|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Retatrutidna struktura
Vir: PubChem |
Zaporedje: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekulska formula: C 221H 342N 46O68 Molekulska masa: 4731 g/mol Številka CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonimi: LY3437943 |
▎ Retatrutid Research
Kakšno je raziskovalno ozadje zdravila Retatrutid?
Debelost je danes eden večjih javnozdravstvenih problemov. Debelost lahko povzroči različne zdravstvene težave, kot so sladkorna bolezen tipa 2, bolezni srca in ožilja, hipertenzija, dislipidemija in nealkoholna maščobna bolezen jeter. Z nenehnim naraščanjem pojavnosti debelosti narašča povpraševanje po novih terapijah, ki lahko učinkovito uravnavajo telesno težo in izboljšajo zdravstveno stanje [1] . Čeprav so spremembe življenjskega sloga, kot sta povečanje telesne dejavnosti in zmanjšanje vnosa hrane, glavne metode za uravnavanje telesne teže, ostaja dolgoročno vzdrževanje izgube teže izziv za mnoge prizadete odrasle. Retatrutid je nov agonist trojnega receptorja, ki deluje na receptor glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1R), od glukoze odvisen insulinotropni polipeptidni receptor (GIPR) in glukagonski receptor (GCGR). Ta večreceptorski mehanizem delovanja mu daje edinstvene prednosti pri hujšanju. V primerjavi z zdravili za hujšanje, ki delujejo na en sam receptor, lahko Retatrutid bolj celovito uravnava presnovne procese v telesu [1] . Retatrutid doseže izgubo teže z uravnavanjem več hormonskih receptorjev. Ne le, da ima pomemben učinek na izgubo teže, ampak ima tudi relativno blage stranske učinke na prebavilih. Poleg tega ima Retatrutid kot agonist trojnih receptorjev v primerjavi z drugimi novimi zdravili za hujšanje močnejši učinek hujšanja in širši spekter uporabnih populacij.
Kakšen je mehanizem delovanja zdravila Retatrutid?
Mehanizem delovanja zdravila Retatrutid v glavnem izhaja iz njegovih agonističnih učinkov na več receptorjev. Prvič, njegov agonistični učinek na receptor glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1R) poveča izločanje inzulina, zavira izločanje glukagona, zmanjša raven glukoze v krvi in hkrati upočasni praznjenje želodca, poveča občutek sitosti in zmanjša vnos hrane [2] . Drugič, njegov agonistični učinek na od glukoze odvisen inzulinotropni polipeptidni receptor (GIPR) lahko spodbuja izločanje inzulina, poveča uporabo glukoze in vpliva na presnovo maščob, zavira lipolizo in spodbuja sintezo maščob [2] . Poleg tega, čeprav agonistični učinek zdravila Retatrutid na receptor glukagona (GCGR) običajno spodbuja glikogenolizo in glukoneogenezo v jetrih, zvišuje raven glukoze v krvi, pod delovanjem zdravila Retatrutid ta učinek povečanja glukoze v krvi izravnajo učinki drugih dveh receptorjev. Hkrati spodbuja lipolizo in zmanjšuje kopičenje maščob [2] . Ta večtarčni način delovanja je morda bolj učinkovit pri zdravljenju debelosti kot agonisti posameznega receptorja.
S hkratno aktivacijo teh treh receptorjev lahko Retatrutid izvaja različne presnovne regulativne učinke in povzroči terapevtske učinke na debelost in z njo povezane bolezni. Kar zadeva uravnavanje ravni glukoze v krvi, lahko Retatrutid zaradi aktivacije GLP-1R in GIPR, ki pospešujeta izločanje inzulina in zavirata izločanje glukagona, ter aktivacijo GCGR, ki je izravnana z učinki drugih dveh receptorjev, učinkovito uravnava raven glukoze v krvi, kar je zelo pomembno za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 [1, 2] . Kar zadeva zmanjšanje kopičenja maščobe, aktivacija GCGR spodbuja lipolizo in zmanjšuje kopičenje maščobe. Hkrati aktivacija GLP-1R poveča občutek sitosti in zmanjša vnos hrane, kar dodatno zmanjša sintezo maščob [1, 2] . Poleg tega Retatrutid ugodno vpliva tudi na nealkoholno zamaščenost jeter. Lahko zmanjša vsebnost maščobe v jetrih in izboljša delovanje jeter. Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje je pokazalo, da je bila povprečna relativna sprememba jetrne maščobe v skupini, zdravljeni z zdravilom Retatrutid, po 24 tednih znatno nižja kot v skupini, ki je prejemala placebo [3]..
HbA1c, telesna teža, krvni tlak in lipidi Podatki so povprečja najmanjših kvadratov (s stolpci napak, ki prikazujejo SE) iz nabora analize učinkovitosti, razen če ni drugače navedeno.
Vir: PubMed [4]
Kako natančno Retatrutid uravnava presnovo glukoze po aktiviranju treh receptorjev?
