|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Ретатрутидная структура
Источник: ПабХим |
Последовательность: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Молекулярная 221CHNO342: 46формула 68 Молекулярный вес: 4731 г/моль Номер CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Синонимы: LY3437943 |
▎ Исследования ретатрутида
Какова основа исследования Ретарутида?
Ожирение сегодня является одной из важнейших проблем общественного здравоохранения. Ожирение может привести к различным проблемам со здоровьем, таким как диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, дислипидемия и неалкогольная жировая болезнь печени. С постоянным ростом заболеваемости ожирением растет спрос на новые методы лечения, которые могут эффективно управлять массой тела и улучшать состояние здоровья [1] . Хотя изменения образа жизни, такие как увеличение физической активности и сокращение потребления пищи, являются основными методами контроля веса, долгосрочное поддержание потери веса остается проблемой для многих пострадавших взрослых. Ретатрутид — новый агонист тройных рецепторов, который действует на рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R), глюкозозависимый рецептор инсулинотропного полипептида (GIPR) и рецептор глюкагона (GCGR). Этот мультирецепторный механизм действия дает ему уникальные преимущества в снижении веса. По сравнению с препаратами для снижения веса, действующими на один рецептор, Ретарутид способен более комплексно регулировать метаболические процессы в организме [1] . Ретатрутид способствует снижению веса за счет регулирования нескольких гормональных рецепторов. Он не только оказывает значительный эффект на потерю веса, но также имеет относительно легкие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Кроме того, по сравнению с другими новыми препаратами для снижения веса Ретатрутид, как тройной агонист рецепторов, обладает более мощным эффектом снижения веса и более широким кругом применимых групп населения.
Каков механизм действия Ретарутида?
Механизм действия ретатрутида главным образом обусловлен его агонистическим действием на множество рецепторов. Во-первых, его агонистическое действие на рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) увеличивает секрецию инсулина, ингибирует секрецию глюкагона, снижает уровень глюкозы в крови и в то же время задерживает опорожнение желудка, повышает насыщение и снижает потребление пищи [2] . Во-вторых, его агонистический эффект на глюкозозависимый инсулинотропный полипептидный рецептор (GIPR) может способствовать секреции инсулина, усиливать утилизацию глюкозы и влиять на жировой обмен, ингибируя липолиз и способствуя синтезу жира [2] . Более того, хотя агонистическое действие Ретатрутида на рецептор глюкагона (GCGR) обычно способствует гликогенолизу и глюконеогенезу в печени, повышая уровень глюкозы в крови, под действием Ретатрутида этот эффект повышения глюкозы в крови нивелируется эффектами двух других рецепторов. В то же время он способствует липолизу и уменьшает накопление жира [2] . Этот многоцелевой механизм действия может быть более эффективным при лечении ожирения, чем агонисты одного рецептора.
Одновременно активируя эти три рецептора, Ретатрутид может оказывать различные метаболические регуляторные эффекты и оказывать терапевтический эффект при ожирении и связанных с ним заболеваниях. С точки зрения регуляции уровня глюкозы в крови, за счет активации GLP-1R и GIPR, способствующих секреции инсулина и ингибирования секреции глюкагона, а активация GCGR компенсируется эффектами двух других рецепторов, Ретатрутид может эффективно регулировать уровень глюкозы в крови, что имеет большое значение для лечения сахарного диабета 2 типа [1, 2] . Что касается уменьшения накопления жира, активация GCGR способствует липолизу и уменьшает накопление жира. В то же время активация GLP-1R увеличивает насыщение и снижает потребление пищи, еще больше снижая синтез жира [1, 2] . Кроме того, Ретатрутид оказывает благоприятное воздействие и при неалкогольной жировой болезни печени. Это может уменьшить содержание жира в печени и улучшить функцию печени. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что среднее относительное изменение количества жира в печени в группе лечения Ретатрутидом через 24 недели было значительно ниже, чем в группе плацебо [3]..
HbA1c, масса тела, артериальное давление и липиды. Данные представляют собой средние значения наименьших квадратов (со столбцами ошибок, показывающими SE) из набора анализа эффективности, если не указано иное.
Источник: PubMed [4]
Как именно Ретатрутид регулирует метаболизм глюкозы после активации трех рецепторов?
