|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ Retatrutid struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekulinė formulė: C 221H 342N 46O68 Molekulinė masė: 4731 g/mol CAS numeris: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonimai: LY3437943 |
▎ Retatrutid tyrimas
Koks yra Retatrutid tyrimų pagrindas?
Nutukimas yra viena didžiausių šiandienos visuomenės sveikatos problemų. Nutukimas gali sukelti įvairių sveikatos problemų, tokių kaip 2 tipo metabolizmas, širdies ir kraujagyslių ligos, hipertenzija, dislipidemija ir nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga. Nuolat didėjant nutukimo dažniui, didėja naujų gydymo būdų, kurie gali veiksmingai valdyti kūno svorį ir pagerinti sveikatos būklę, paklausa [1] . Nors gyvenimo būdo keitimas, pvz., fizinio aktyvumo didinimas ir suvartojamo maisto mažinimas, yra pagrindiniai svorio valdymo metodai, ilgalaikis svorio metimo palaikymas išlieka iššūkiu daugeliui nukentėjusių suaugusiųjų. Retatrutid yra naujas trigubo receptoriaus agonistas, veikiantis į gliukagoną panašų peptido-1 receptorių (GLP-1R), nuo gliukozės priklausomą insulinotropinį polipeptido receptorių (GIPR) ir gliukagono receptorių (GCGR). Šis kelių receptorių veikimo mechanizmas suteikia unikalių pranašumų mažinant svorį. Palyginti su svorio mažinimo vaistais, veikiančiais vieną receptorių, Retatrutid gali visapusiškiau reguliuoti organizmo medžiagų apykaitos procesus [1] . Retatrutid padeda numesti svorio reguliuodamas kelis hormonų receptorius. Jis turi ne tik didelį svorio metimo efektą, bet ir gana nedidelį šalutinį poveikį virškinimo traktui. Be to, palyginti su kitais naujais svorio mažinimo vaistais, Retatrutid, kaip trigubo receptorių agonistas, turi stipresnį svorio metimo efektą ir platesnį taikomų populiacijų spektrą.
Koks yra Retatrutid veikimo mechanizmas?
Retatrutid veikimo mechanizmas daugiausia kyla dėl jo agonistinio poveikio daugeliui receptorių. Pirma, jo agonistinis poveikis gliukagono tipo peptido-1 receptoriui (GLP-1R) didina insulino sekreciją, slopina gliukagono sekreciją, mažina gliukozės kiekį kraujyje, o tuo pačiu lėtina skrandžio ištuštinimą, didina sotumą ir mažina maisto suvartojimą [2] . Antra, jo agonistinis poveikis nuo gliukozės priklausomiems insulinotropinio polipeptido receptoriams (GIPR) gali skatinti insulino sekreciją, padidinti gliukozės panaudojimą ir turėti įtakos riebalų metabolizmui, slopindamas lipolizę ir skatindamas riebalų sintezę [2] . Be to, nors agonistinis Retatrutid poveikis gliukagono receptoriams (GCGR) paprastai skatina glikogenolizę ir gliukoneogenezę kepenyse, padidindamas gliukozės kiekį kraujyje, veikiant Retatrutid, šį gliukozės kiekio kraujyje padidėjimo poveikį kompensuoja kitų dviejų receptorių poveikis. Kartu skatina lipolizę ir mažina riebalų kaupimąsi [2] . Šis daugelio taikinių veikimo būdas gali būti veiksmingesnis gydant nutukimą nei vieno receptoriaus agonistai.
