|
1 komplekti (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ Retatrutid struktūra
Avots: PubChem |
Secība: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekulārā formula: C 221H 342N 46O68 Molekulmasa: 4731 g/mol CAS numurs: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonīmi: LY3437943 |
▎ Retatrutid Research
Kāds ir Retatrutid izpētes fons?
Aptaukošanās mūsdienās ir viena no lielākajām sabiedrības veselības problēmām. Aptaukošanās var izraisīt dažādas veselības problēmas, piemēram, 2. tipa vielmaiņu, sirds un asinsvadu slimības, hipertensiju, dislipidēmiju un bezalkoholisko taukaino aknu slimību. Nepārtraukti pieaugot aptaukošanās biežumam, pieaug pieprasījums pēc jaunām terapijām, kas var efektīvi pārvaldīt ķermeņa svaru un uzlabot veselības stāvokli [1] . Lai gan dzīvesveida izmaiņas, piemēram, fiziskās aktivitātes palielināšana un uztura samazināšana, ir galvenās svara kontroles metodes, ilgstoša svara zuduma uzturēšana joprojām ir izaicinājums daudziem skartajiem pieaugušajiem. Retatrutid ir jauns trīskāršu receptoru agonists, kas iedarbojas uz glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptoru (GLP-1R), no glikozes atkarīgo insulinotropo polipeptīda receptoru (GIPR) un glikagona receptoru (GCGR). Šis vairāku receptoru darbības mehānisms sniedz tai unikālas priekšrocības svara zaudēšanā. Salīdzinājumā ar zālēm svara samazināšanai, kas iedarbojas uz vienu receptoru, Retatrutid var vispusīgāk regulēt organisma vielmaiņas procesus [1] . Retatrutid panāk svara zudumu, regulējot vairākus hormonu receptorus. Tam ir ne tikai ievērojams svara zaudēšanas efekts, bet arī salīdzinoši vieglas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības. Turklāt, salīdzinot ar citām jaunām svara zaudēšanas zālēm, Retatrutid kā trīskāršo receptoru agonistam ir spēcīgāks svara zaudēšanas efekts un plašāks piemērojamo populāciju klāsts.
Kāds ir Retatrutid darbības mehānisms?
Retatrutid darbības mehānisms galvenokārt izriet no tā agonistiskās iedarbības uz vairākiem receptoriem. Pirmkārt, tā agonistiskā iedarbība uz glikagonam līdzīgo peptīdu-1 receptoru (GLP-1R) palielina insulīna sekrēciju, kavē glikagona sekrēciju, samazina glikozes līmeni asinīs un tajā pašā laikā aizkavē kuņģa iztukšošanos, palielina sāta sajūtu un samazina uzņemto pārtiku [2] . Otrkārt, tā agonistiskā iedarbība uz glikozes atkarīgo insulinotropo polipeptīdu receptoru (GIPR) var veicināt insulīna sekrēciju, uzlabot glikozes izmantošanu un ietekmēt tauku vielmaiņu, kavējot lipolīzi un veicinot tauku sintēzi [2] . Turklāt, lai gan Retatrutid agonistiskā iedarbība uz glikagona receptoru (GCGR) parasti veicina glikogenolīzi un glikoneoģenēzi aknās, paaugstinot glikozes līmeni asinīs, Retatrutid iedarbībā šo glikozes līmeņa paaugstināšanas efektu kompensē pārējo divu receptoru ietekme. Tajā pašā laikā tas veicina lipolīzi un samazina tauku uzkrāšanos [2] . Šis vairāku mērķu iedarbības veids var būt efektīvāks aptaukošanās ārstēšanā nekā viena receptora agonisti.