Ретатрутид регулирует уровень глюкозы в крови посредством нескольких механизмов, включая активацию рецепторов GLP-1 и GIP, стимуляцию секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, задержку опорожнения желудка, регуляцию жирового обмена и снижение уровней ANGPTL3/8. С точки зрения регуляции глюкозы в крови Ретатрутид действует на рецепторы GLP-1 и GIP, повышая чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, синтезируя и высвобождая инсулин, а затем способствуя захвату и утилизации глюкозы тканями, достигая эффекта снижения уровня глюкозы в крови [4, 5] . секреция инсулина (Rosenstock J, 2023). В то же время активация рецептора GLP-1 может ингибировать секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, предотвращая слишком высокий уровень глюкозы в крови. В клинических исследованиях наблюдалось снижение уровня глюкагона у пациентов, применяющих Ретатрутид, что, в свою очередь, помогает поддерживать стабильность уровня глюкозы в крови [4, 5] . Активация рецепторов GLP-1 и GIP может также замедлить скорость опорожнения желудка, замедлить переваривание и всасывание пищи и уменьшить резкий рост постпрандиального уровня глюкозы в крови. Исследования показали, что время опорожнения желудка у пациентов, получавших Ретатрутид, значительно удлиняется после еды, тем самым снижая пиковое значение постпрандиальной глюкозы в крови [4]..
Регуляция жирового обмена Ретатрутидом также косвенно влияет на метаболизм глюкозы. Например, в исследованиях пациентов с ожирением было обнаружено, что Ретарутид может снижать уровни триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [2, 6] . Это улучшение липидного обмена может быть связано с улучшением чувствительности к инсулину, что способствует контролю уровня глюкозы в крови. В частности, после лечения Ретатрутидом содержание 3-гидроксимасляной кислоты (3-HB) в плазме увеличивается, что сопровождается увеличением содержания 3-гидроксибутирилкарнитина (COH 4), соотношения ацетилкарнитина и свободного карнитина (C 2/C 0) и ацилкарнитина со средней длиной цепи, что указывает на усиленный липолиз в жировой ткани и повышенную зависимость от окисления жиров.
Ретатрутид также может снижать общее количество дигидроцерамидов (DhCers), и это изменение связано с улучшением чувствительности к инсулину, уменьшением стеатоза печени и системного воспаления [6] . В то же время Ретатрутид может также снижать концентрацию комплекса ANGPTL3/8 в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа, регулируя метаболизм глюкозы [7] . ANGPTL3/8 является наиболее эффективным циркулирующим ингибитором липопротеинлипазы (ЛПЛ), и его уровень в сыворотке напрямую связан с ТГ и холестерином липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х). Ретатрутид снижает уровень ANGPTL3/8, который может регулировать метаболизм глюкозы за счет снижения уровня липопротеинов, богатых триглицеридами [7]. .
В каких аспектах проявляется эффект Ретатрутида?
Значительный эффект снижения веса:
Ретатрутид продемонстрировал значительный эффект снижения веса в многочисленных клинических исследованиях. Например, в клиническом исследовании с участием 338 взрослых [2] у пациентов, принимавших различные дозы ретатрутида, наблюдалась значительная потеря веса через 48 недель. Среди них у пациентов в группе, принимавшей дозу 12 мг, наблюдалась потеря веса на 24,2%, и значительная часть пациентов достигла потери веса в различной степени. Например, среди пациентов, получавших дозы 4 мг, 8 мг и 12 мг, 92%, 100% и 100% пациентов потеряли 5% или более массы тела соответственно. В другом исследовании [8] два рандомизированных контролируемых исследования с участием 353 пациентов с диабетом 2 типа показали, что по сравнению с плацебо Ретатрутид может значительно снизить массу тела пациентов на 11,89 кг и снизить уровень гликированного гемоглобина (HbA1C). Кроме того, в исследовании взрослых пациентов, не страдающих диабетом и страдающих ожирением, Ретатрутид вызывал потерю веса у 24,2% пациентов, а 83% пациентов потеряли 15% или более массы тела за 48 недель. Эти результаты показывают, что Ретатрутид имеет большой потенциал в снижении веса.
