|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ Retatrutidná štruktúra
Zdroj: PubChem |
Sekvencia: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; vzorec 221CHNO342Molekulový 46: 68 Molekulová hmotnosť: 4731 g/mol Číslo CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Synonymá: LY3437943 |
▎ Retatrutidský výskum
Aké je pozadie výskumu Retatrutid?
Obezita je dnes jedným z hlavných problémov verejného zdravia. Obezita môže viesť k rôznym zdravotným problémom, ako je cukrovka 2. typu, kardiovaskulárne ochorenia, hypertenzia, dyslipidémia a nealkoholické stukovatenie pečene. S neustálym nárastom výskytu obezity rastie dopyt po nových terapiách, ktoré dokážu efektívne riadiť telesnú hmotnosť a zlepšiť zdravotný stav [1] . Hoci úpravy životného štýlu, ako je zvýšenie fyzickej aktivity a zníženie príjmu potravy, sú primárnymi metódami riadenia hmotnosti, dlhodobé udržanie chudnutia zostáva výzvou pre mnohých postihnutých dospelých. Retatrutid je nový agonista trojitého receptora, ktorý pôsobí na receptor glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1R), glukózo-dependentný inzulínotropný polypeptidový receptor (GIPR) a glukagónový receptor (GCGR). Tento multireceptorový mechanizmus účinku mu dáva jedinečné výhody pri chudnutí. V porovnaní s liekmi na chudnutie, ktoré pôsobia na jeden receptor, Retatrutid dokáže komplexnejšie regulovať metabolické procesy v tele [1] . Retatrutid dosahuje úbytok hmotnosti reguláciou viacerých hormonálnych receptorov. Má nielen výrazný účinok na chudnutie, ale má aj relatívne mierne gastrointestinálne vedľajšie účinky. Navyše v porovnaní s inými novými liekmi na chudnutie má Retatrutid ako agonista trojitého receptora silnejší účinok na chudnutie a širší rozsah použiteľných populácií.
Aký je mechanizmus účinku Retatrutidu?
Mechanizmus účinku Retatrutidu vychádza najmä z jeho agonistických účinkov na viaceré receptory. Po prvé, jeho agonistický účinok na receptor glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1R) zvyšuje sekréciu inzulínu, inhibuje sekréciu glukagónu, znižuje hladinu glukózy v krvi a súčasne spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, zvyšuje sýtosť a znižuje príjem potravy [2] . Po druhé, jeho agonistický účinok na glukózo-dependentný inzulínotropný polypeptidový receptor (GIPR) môže podporiť sekréciu inzulínu, zvýšiť využitie glukózy a mať vplyv na metabolizmus tukov, inhibíciu lipolýzy a podporu syntézy tukov [2] . Navyše, hoci agonistický účinok Retatrutidu na glukagónový receptor (GCGR) zvyčajne podporuje glykogenolýzu a glukoneogenézu v pečeni, čím zvyšuje hladiny glukózy v krvi, pôsobením Retatrutidu je tento účinok zvýšenia glukózy v krvi kompenzovaný účinkami ďalších dvoch receptorov. Zároveň podporuje lipolýzu a znižuje hromadenie tuku [2] . Tento viaccieľový spôsob účinku môže byť účinnejší pri liečbe obezity ako agonisty jediného receptora.
Súčasnou aktiváciou týchto troch receptorov môže Retatrutid vykonávať rôzne metabolické regulačné účinky a produkovať terapeutické účinky na obezitu a súvisiace choroby. Pokiaľ ide o reguláciu hladín glukózy v krvi, vďaka aktivácii GLP-1R a GIPR, ktoré podporujú sekréciu inzulínu a inhibujú sekréciu glukagónu, a aktivácia GCGR je kompenzovaná účinkami ďalších dvoch receptorov, Retatrutid môže účinne regulovať hladiny glukózy v krvi, čo má veľký význam pre liečbu diabetu 2. typu [1, 2] . Pokiaľ ide o zníženie hromadenia tuku, aktivácia GCGR podporuje lipolýzu a znižuje hromadenie tuku. Aktivácia GLP-1R zároveň zvyšuje sýtosť a znižuje príjem potravy, čím ďalej znižuje syntézu tukov [1, 2] . Okrem toho má Retatrutid priaznivý vplyv aj na nealkoholické stukovatenie pečene. Môže znížiť obsah tuku v pečeni a zlepšiť funkciu pečene. Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia ukázala, že priemerná relatívna zmena pečeňového tuku v skupine liečenej Retatrutidom po 24 týždňoch bola významne nižšia ako v skupine s placebom [3]..
HbA1c, telesná hmotnosť, krvný tlak a lipidy Údaje predstavujú priemery najmenších štvorcov (s chybovými stĺpcami zobrazujúcimi SE) zo súboru analýzy účinnosti, pokiaľ nie je uvedené inak.
Zdroj:PubMed [4]
Ako presne Retatrutid reguluje metabolizmus glukózy po aktivácii troch receptorov?