Vienlaicīgi aktivizējot šos trīs receptorus, Retatrutid var radīt dažādus vielmaiņu regulējošus efektus un radīt terapeitisku iedarbību uz aptaukošanos un ar to saistītām slimībām. Attiecībā uz glikozes līmeņa regulēšanu asinīs, pateicoties GLP-1R un GIPR aktivizēšanai, kas veicina insulīna sekrēciju un inhibē glikagona sekrēciju, un GCGR aktivāciju kompensē divu pārējo receptoru iedarbība, Retatrutid var efektīvi regulēt glikozes līmeni asinīs, kam ir liela nozīme 2. tipa metabolisma ārstēšanā [1, 2] . Tauku uzkrāšanās samazināšanas ziņā GCGR aktivizēšana veicina lipolīzi un samazina tauku uzkrāšanos. Tajā pašā laikā GLP-1R aktivizēšana palielina sāta sajūtu un samazina pārtikas uzņemšanu, vēl vairāk samazinot tauku sintēzi [1, 2] . Turklāt Retatrutid labvēlīgi ietekmē arī bezalkoholisko taukaino aknu slimību. Tas var samazināt tauku saturu aknās un uzlabot aknu darbību. Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums parādīja, ka vidējās relatīvās aknu tauku izmaiņas Retatrutid terapijas grupā pēc 24 nedēļām bija ievērojami zemākas nekā placebo grupā [3]..
HbA1c, ķermeņa svars, asinsspiediens un lipīdi Dati ir mazāko kvadrātu rādītāji (ar kļūdu joslām, kas parāda SE) no efektivitātes analīzes kopas, ja vien nav norādīts citādi.
Avots: PubMed [4]
Kā tieši Retatrutid regulē glikozes metabolismu pēc trīs receptoru aktivizēšanas?
Retatrutid regulē glikozes līmeni asinīs, izmantojot vairākus mehānismus, tostarp aktivizējot GLP-1 un GIP receptorus, stimulējot insulīna sekrēciju, kavējot glikagona sekrēciju, aizkavējot kuņģa iztukšošanos, regulējot tauku vielmaiņu un samazinot ANGPTL3/8 līmeni. Runājot par glikozes līmeņa regulēšanu asinīs, Retatrutid iedarbojas uz GLP-1 un GIP receptoriem, veicinot aizkuņģa dziedzera β šūnu jutību pret glikozi, sintezējot un izdalot insulīnu, un pēc tam veicinot glikozes uzņemšanu un izmantošanu audos, panākot glikozes līmeņa pazemināšanas efektu asinīs [4, 5. pētījumā] . ievērojama glikozētā hemoglobīna (HbA1c) samazināšanas ietekme, kas lielā mērā gūst labumu no tā lomas insulīna sekrēcijas stimulēšanā (Rosenstock J, 2023). Tajā pašā laikā GLP-1 receptora aktivizēšana var kavēt glikagona sekrēciju aizkuņģa dziedzera α šūnās, novēršot pārāk augstu glikozes līmeni asinīs. Klīniskajos pētījumos ir novērots, ka pacientiem, kuri lieto Retatrutid, glikagona līmenis ir samazinājies, kas savukārt palīdz uzturēt glikozes līmeņa stabilitāti asinīs [4, 5] . GLP-1 un GIP receptoru aktivizēšana var arī aizkavēt kuņģa iztukšošanās ātrumu, palēnināt pārtikas gremošanu un uzsūkšanos, kā arī samazināt straujo glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs pēc ēšanas. Pētījumi liecina, ka ar Retatrutid ārstētiem pacientiem kuņģa iztukšošanās laiks ievērojami pagarinās pēc ēšanas, tādējādi samazinot glikozes maksimālo vērtību pēc ēšanas [4].
Tauku metabolisma regulēšana, ko veic Retatrutid, arī netieši ietekmē glikozes metabolismu. Piemēram, pētījumos ar pacientiem ar aptaukošanos ir konstatēts, ka Retatrutid var samazināt triglicerīdu (TG), zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (VLDL) holesterīna līmeni [2, 6] . Šis lipīdu metabolisma uzlabojums var būt saistīts ar insulīna jutības uzlabošanos, tādējādi veicinot glikozes līmeņa kontroli asinīs. Konkrēti, pēc ārstēšanas ar Retatrutid palielinās 3-hidroksisviestskābes (3-HB) līmenis plazmā, ko papildina 3-hidroksibutirilkarnitīna (C OH), acetilkarnitīna un brīvā karnitīna (C 4attiecības 2/C ) 0un vidējas ķēdes acilkarnitīna palielināšanās, kas liecina par pastiprinātu oksidācijas atkarību no audiem un lipolīzes.
