性脂肪肝疾患にも有益な効果をもたらします。肝臓の脂肪含有量を減らし、肝機能を改善することができます。無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、24週間時点でのレタトルチド治療群の肝脂肪の平均相対変化がプラセボ群よりも有意に低かったことが示されました [3]。.
HbA1c、体重、血圧、および脂質 データは、特に断りのない限り、有効性分析セットからの最小二乗平均 (誤差バーは SE を示す) です。
出典:PubMed [4]
Retatrutid は 3 つの受容体を活性化した後、どのようにしてグルコース代謝を正確に調節するのでしょうか?
レタトルチドは、GLP-1 および GIP 受容体の活性化、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、胃内容排出の遅延、脂肪代謝の調節、ANGPTL3/8 レベルの低下など、複数の機構を通じて血糖を調節します。血糖調節の点では、レタトルチドはGLP-1およびGIP受容体に作用し、膵臓β細胞のグルコースに対する感受性を促進し、インスリンの合成と放出を促し、組織によるグルコースの取り込みと利用を促進して血糖値を下げる効果を達成します[4,5] 。2型糖尿病患者を対象とした研究では、レタトルチドは糖化ヘモグロビンを減少させる顕著な効果を示しました。 (HbA1c)、インスリン分泌の刺激におけるその役割から大きな恩恵を受けています (Rosenstock J, 2023)。同時に、GLP-1受容体を活性化すると、膵臓α細胞によるグルカゴンの分泌が抑制され、血糖値が高くなりすぎるのを防ぐことができます。臨床研究では、レタトルチドを使用している患者のグルカゴンレベルが低下し、血糖の安定性の維持に役立つことが観察されています [4、5] 。 GLP-1 および GIP 受容体を活性化すると、胃内容排出速度が遅くなり、食物の消化と吸収が遅くなり、食後の血糖値の急激な上昇が軽減されます。研究では、レタトルチドで治療を受けた患者の胃内容排出時間が食後の大幅に延長され、それによって食後血糖値のピーク値が低下することが示されています [4]。.
Retatrutid による脂肪代謝の調節は、間接的にグルコース代謝にも影響を与えます。たとえば、肥満患者の研究では、レタトルチドがトリグリセリド (TG)、低密度リポタンパク質 (LDL)、および超低密度リポタンパク質 (VLDL) コレステロールのレベルを低下させることができることがわかっています[2、6] 。この脂質代謝の改善はインスリン感受性の改善に関連している可能性があり、それによって血糖コントロールに貢献します。具体的には、レタトルチド治療後、血漿 3-ヒドロキシ酪酸 (3-HB) が増加し、3-ヒドロキシブチリルカルニチン (C 4OH)、遊離カルニチンに対するアセチルカルニチンの比率 (C 2/C 0)、および中鎖アシルカルニチンの増加が伴い、脂肪組織における脂肪分解の亢進と脂肪酸化への依存性の増加を示しています。
レタルトルチドは総ジヒドロセラミド (DhCers) も減らすことができ、この変化はインスリン感受性の改善、脂肪肝の軽減、全身性炎症と関連しています[6] 。同時に、レタルトルチドは 2 型糖尿病患者の血清中の ANGPTL3/8 複合体の濃度を低下させ、グルコース代謝を調節することもできます [7] 。 ANGPTL3/8 は、リポタンパク質リパーゼ (LPL) の最も効果的な循環阻害剤であり、その血清レベルは TG および低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C) に直接関連しています。レタトルチドはANGPTL3/8のレベルを低下させ、トリグリセリドに富むリポタンパク質を減少させることでグルコース代謝を調節する可能性があります[7]。 .