Retatrutid reguluje hladinu glukózy v krvi prostredníctvom viacerých mechanizmov, vrátane aktivácie receptorov GLP-1 a GIP, stimulácie sekrécie inzulínu, inhibície sekrécie glukagónu, oneskorenia vyprázdňovania žalúdka, regulácie metabolizmu tukov a zníženia hladín ANGPTL3/8. Pokiaľ ide o reguláciu glukózy v krvi, Retatrutid pôsobí na receptory GLP-1 a GIP, podporuje citlivosť pankreatických β buniek na glukózu, syntetizuje a uvoľňuje inzulín a potom podporuje príjem a využitie glukózy tkanivami, čím sa dosahuje efekt zníženia glukózy v krvi [4, 5] . V štúdii na pacientoch s diabetom typu 2, u pacientov s diabetom Retatrutid preukázal významný účinok na zníženie glykémie z jeho úlohy pri stimulácii sekrécie inzulínu (Rosenstock J, 2023). Súčasne môže aktivácia GLP-1 receptora inhibovať sekréciu glukagónu pankreatickými α bunkami, čím sa zabráni príliš vysokej hladine glukózy v krvi. V klinických štúdiách sa pozorovalo, že hladiny glukagónu u pacientov užívajúcich Retatrutid sa znížili, čo následne pomáha udržiavať stabilitu glukózy v krvi [4, 5] . Aktivácia GLP-1 a GIP receptorov môže tiež oddialiť rýchlosť vyprázdňovania žalúdka, spomaliť trávenie a vstrebávanie potravy a znížiť prudký nárast postprandiálnej hladiny glukózy v krvi. Štúdie ukázali, že čas vyprázdňovania žalúdka u pacientov liečených Retatrutidom sa po jedle výrazne predlžuje, čím sa znižuje maximálna hodnota postprandiálnej glukózy v krvi [4]..
Regulácia metabolizmu tukov Retatrutidom tiež nepriamo ovplyvňuje metabolizmus glukózy. Napríklad v štúdiách s obéznymi pacientmi sa zistilo, že Retatrutid môže znížiť hladiny triglyceridov (TG), cholesterolu s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) [2, 6] . Toto zlepšenie metabolizmu lipidov môže súvisieť so zlepšením citlivosti na inzulín, čím prispieva ku kontrole glukózy v krvi. Konkrétne, po liečbe Retatrutidom sa zvyšuje plazmatická kyselina 3-hydroxymaslová (3-HB), sprevádzaná zvýšením 3-hydroxybutyrylkarnitínu (C 4OH), pomerom acetylkarnitínu k voľnému karnitínu (C 2/C 0) a acylkarnitínu so stredne dlhým reťazcom, čo naznačuje zvýšenú lipolýzu v tukovom tkanive a zvýšenú závislosť od oxidácie.
Retatrutid môže tiež znížiť celkové dihydroceramidy (DhCers) a táto zmena je spojená so zlepšenou citlivosťou na inzulín, zníženou steatózou pečene a systémovým zápalom [6] . Súčasne môže Retatrutid tiež znížiť koncentráciu komplexu ANGPTL3/8 v sére pacientov s diabetom 2. typu, čím reguluje metabolizmus glukózy [7] . ANGPTL3/8 je najúčinnejší cirkulujúci inhibítor lipoproteínovej lipázy (LPL) a jeho hladina v sére priamo súvisí s TG a lipoproteínovým cholesterolom s nízkou hustotou (LDL-C). Retatrutid znižuje hladinu ANGPTL3/8, ktorý môže regulovať metabolizmus glukózy redukciou lipoproteínov bohatých na triglyceridy [7] .
V akých aspektoch prejavuje Retatrutid svoje účinky?
Výrazný účinok na chudnutie:
Retatrutid preukázal významné účinky na zníženie hmotnosti vo viacerých klinických štúdiách. Napríklad v klinickej štúdii zahŕňajúcej 338 dospelých [2] pacienti liečení rôznymi dávkami Retatrutidu zaznamenali významný úbytok hmotnosti po 48. týždni. Medzi nimi pacienti v skupine s dávkou 12 mg mali úbytok hmotnosti 24,2 % a vysoký podiel pacientov dosiahol úbytok hmotnosti v rôznej miere. Napríklad medzi pacientmi, ktorí dostávali dávky 4 mg, 8 mg a 12 mg, 92 %, 100 % a 100 % pacientov stratilo 5 % alebo viac svojej telesnej hmotnosti. V inej štúdii [8] dve randomizované kontrolované štúdie zahŕňajúce 353 pacientov s cukrovkou 2. typu ukázali, že v porovnaní s placebom môže Retatrutid významne znížiť telesnú hmotnosť pacientov o 11,89 kg a znížiť glykovaný hemoglobín (HbA1C). Okrem toho v štúdii s nediabetickými obéznymi dospelými pacientmi spôsobil Retatrutid u pacientov úbytok hmotnosti o 24,2 % a 83 % pacientov stratilo 15 % alebo viac svojej telesnej hmotnosti po 48. týždni. Tieto výsledky naznačujú, že Retatrutid má veľký potenciál pri chudnutí.