Vienu metu aktyvuodamas šiuos tris receptorius, Retatrutid gali turėti įvairių medžiagų apykaitą reguliuojančių efektų ir terapinį poveikį nutukimui ir susijusioms ligoms. Kalbant apie gliukozės kiekio kraujyje reguliavimą, dėl GLP-1R ir GIPR aktyvinimo, skatinančio insulino sekreciją ir slopinančio gliukagono sekreciją, o GCGR aktyvavimą kompensuoja kitų dviejų receptorių poveikis, Retatrutid gali veiksmingai reguliuoti gliukozės kiekį kraujyje, o tai labai svarbu gydant 2 tipo metabolizmą [1, 2] . Kalbant apie riebalų kaupimosi mažinimą, GCGR aktyvinimas skatina lipolizę ir sumažina riebalų kaupimąsi. Tuo pačiu metu GLP-1R aktyvinimas padidina sotumo jausmą ir sumažina maisto suvartojimą, dar labiau sumažinant riebalų sintezę [1, 2] . Be to, Retatrutid taip pat turi teigiamą poveikį nealkoholinei suriebėjusiai kepenų ligai. Jis gali sumažinti riebalų kiekį kepenyse ir pagerinti kepenų funkciją. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas parodė, kad vidutinis santykinis kepenų riebalų pokytis Retatrutid gydymo grupėje po 24 savaičių buvo žymiai mažesnis nei placebo grupėje [3]..
HbA1c, kūno svoris, kraujospūdis ir lipidai Duomenys yra mažiausių kvadratų vidurkiai (su klaidų juostomis, rodančiomis SE) iš veiksmingumo analizės rinkinio, jei nenurodyta kitaip.
Šaltinis: PubMed [4]
Kaip tiksliai Retatrutid reguliuoja gliukozės metabolizmą suaktyvinus tris receptorius?
Retatrutid reguliuoja gliukozės kiekį kraujyje įvairiais mechanizmais, įskaitant GLP-1 ir GIP receptorių aktyvavimą, insulino sekrecijos stimuliavimą, gliukagono sekrecijos slopinimą, skrandžio ištuštinimo atitolinimą, riebalų apykaitos reguliavimą ir ANGPTL3/8 lygio mažinimą. Kalbant apie gliukozės kiekio kraujyje reguliavimą, Retatrutid veikia GLP-1 ir GIP receptorius, skatindamas kasos β ląstelių jautrumą gliukozei, sintetindamas ir išskirdamas insuliną, o vėliau skatindamas gliukozės pasisavinimą ir panaudojimą audiniuose, pasiekdamas gliukozės apykaitos mažinimo efektą . reikšmingas glikuoto hemoglobino (HbA1c) mažinimo poveikis, kuris daugiausiai naudingas dėl jo vaidmens stimuliuojant insulino sekreciją ( Rosenstock J, 2023). Tuo pačiu metu GLP-1 receptoriaus aktyvinimas gali slopinti gliukagono sekreciją kasos α ląstelėse, todėl gliukozės kiekis kraujyje negali būti per didelis. Klinikinių tyrimų metu buvo pastebėta, kad Retatrutid vartojančių pacientų gliukagono kiekis sumažėjo, o tai savo ruožtu padeda palaikyti gliukozės kiekio kraujyje stabilumą [4, 5] . GLP-1 ir GIP receptorių aktyvinimas taip pat gali sulėtinti skrandžio ištuštinimo greitį, sulėtinti maisto virškinimą ir įsisavinimą bei staigų gliukozės kiekio kraujyje padidėjimą po valgio. Tyrimai parodė, kad Retatrutid gydomų pacientų skrandžio ištuštinimo laikas gerokai pailgėja po valgio, todėl sumažėja didžiausia gliukozės koncentracija kraujyje po valgio [4].
Retatrutid reguliuojamas riebalų metabolizmas taip pat netiesiogiai veikia gliukozės metabolizmą. Pavyzdžiui, tiriant nutukusius pacientus, buvo nustatyta, kad Retatrutid gali sumažinti trigliceridų (TG), mažo tankio lipoproteinų (MTL) ir labai mažo tankio lipoproteinų (VLDL) cholesterolio kiekį [2, 6] . Šis lipidų apykaitos pagerėjimas gali būti susijęs su jautrumo insulinui pagerėjimu, taip prisidedant prie gliukozės kiekio kraujyje kontrolės. Konkrečiai, po gydymo Retatrutid padidėja 3-hidroksisviesto rūgšties (3-HB) koncentracija plazmoje, kartu padidėja 3-hidroksibutirilkarnitino (COH ), acetilkarnitino ir laisvo karnitino (C 4santykis 2/C ) ir vidutinės grandinės acilkarnitino 0, o tai rodo padidėjusį oksidacijos ir riebalų priklausomybės nuo lipolizę audinį.