Retatrutid uravnava glukozo v krvi prek več mehanizmov, vključno z aktiviranjem receptorjev GLP-1 in GIP, spodbujanjem izločanja insulina, zaviranjem izločanja glukagona, zakasnitvijo praznjenja želodca, uravnavanjem presnove maščob in znižanjem ravni ANGPTL3/8. Kar zadeva regulacijo glukoze v krvi, Retatrutid deluje na receptorje GLP-1 in GIP, spodbuja občutljivost celic β trebušne slinavke na glukozo, sintetizira in sprošča insulin, nato pa spodbuja privzem in uporabo glukoze v tkivih, kar doseže učinek znižanja glukoze v krvi [4, 5] . V študiji bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 je Retatrutid je pokazala pomemben učinek znižanja glikiranega hemoglobina (HbA1c), ki ima veliko koristi od svoje vloge pri spodbujanju izločanja insulina (Rosenstock J, 2023). Hkrati lahko aktiviranje receptorja GLP-1 zavre izločanje glukagona v α-celicah trebušne slinavke in tako prepreči, da bi bila glukoza v krvi previsoka. V kliničnih študijah so opazili, da so se ravni glukagona pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Retatrutid, znižale, kar posledično pomaga ohranjati stabilnost glukoze v krvi [4, 5] . Aktiviranje receptorjev GLP-1 in GIP lahko tudi upočasni hitrost praznjenja želodca, upočasni prebavo in absorpcijo hrane ter zmanjša strm porast glukoze v krvi po obroku. Študije so pokazale, da se čas praznjenja želodca pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Retatrutid, znatno podaljša po jedi, s čimer se zmanjša najvišja vrednost postprandialne glukoze v krvi [4].
Regulacija presnove maščob z zdravilom Retatrutid posredno vpliva tudi na presnovo glukoze. Na primer, v študijah debelih bolnikov je bilo ugotovljeno, da lahko Retatrutid zniža raven trigliceridov (TG), holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL) in holesterola lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL) [2, 6] . To izboljšanje metabolizma lipidov je lahko povezano z izboljšanjem občutljivosti za insulin, kar prispeva k nadzoru glukoze v krvi. Natančneje, po zdravljenju z zdravilom Retatrutid se plazemska 3-hidroksibutirična kislina (3-HB) poveča, spremlja pa ga povečanje 3-hidroksibutirilkarnitina (C 4OH), razmerja med acetilkarnitinom in prostim karnitinom (C 2/C 0) in srednjeverižnega acilkarnitina, kar kaže na povečano lipolizo v maščobnem tkivu in večjo odvisnost od oksidacije maščob.
Retatrutid lahko tudi zmanjša skupne dihidroceramide (DhCers), ta sprememba pa je povezana z izboljšano občutljivostjo za inzulin, zmanjšano jetrno steatozo in sistemskim vnetjem [6] . Hkrati lahko Retatrutid zmanjša tudi koncentracijo kompleksa ANGPTL3/8 v serumu bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, kar uravnava presnovo glukoze [7] . ANGPTL3/8 je najučinkovitejši zaviralec lipoproteinske lipaze (LPL) v obtoku, njegova serumska raven pa je neposredno povezana s TG in holesterolom lipoproteinov nizke gostote (LDL-C). Retatrutid zmanjša raven ANGPTL3/8, ki lahko uravnava presnovo glukoze z zmanjšanjem lipoproteinov, bogatih s trigliceridi [7] .
V katerih vidikih kaže Retatrutid svoje učinke?
Pomemben učinek izgube teže:
Retatrutid je v številnih kliničnih preskušanjih pokazal pomembne učinke na izgubo teže. Na primer, v klinični študiji, ki je vključevala 338 odraslih [2] , so bolniki, zdravljeni z različnimi odmerki zdravila Retatrutid, občutno izgubili težo po 48 tednih. Med njimi so bolniki v skupini z odmerki 12 mg izgubili težo za 24,2 % in velik delež bolnikov je dosegel izgubo teže v različnih stopnjah. Na primer, med bolniki, ki so prejemali odmerke 4 mg, 8 mg in 12 mg, je 92 %, 100 % oziroma 100 % bolnikov izgubilo 5 % ali več svoje telesne teže. V drugi študiji [8] sta dve randomizirani kontrolirani preskušanji, ki sta vključevali 353 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, pokazali, da lahko Retatrutid v primerjavi s placebom bistveno zmanjša telesno težo bolnikov za 11,89 kg in zniža glikirani hemoglobin (HbA1C). Poleg tega je v preskušanju pri odraslih bolnikih brez sladkorne bolezni z debelostjo zdravilo Retatrutid povzročilo 24,2-odstotno izgubo teže pri bolnikih, 83 % bolnikov pa je v 48. tednu izgubilo 15 % ali več svoje telesne teže. Ti rezultati kažejo, da ima Retatrutid velik potencial pri izgubi teže.
Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 :
Retatrutid kaže določene možnosti tudi pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2. V nekaterih kliničnih preskušanjih je zdravilo Retatrutid pokazalo zmanjšanje glikiranega hemoglobina (HbA1c) in od odmerka odvisno zmanjšanje telesne mase. Na primer, v eni študiji je pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 Retatrutid pokazal pomemben učinek nadzora glukoze v krvi, saj je znižal glikirani hemoglobin za 1,64 % v primerjavi s placebom [4, 8] . Poleg tega so v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom in aktivno nadzorovanem preskušanju z vzporednimi skupinami faze 2 živalski modeli s sladkorno boleznijo tipa 2 pokazali znatno znižanje ravni glikiranega hemoglobina in od odmerka odvisno izgubo teže po zdravljenju z zdravilom Retatrutid [4] . To je mogoče pripisati celovitim učinkom zdravila na GLP-1, GCGR in GIPR, ki izboljšajo presnovo glukoze in energijsko ravnovesje.
Izboljšanje dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni:
Retatrutid lahko ne samo zmanjša telesno težo, ampak tudi izboljša dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni, kot sta serumski lipidni profil in ravni glikiranega hemoglobina. To kaže na tesno patofiziološko povezavo med debelostjo in srčno-žilnimi boleznimi, Retatrutid pa lahko izboljša kardiovaskularno zdravje debelih bolnikov na več načinov. Na primer, zmanjšanje ravni ne-HDL-C, apoB in LDLP lahko zmanjša tveganje za aterosklerozo; zmanjšanje ravni glikiranega hemoglobina lahko izboljša nadzor glukoze v krvi pri bolnikih s sladkorno boleznijo in s tem zmanjša tveganje za srčno-žilne zaplete [8-10] .
Zdravljenje nealkoholne maščobne bolezni jeter (NAFLD):
Retatrutid je nov peptidni agonist trojnega receptorja, ki cilja na receptor glukagona (GCGR), od glukoze odvisen inzulinotropni polipeptidni receptor (GIPR) in receptor glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1R). Študije so pokazale, da ima Retatrutid potencial pri zdravljenju nealkoholne maščobne bolezni jeter. V eni študiji je bilo izvedeno randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje, ki je trajalo 48 tednov, pri udeležencih z maščobno boleznijo jeter, povezano s presnovno disfunkcijo, in vsebnostjo jetrne maščobe ≥10 %. Rezultati so pokazali, da so bile po 24 tednih povprečne spremembe jetrne maščobe glede na izhodiščno vrednost pri udeležencih, zdravljenih z različnimi odmerki Retatrutida (1 mg, 4 mg, 8 mg in 12 mg), -42,9 %, -57,0 %, -81,4 % oziroma -82,4 %, medtem ko je bila v skupini s placebom +0,3 % [3] . To kaže, da ima lahko Retatrutid pomemben terapevtski učinek na nealkoholno maščobno bolezen jeter.
Skratka, kot nov agonist trojnih receptorjev Retatrutid kaže velik potencial pri zdravljenju debelosti in z njo povezanih bolezni. Aktivira lahko receptor glukagona, od glukoze odvisen inzulinotropni polipeptidni receptor in glukagonu podoben receptor peptida-1, celovito uravnava presnovo telesa iz več razsežnosti, izboljša nadzor glukoze v krvi, zmanjša telesno težo in uravnava presnovo lipidov. Pojav Retatrutida prinaša nove možnosti zdravljenja bolnikov z debelostjo, sladkorno boleznijo tipa 2 in drugimi boleznimi. Prebil naj bi omejitve tradicionalnih agonistov posameznega receptorja, zagotovil močnejše orožje za reševanje vse resnejših problemov debelosti in presnovnih bolezni, spodbudil nadaljnji razvoj sorodnih medicinskih področij, izboljšal kakovost življenja bolnikov in zmanjšal socialno medicinsko breme.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Rosenstock J je zelo vpliven učenjak na medicinskem področju, ki tesno sodeluje z ustanovami, kot sta Southwestern Medical Center Univerze v Teksasu in Univerza v Teksasu v Dallasu. Raziskuje tudi v centrih, kot sta kanadski VIGOR Center in Veloc Clin Res Ctr Med City. Njegove raziskave obsegajo endokrinologijo in metabolizem, kardiovaskularni sistem in kardiologijo, farmakologijo in eksperimentalno medicino, s poudarkom na sladkorni bolezni, debelosti in sorodnih zdravljenjih ter razvoju zdravil. J Rosenstock je dosegel pomemben uspeh v klinični medicini, saj je bil od leta 2017 do 2024 imenovan za visoko citiranega raziskovalca. To poudarja velik vpliv in široko priznanje njegovega dela. S sodelovanjem z več raziskovalnimi ustanovami je uspešno prenesel temeljne raziskovalne ugotovitve v klinične aplikacije, kar je koristilo bolnikom s presnovnimi in srčno-žilnimi boleznimi ter napredovalo medicinsko znanost. Rosenstock J je naveden v sklicu navedbe [4].