Retatrutidはどのような面で効果を発揮しますか？
顕著な減量効果:
レタトルチドは、複数の臨床試験で顕著な減量効果を示しています。たとえば、成人 338 人を対象とした臨床研究 [2]では、さまざまな用量のレタトルチドで治療を受けた患者は 48 週間で大幅な体重減少が見られました。その中で、12mg投与群の患者では24.2%の体重減少が見られ、程度の差こそあれ、高い割合の患者が体重減少を達成した。たとえば、4mg、8mg、および12mgの用量を受けた患者では、それぞれ92%、100%、および100%の患者で体重が5%以上減少しました。別の研究 [8]では、353 人の 2 型糖尿病患者を対象とした 2 つのランダム化比較試験で、プラセボと比較して、レタトルチドが患者の体重を 11.89kg 大幅に減少させ、糖化ヘモグロビン (HbA1C) を減少させることが示されました。さらに、非糖尿病の肥満成人患者を対象とした試験では、レタルトルチドは患者の 24.2% の体重減少を引き起こし、83% の患者は 48 週間で 15% 以上の体重を減少しました。これらの結果は、Retatrutid が減量において大きな可能性を秘めていることを示しています。
2 型糖尿病の治療:
レタトルチドは、2 型糖尿病の治療においても一定の可能性を示しています。いくつかの臨床試験では、レタトルチドは糖化ヘモグロビン (HbA1c) の減少と用量依存的な体重減少を示しました。たとえば、ある研究では、2 型糖尿病患者において、レタトルチドは顕著な血糖制御効果を示し、プラセボと比較して糖化ヘモグロビンを 1.64% 減少させました [4、8] 。さらに、ランダム化、二重盲検、プラセボ、および実薬対照の並行群間第 2 相試験において、2 型糖尿病の動物モデルは、レタトルチド治療を受けた後に糖化ヘモグロビンレベルの有意な低下と用量依存的な体重減少を示しました[4] 。これは、グルコース代謝とエネルギーバランスを改善する、GLP-1、GCGR、GIPRに対する薬剤の総合的な効果によるものと考えられます。
心血管の危険因子の改善:
レタトルチドは体重を減らすだけでなく、血清脂質プロファイルや糖化ヘモグロビンレベルなどの心血管危険因子も改善します。これは、肥満と心血管疾患との病態生理学的密接な関係を示しており、レタトルチドは複数の経路を通じて肥満患者の心血管の健康を改善する可能性があります。たとえば、non-HDL-C、apoB、および LDLP レベルを下げると、アテローム性動脈硬化症のリスクを減らすことができます。糖化ヘモグロビンレベルを下げると、糖尿病患者の血糖コントロールが改善され、それによって心血管合併症のリスクが軽減される可能性があります[8-10] .
非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の治療：
Retatrutid は、グルカゴン受容体 (GCGR)、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体 (GIPR)、およびグルカゴン様ペプチド 1 受容体 (GLP-1R) を標的とする新規トリプル受容体アゴニスト ペプチドです。研究により、レタトルチドには非アルコール性脂肪肝疾患の治療における可能性があることが示されています。ある研究では、肝脂肪含量が10%以上の代謝機能障害関連脂肪肝疾患の参加者を対象に、48週間続く無作為化二重盲検プラセボ対照試験が実施された。その結果、異なる用量のレタトルチド（1mg、4mg、8mg、12mg）で治療を受けた参加者における24週間後のベースラインに対する肝脂肪の平均変化は、それぞれ-42.9%、-57.0%、-81.4%、-82.4%であったのに対し、プラセボ群では+0.3%であったことが示されました [3] 。これは、レタトルチドが非アルコール性脂肪肝疾患に対して顕著な治療効果がある可能性があることを示しています。
結論として、新規三重受容体アゴニストとして、レタトルチドは肥満および関連疾患の治療において大きな可能性を示しています。グルカゴン受容体、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体、およびグルカゴン様ペプチド-1 受容体を活性化し、体の代謝を多面的に総合的に調節し、血糖コントロールの改善、体重の減少、脂質代謝の調節を行うことができます。 Retatrutid の出現により、肥満、2 型糖尿病、その他の疾患を持つ患者に新たな治療選択肢がもたらされます。従来の単一受容体アゴニスト薬の限界を打破し、ますます深刻化する肥満や代謝性疾患の問題を解決するためのより強力な武器を提供し、関連医療分野のさらなる発展を促進し、患者の生活の質を向上させ、社会的医療負担を軽減することが期待されています。
著者について
上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。
科学雑誌の著者
ローゼンストック J は医学分野で非常に影響力のある学者であり、テキサス大学サウスウェスタン医療センターやテキサス大学ダラス大学などの機関と緊密に協力しています。彼はまた、カナダ VIGOR センターや Veloc Clin Res Ctr Med City などのセンターでも研究を行っています。彼の研究は内分泌学と代謝、心臓血管系と心臓学、薬理学、実験医学に及び、特に糖尿病、肥満、関連する治療法と医薬品開発に焦点を当てています。 J ローゼンストックは臨床医学で大きな成功を収め、2017 年から 2024 年まで Highly Cited Researcher に選ばれました。これは彼の研究の大きな影響力と幅広い認知度を際立たせています。複数の研究機関との協力を通じて、基礎研究の成果を臨床応用に応用することに成功し、代謝性疾患や心血管疾患の患者に利益をもたらし、医学を進歩させてきました。 Rosenstock J は引用文献 [4] に記載されています。