Лечение диабета 2 типа :
Ретатрутид также демонстрирует определенный потенциал в лечении диабета 2 типа. В некоторых клинических исследованиях Ретатрутид продемонстрировал снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и дозозависимую потерю веса. Например, в одном исследовании у пациентов с диабетом 2 типа Ретарутид продемонстрировал значительный эффект контроля уровня глюкозы в крови, снижая гликированный гемоглобин на 1,64% по сравнению с плацебо [4, 8] . Кроме того, в рандомизированном двойном слепом плацебо- и активно-контролируемом исследовании фазы 2 в параллельных группах на моделях животных с диабетом 2 типа было выявлено значительное снижение уровня гликированного гемоглобина и дозозависимая потеря веса после лечения Ретатрутидом [4] . Это можно объяснить комплексным воздействием препарата на GLP-1, GCGR и GIPR, которые улучшают метаболизм глюкозы и энергетический баланс.
Улучшение сердечно-сосудистых факторов риска:
Ретатрутид может не только снизить массу тела, но и улучшить факторы сердечно-сосудистого риска, такие как липидный профиль сыворотки и уровень гликированного гемоглобина. Это указывает на тесную патофизиологическую связь между ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а Ретатрутид может улучшить здоровье сердечно-сосудистой системы у пациентов с ожирением несколькими путями. Например, снижение уровней холестерина не-ЛПВП, апоВ и ЛПНП может снизить риск атеросклероза; снижение уровня гликированного гемоглобина может улучшить контроль уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом, тем самым снижая риск сердечно-сосудистых осложнений [8-10] .
Лечение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП):
Ретатрутид — это новый пептид-агонист тройных рецепторов, который нацелен на рецептор глюкагона (GCGR), глюкозозависимый рецептор инсулинотропного полипептида (GIPR) и рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R). Исследования показали, что Ретарутид имеет потенциал в лечении неалкогольной жировой болезни печени. В одном исследовании рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 48 недель было проведено на участниках с жировой болезнью печени, связанной с метаболической дисфункцией, и содержанием жира в печени ≥10%. Результаты показали, что через 24 недели средние изменения содержания жира в печени относительно исходного уровня у участников, принимавших различные дозы ретатрутида (1 мг, 4 мг, 8 мг и 12 мг), составили -42,9%, -57,0%, -81,4% и -82,4% соответственно, тогда как в группе плацебо этот показатель составил +0,3% [3] . Это указывает на то, что Ретатрутид может оказывать значительный терапевтический эффект при неалкогольной жировой болезни печени.
В заключение, как новый агонист тройных рецепторов, Ретатрутид демонстрирует большой потенциал в лечении ожирения и связанных с ним заболеваний. Он может активировать рецептор глюкагона, глюкозозависимый рецептор инсулинотропного полипептида и рецептор глюкагоноподобного пептида-1, комплексно регулируя метаболизм организма во многих измерениях, улучшая контроль уровня глюкозы в крови, снижая массу тела и регулируя липидный обмен. Появление Ретатрутида открывает новые возможности лечения пациентов с ожирением, диабетом 2 типа и другими заболеваниями. Ожидается, что он преодолеет ограничения традиционных препаратов-агонистов одиночных рецепторов, предоставит более мощное оружие для решения все более серьезных проблем ожирения и метаболических заболеваний, будет способствовать дальнейшему развитию смежных областей медицины, улучшит качество жизни пациентов и снизит социальное медицинское бремя.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Розенсток Дж. — очень влиятельный учёный в области медицины, тесно сотрудничающий с такими учреждениями, как Юго-западный медицинский центр Техасского университета и Техасский университет в Далласе. Он также проводит исследования в таких центрах, как канадский центр VIGOR и Veloc Clin Res Ctr Med City. Его исследования охватывают эндокринологию и обмен веществ, сердечно-сосудистую систему и кардиологию, фармакологию и экспериментальную медицину, уделяя особое внимание диабету, ожирению и связанным с ними методам лечения и разработке лекарств. Дж. Розенсток добился значительных успехов в клинической медицине: с 2017 по 2024 год он был назван высоко цитируемым исследователем. Это подчеркивает большое влияние и широкое признание его работы. Благодаря сотрудничеству с многочисленными исследовательскими институтами он успешно воплотил результаты фундаментальных исследований в клиническое применение, принося пользу пациентам с метаболическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями и продвигая медицинскую науку. Rosenstock J указан в ссылке на цитирование [4].