Retatrutid var samazināt arī kopējo dihidrokeramīdu (DhCers) daudzumu, un šīs izmaiņas ir saistītas ar paaugstinātu jutību pret insulīnu, samazinātu aknu steatozi un sistēmisku iekaisumu [6] . Tajā pašā laikā Retatrutid var arī samazināt ANGPTL3/8 kompleksa koncentrāciju 2. tipa metabolisma pacientu serumā, regulējot glikozes metabolismu [7] . ANGPTL3/8 ir visefektīvākais cirkulējošais lipoproteīna lipāzes (LPL) inhibitors, un tā līmenis serumā ir tieši saistīts ar TG un zema blīvuma lipoproteīnu holesterīnu (ZBL-C). Retatrutid samazina ANGPTL3/8 līmeni, kas var regulēt glikozes metabolismu, samazinot ar triglicerīdiem bagātos lipoproteīnus [7] .
Kādos aspektos Retatrutid parāda savu ietekmi?
Ievērojams svara zaudēšanas efekts:
Vairākos klīniskajos pētījumos Retatrutid ir pierādījis ievērojamu svara zuduma efektu. Piemēram, klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 338 pieaugušie [2] , pacientiem, kuri tika ārstēti ar dažādām Retatrutid devām, 48. nedēļā bija ievērojams svara zudums. Tostarp pacientiem 12 mg devu grupā svara zudums bija 24,2 %, un liela daļa pacientu sasniedza svara zudumu dažādās pakāpēs. Piemēram, starp pacientiem, kuri saņēma 4 mg, 8 mg un 12 mg devas, attiecīgi 92%, 100% un 100% pacientu zaudēja 5% vai vairāk ķermeņa svara. Citā pētījumā [8] divi randomizēti kontrolēti pētījumi, kuros piedalījās 353 2. tipa metabolisma pacienti, parādīja, ka, salīdzinot ar placebo, Retatrutid var ievērojami samazināt pacientu ķermeņa svaru par 11,89 kg un samazināt glikozētā hemoglobīna (HbA1C) līmeni. Turklāt pētījumā ar pieaugušajiem bezdiabēta aptaukošanās pacientiem Retatrutid izraisīja svara zudumu par 24,2% un 83% pacientu 48 nedēļu laikā zaudēja 15% vai vairāk ķermeņa svara. Šie rezultāti liecina, ka Retatrutid ir liels svara zaudēšanas potenciāls.
2. tipa metabolisma ārstēšana :
Retatrutid arī parāda noteiktu potenciālu 2. tipa metabolisma ārstēšanā. Dažos klīniskos pētījumos Retatrutid ir pierādījis glikozētā hemoglobīna (HbA1c) samazināšanos un no devas atkarīgu svara zudumu. Piemēram, vienā pētījumā 2. tipa vielmaiņas pacientiem Retatrutid uzrādīja ievērojamu glikozes līmeņa kontroles efektu asinīs, samazinot glikozētā hemoglobīna līmeni par 1,64%, salīdzinot ar placebo [4, 8] . Turklāt randomizētā, dubultmaskētā, placebo un aktīvi kontrolētā paralēlo grupu 2. fāzes pētījumā dzīvnieku modeļi ar 2. tipa metabolismu uzrādīja ievērojamu glikozētā hemoglobīna līmeņa pazemināšanos un no devas atkarīgu svara zudumu pēc ārstēšanas ar Retatrutid [4] . To var saistīt ar zāļu visaptverošo ietekmi uz GLP-1, GCGR un GIPR, kas uzlabo glikozes metabolismu un enerģijas līdzsvaru.