Retatrutid taip pat gali sumažinti bendrą dihidrokeramidų (DhCers) kiekį, o šis pokytis yra susijęs su pagerėjusiu insulino jautrumu, sumažėjusia kepenų steatoze ir sisteminiu uždegimu [6] . Tuo pačiu metu Retatrutid taip pat gali sumažinti ANGPTL3/8 komplekso koncentraciją 2 tipo metabolizmu sergančių pacientų serume, reguliuojant gliukozės apykaitą [7] . ANGPTL3/8 yra efektyviausias cirkuliuojantis lipoproteinų lipazės (LPL) inhibitorius, o jo kiekis serume yra tiesiogiai susijęs su TG ir mažo tankio lipoproteinų cholesteroliu (MTL-C). Retatrutid sumažina ANGPTL3/8 lygį, kuris gali reguliuoti gliukozės metabolizmą sumažindamas lipoproteinų, kuriuose gausu trigliceridų, kiekį [7] .
Kokiais aspektais Retatrutid rodo savo poveikį?
Reikšmingas svorio metimo poveikis:
Daugelio klinikinių tyrimų metu Retatrutid parodė reikšmingą svorio mažinimo poveikį. Pavyzdžiui, klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 338 suaugusieji [2] , pacientams, gydytiems skirtingomis Retatrutid dozėmis, 48 savaites smarkiai sumažėjo svoris. Tarp jų 12 mg dozės grupės pacientai numetė 24,2 % svorio, o didelė dalis pacientų svorio sumažėjo įvairiais laipsniais. Pavyzdžiui, tarp pacientų, vartojusių 4 mg, 8 mg ir 12 mg dozes, atitinkamai 92 %, 100 % ir 100 % pacientų neteko 5 % ar daugiau savo kūno svorio. Kitame tyrime [8] , du atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai, kuriuose dalyvavo 353 2 tipo metabolizmo pacientai, parodė, kad, palyginti su placebu, Retatrutid gali žymiai sumažinti pacientų kūno svorį 11,89 kg ir sumažinti glikuoto hemoglobino (HbA1C) kiekį. Be to, tyrime, kuriame dalyvavo diabetu nesergantys nutukę suaugusieji, vartojant Retatrutid, pacientų svoris sumažėjo 24,2 %, o 83 % pacientų per 48 savaites neteko 15 % ar daugiau savo kūno svorio. Šie rezultatai rodo, kad Retatrutid turi didelį svorio metimo potencialą.
2 tipo metabolizmo gydymas :
Retatrutid taip pat rodo tam tikrą potencialą gydant 2 tipo metabolizmą. Kai kurių klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad vartojant Retatrutid sumažėjo glikuoto hemoglobino (HbA1c) ir nuo dozės priklausomas svorio mažėjimas. Pavyzdžiui, viename tyrime, kuriame dalyvavo 2 tipo metabolizmo pacientai, Retatrutid parodė reikšmingą gliukozės kiekio kraujyje kontrolės poveikį, sumažindamas glikuoto hemoglobino kiekį 1,64%, palyginti su placebu [4, 8] . Be to, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebo ir aktyviai kontroliuojamo lygiagrečių grupių 2 fazės tyrimo metu gyvūnų modeliai su 2 tipo metabolizmu parodė reikšmingą glikuoto hemoglobino kiekio sumažėjimą ir nuo dozės priklausomą svorio mažėjimą po gydymo Retatrutid [4] . Tai gali būti siejama su visapusišku vaisto poveikiu GLP-1, GCGR ir GIPR, kurie pagerina gliukozės metabolizmą ir energijos balansą.
Širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių gerinimas:
Retatrutid gali ne tik sumažinti kūno svorį, bet ir pagerinti širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos veiksnius, tokius kaip lipidų profilis serume ir glikuoto hemoglobino kiekis. Tai rodo glaudų patofiziologinį ryšį tarp nutukimo ir širdies ir kraujagyslių ligų, o Retatrutid gali pagerinti nutukusių pacientų širdies ir kraujagyslių sveikatą įvairiais būdais. Pavyzdžiui, sumažinus ne DTL-C, apoB ir LDLP kiekį, galima sumažinti aterosklerozės riziką; Glikuoto hemoglobino kiekio mažinimas gali pagerinti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę pacientams, sergantiems metabolizmu, taip sumažinant širdies ir kraujagyslių komplikacijų riziką [8-10] .
Nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos (NAFLD) gydymas:
Retatrutid yra naujas trigubo receptoriaus agonistas, nukreiptas į gliukagono receptorių (GCGR), nuo gliukozės priklausomą insulinotropinio polipeptido receptorių (GIPR) ir į gliukagoną panašų peptido-1 receptorių (GLP-1R). Tyrimai parodė, kad Retatrutid gali gydyti nealkoholinę suriebėjusią kepenų ligą. Viename tyrime atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, trukęs 48 savaites, buvo atliktas su dalyviais, sergančiais su metaboline disfunkcija susijusia suriebėjusia kepenų liga ir kurių kepenų riebalų kiekis buvo ≥10%. Rezultatai parodė, kad 24 savaitę vidutiniai kepenų riebalų pokyčiai, palyginti su pradiniu lygiu, pacientams, gydytiems skirtingomis Retatrutid dozėmis (1 mg, 4 mg, 8 mg ir 12 mg), atitinkamai buvo -42,9%, -57,0%, -81,4% ir -82,4%, o placebo grupėje - + 3 % . Tai rodo, kad Retatrutid gali turėti reikšmingą gydomąjį poveikį nealkoholinei suriebėjusiai kepenų ligai.
Apibendrinant, kaip naujas trigubo receptorių agonistas, Retatrutid turi didelį potencialą gydant nutukimą ir susijusias ligas. Jis gali suaktyvinti gliukagono receptorius, nuo gliukozės priklausomus insulinotropinio polipeptido receptorius ir į gliukagoną panašų peptido-1 receptorių, visapusiškai reguliuoti organizmo metabolizmą iš kelių dimensijų, pagerinti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę, mažinti kūno svorį ir reguliuoti lipidų apykaitą. Retatrutid atsiradimas suteikia naujų gydymo galimybių pacientams, sergantiems nutukimu, 2 tipo metabolizmu ir kitomis ligomis. Tikimasi, kad jis peržengs tradicinių vieno receptoriaus agonistų vaistų apribojimus, taps galingesniu ginklu sprendžiant vis rimtesnes nutukimo ir medžiagų apykaitos ligų problemas, paskatins tolesnę susijusių medicinos sričių plėtrą, pagerins pacientų gyvenimo kokybę, sumažins socialinę medicinos naštą.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Rosenstock J yra labai įtakingas medicinos srities mokslininkas, glaudžiai bendradarbiaujantis su tokiomis institucijomis kaip Teksaso universiteto Pietvakarių medicinos centras ir Teksaso Dalaso universitetas. Jis taip pat atlieka tyrimus tokiuose centruose kaip Kanados VIGOR centras ir Veloc Clin Res Ctr Med City. Jo tyrimai apima endokrinologiją ir metabolizmą, širdies ir kraujagyslių sistemą bei kardiologiją, farmakologiją ir eksperimentinę mediciną, daugiausia dėmesio skiriant medžiagų apykaitai, nutukimui ir susijusiems gydymo būdams bei vaistų kūrimui. J. Rosenstockas pasiekė reikšmingos sėkmės klinikinėje medicinoje ir 2017–2024 m. buvo pavadintas labai cituojamu tyrėju. Tai pabrėžia didelį jo darbo poveikį ir platų pripažinimą. Bendradarbiaudamas su keliomis mokslinių tyrimų institucijomis, jis sėkmingai panaudojo pagrindinius tyrimų rezultatus klinikiniais tikslais, o tai buvo naudinga pacientams, sergantiems medžiagų apykaitos ir širdies ir kraujagyslių ligomis, ir pažengė į priekį medicinos moksle. Rosenstock J yra nurodytas citatos nuorodoje [4].