Liečba cukrovky 2. typu :
Retatrutid tiež vykazuje určitý potenciál pri liečbe cukrovky 2. typu. V niektorých klinických štúdiách Retatrutid preukázal zníženie glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a zníženie hmotnosti v závislosti od dávky. Napríklad v jednej štúdii u pacientov s diabetom 2. typu Retatrutid preukázal významný účinok na kontrolu hladiny glukózy v krvi, pričom znížil glykovaný hemoglobín o 1,64 % v porovnaní s placebom [4, 8] . Okrem toho v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom a aktívne kontrolovanej štúdii fázy 2 s paralelnými skupinami, zvieracie modely s diabetom 2. typu preukázali signifikantné zníženie hladín glykovaného hemoglobínu a úbytok hmotnosti v závislosti od dávky po liečbe Retatrutidom [4] . To možno pripísať komplexným účinkom lieku na GLP-1, GCGR a GIPR, ktoré zlepšujú metabolizmus glukózy a energetickú rovnováhu.
Zlepšenie kardiovaskulárnych rizikových faktorov:
Retatrutid môže nielen znížiť telesnú hmotnosť, ale aj zlepšiť kardiovaskulárne rizikové faktory, ako je sérový lipidový profil a hladiny glykovaného hemoglobínu. To naznačuje úzku patofyziologickú súvislosť medzi obezitou a kardiovaskulárnymi ochoreniami a Retatrutid môže zlepšiť kardiovaskulárne zdravie obéznych pacientov viacerými cestami. Napríklad zníženie hladín non-HDL-C, apoB a LDLP môže znížiť riziko aterosklerózy; zníženie hladín glykovaného hemoglobínu môže zlepšiť kontrolu glukózy v krvi u diabetikov, čím sa zníži riziko kardiovaskulárnych komplikácií [8-10] .
Liečba nealkoholického stukovatenia pečene (NAFLD):
Retatrutid je nový peptidový agonista trojitého receptora, ktorý sa zameriava na receptor glukagónu (GCGR), receptor inzulínotropného polypeptidu závislého od glukózy (GIPR) a receptor glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1R). Štúdie ukázali, že Retatrutid má potenciál pri liečbe nealkoholického stukovatenia pečene. V jednej štúdii sa uskutočnila randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia trvajúca 48 týždňov na účastníkoch s metabolickou dysfunkciou spojenou s tukovou chorobou pečene a obsahom tuku v pečeni ≥ 10 %. Výsledky ukázali, že po 24 týždňoch boli priemerné zmeny tuku v pečeni v porovnaní s východiskovou hodnotou u účastníkov liečených rôznymi dávkami Retatrutidu (1 mg, 4 mg, 8 mg a 12 mg) -42,9 %, -57,0 %, -81,4 % a -82,4 %, zatiaľ čo v skupine s placebom bolo +0. [3] . To naznačuje, že Retatrutid môže mať významný terapeutický účinok na nealkoholické stukovatenie pečene.
Na záver, Retatrutid ako nový agonista trojitého receptora vykazuje veľký potenciál pri liečbe obezity a súvisiacich chorôb. Dokáže aktivovať glukagónový receptor, glukózo-dependentný inzulínotropný polypeptidový receptor a glukagónu podobný peptid-1 receptor, komplexne reguluje metabolizmus tela z viacerých dimenzií, zlepšuje kontrolu glukózy v krvi, znižuje telesnú hmotnosť a reguluje metabolizmus lipidov. Vznik Retatrutidu prináša nové možnosti liečby pre pacientov s obezitou, cukrovkou 2. typu a inými ochoreniami. Očakáva sa, že prelomí obmedzenia tradičných agonistických liekov s jedným receptorom, poskytne silnejšiu zbraň na riešenie čoraz závažnejších problémov obezity a metabolických ochorení, podporí ďalší rozvoj príbuzných medicínskych odborov, zlepší kvalitu života pacientov a zníži sociálnu medicínsku záťaž.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Rosenstock J je veľmi vplyvný odborník v oblasti medicíny, ktorý úzko spolupracuje s inštitúciami, ako sú University of Texas Southwestern Medical Center a University of Texas Dallas. Vedie tiež výskum v centrách ako kanadské centrum VIGOR a Veloc Clin Res Ctr Med City. Jeho výskum zahŕňa endokrinológiu a metabolizmus, kardiovaskulárny systém a kardiológiu, farmakológiu a experimentálnu medicínu so zameraním na diabetes, obezitu a súvisiace liečby a vývoj liekov. J Rosenstock dosiahol významný úspech v klinickej medicíne, od roku 2017 do roku 2024 bol vymenovaný za vysoko citovaného výskumníka. To zdôrazňuje veľký vplyv a široké uznanie jeho práce. Vďaka spolupráci s viacerými výskumnými inštitúciami úspešne previedol poznatky základného výskumu do klinických aplikácií, z ktorých majú úžitok pacienti s metabolickými a kardiovaskulárnymi ochoreniami a napreduje v lekárskej vede. Rosenstock J je uvedený v citácii [4].