Sirds un asinsvadu riska faktoru uzlabošana:
Retatrutid var ne tikai samazināt ķermeņa svaru, bet arī uzlabot kardiovaskulāros riska faktorus, piemēram, seruma lipīdu profilu un glikozētā hemoglobīna līmeni. Tas norāda uz ciešu patofizioloģisku saistību starp aptaukošanos un sirds un asinsvadu slimībām, un Retatrutid var uzlabot aptaukošanās pacientu sirds un asinsvadu veselību, izmantojot vairākus ceļus. Piemēram, ne-ABL-C, apoB un LDLP līmeņa samazināšana var samazināt aterosklerozes risku; glikozētā hemoglobīna līmeņa samazināšana var uzlabot glikozes līmeņa kontroli asinīs pacientiem ar vielmaiņu, tādējādi samazinot kardiovaskulāro komplikāciju risku [8-10] .
Bezalkoholiskās taukaino aknu slimības (NAFLD) ārstēšana:
Retatrutid ir jauns trīskāršā receptoru agonista peptīds, kas ir vērsts pret glikagona receptoru (GCGR), no glikozes atkarīgo insulinotropo polipeptīda receptoru (GIPR) un glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptoru (GLP-1R). Pētījumi liecina, ka Retatrutid ir potenciāls bezalkoholisko taukaino aknu slimību ārstēšanā. Vienā pētījumā randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kas ilga 48 nedēļas, tika veikts ar dalībniekiem ar vielmaiņas disfunkciju saistītu taukainu aknu slimību un aknu tauku saturu ≥10%. Rezultāti liecināja, ka pēc 24 nedēļām vidējās aknu tauku izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni dalībniekiem, kuri tika ārstēti ar dažādām Retatrutid devām (1 mg, 4 mg, 8 mg un 12 mg), bija attiecīgi -42,9%, -57,0%, -81,4% un -82,4%, savukārt placebo grupā bija +3 % . Tas norāda, ka Retatrutid var būtiski ietekmēt bezalkoholisko taukainu aknu slimību.
Noslēgumā jāsaka, ka kā jauns trīskāršo receptoru agonists Retatrutid parāda lielu potenciālu aptaukošanās un ar to saistīto slimību ārstēšanā. Tas var aktivizēt glikagona receptoru, no glikozes atkarīgo insulinotropo polipeptīdu receptoru un glikagonam līdzīgo peptīda-1 receptoru, visaptveroši regulējot ķermeņa metabolismu no vairākām dimensijām, uzlabojot glikozes līmeņa kontroli asinīs, samazinot ķermeņa svaru un regulējot lipīdu metabolismu. Retatrutid parādīšanās paver jaunas ārstēšanas iespējas pacientiem ar aptaukošanos, 2. tipa vielmaiņu un citām slimībām. Paredzams, ka tas pārvarēs tradicionālo viena receptoru agonistu medikamentu ierobežojumus, nodrošinās jaudīgāku ieroci arvien nopietnāko aptaukošanās un vielmaiņas slimību problēmu risināšanai, veicinās saistīto medicīnas nozaru tālāku attīstību, uzlabos pacientu dzīves kvalitāti un samazinās sociālo medicīnisko slogu.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Rosenstock J ir ļoti ietekmīgs zinātnieks medicīnas jomā, kas cieši sadarbojas ar tādām iestādēm kā Teksasas Universitātes Dienvidrietumu medicīnas centrs un Teksasas Dalasas Universitāte. Viņš arī veic pētījumus tādos centros kā Kanādas VIGOR centrs un Veloc Clin Res Ctr Med City. Viņa pētījumi aptver endokrinoloģiju un vielmaiņu, sirds un asinsvadu sistēmu un kardioloģiju, farmakoloģiju un eksperimentālo medicīnu, koncentrējoties uz vielmaiņu, aptaukošanos un ar to saistīto ārstēšanu un zāļu izstrādi. J. Rozenstoks ir guvis ievērojamus panākumus klīniskajā medicīnā, no 2017. līdz 2024. gadam tiekot nosaukts par ļoti citētu pētnieku. Tas izceļ viņa darba lielo ietekmi un plašo atzinību. Sadarbojoties ar vairākām pētniecības iestādēm, viņš ir veiksmīgi pārveidojis fundamentālo pētījumu rezultātus klīniskos pielietojumos, sniedzot labumu pacientiem ar vielmaiņas un sirds un asinsvadu slimībām un attīstot medicīnas zinātni. Rosenstock J ir norādīts atsaucē uz atsauci [4].
