|
1 ערכות (10 בקבוקונים)
| כַּמוּת: | |
|---|---|
▎ מבנה retatrutid
מקור: PubChem |
רצף: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; נוסחה מולקולרית: C 221H 342N 46O68 משקל מולקולרי: 4731 גרם/מול מספר CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 מילים נרדפות: LY3437943 |
▎ מחקר Retatrutid
מהו הרקע המחקרי של Retatrutid?
השמנת יתר היא אחת מבעיות בריאות הציבור הגדולות כיום. השמנת יתר עלולה להוביל למגוון של בעיות בריאותיות, כגון סוכרת מסוג 2, מחלות לב וכלי דם, יתר לחץ דם, דיסליפידמיה ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי. עם העלייה המתמשכת בשכיחות ההשמנה, ישנה ביקוש גובר לטיפולים חדשים שיכולים לנהל ביעילות את משקל הגוף ולשפר את המצב הבריאותי [1] . למרות ששינויים באורח החיים, כגון הגברת הפעילות הגופנית והפחתת צריכת המזון, הם השיטות העיקריות לניהול משקל, תחזוקה ארוכת טווח של ירידה במשקל נותרה אתגר עבור מבוגרים רבים שנפגעו. Retatrutid הוא אגוניסט חדש לקולטן משולש הפועל על קולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1R), קולטן פוליפפטיד אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז (GIPR) וקולטן גלוקגון (GCGR). מנגנון פעולה רב קולטנים זה מעניק לו יתרונות ייחודיים בירידה במשקל. בהשוואה לתרופות להרזיה הפועלות על קולטן בודד, Retatrutid יכולה לווסת בצורה מקיפה יותר את התהליכים המטבוליים של הגוף [1] . Retatrutid משיג ירידה במשקל על ידי ויסות קולטני הורמונים מרובים. יש לו לא רק אפקט משמעותי של ירידה במשקל אלא יש לו גם תופעות לוואי קלות יחסית במערכת העיכול. בנוסף, בהשוואה לתרופות חדשות אחרות להרזיה, ל-Retatrutid, כאגוניסט לקולטן משולש, יש אפקט ירידה במשקל חזק יותר ומגוון רחב יותר של אוכלוסיות ישימות.
מהו מנגנון הפעולה של Retatrutid?
מנגנון הפעולה של Retatrutid נובע בעיקר מהשפעותיו האגוניסטיות על מספר קולטנים. ראשית, ההשפעה האגוניסטית שלו על הקולטן דמוי פפטיד-1 (GLP-1R) מגבירה את הפרשת האינסולין, מעכבת הפרשת גלוקגון, מפחיתה את רמות הגלוקוז בדם, ובמקביל מעכבת את ריקון הקיבה, מגבירה את השובע ומפחיתה את צריכת המזון [2] . שנית, ההשפעה האגוניסטית שלו על קולטן הפוליפפטיד האינסולינוטרופי תלוי-גלוקוז (GIPR) יכולה לקדם הפרשת אינסולין, לשפר את ניצול הגלוקוז, ולהשפיע על חילוף החומרים של השומן, לעכב ליפוליזה ולקדם סינתזת שומן [2] . יתרה מכך, למרות שההשפעה האגוניסטית של Retatrutid על קולטן הגלוקגון (GCGR) בדרך כלל מקדמת גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה בכבד, מעלה את רמות הגלוקוז בדם, תחת פעולת Retatrutid, השפעה זו של הגדלת רמת הגלוקוז בדם מקוזזת על ידי ההשפעות של שני הקולטנים האחרים. במקביל, הוא מקדם ליפוליזה ומפחית הצטברות שומן [2] . אופן פעולה רב-מטרות זה עשוי להיות יעיל יותר בטיפול בהשמנת יתר מאשר אגוניסטים של קולטן בודד.
על ידי הפעלה בו-זמנית של שלושת הקולטנים הללו, Retatrutid יכולה להפעיל מגוון השפעות רגולטוריות מטבוליות ולייצר השפעות טיפוליות על השמנת יתר ומחלות נלוות. במונחים של ויסות רמות הגלוקוז בדם, עקב ההפעלה של GLP-1R ו-GIPR המקדמים הפרשת אינסולין ומעכבים הפרשת גלוקגון, והפעלת GCGR מקוזזת על ידי ההשפעות של שני הקולטנים האחרים, Retatrutid יכולה לווסת ביעילות את רמות הגלוקוז בדם, שהיא בעלת משמעות רבה לטיפול בסוכרת מסוג 22 ] . במונחים של הפחתת הצטברות שומן, ההפעלה של GCGR מקדמת ליפוליזה ומפחיתה הצטברות שומן. במקביל, ההפעלה של GLP-1R מגבירה את השובע ומפחיתה את צריכת המזון, ומפחיתה עוד יותר את סינתזת השומן [1, 2] . בנוסף, לרטטרוטיד יש השפעה מועילה גם על מחלת כבד שומני לא אלכוהולי. זה יכול להפחית את תכולת השומן בכבד ולשפר את תפקוד הכבד. מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו הראה שהשינוי היחסי הממוצע בשומן הכבד בקבוצת הטיפול ב-Retatrutid לאחר 24 שבועות היה נמוך משמעותית מזה בקבוצת הפלצבו [3].
HbA1c, משקל גוף, לחץ דם ושומנים הנתונים הם הממוצעים הכי קטנים בריבועים (עם פסי שגיאה המציגים SEs) ממערך ניתוח היעילות, אלא אם צוין אחרת.
מקור:PubMed [4]
איך בדיוק Retatrutid מווסת את חילוף החומרים של גלוקוז לאחר הפעלת שלושת הקולטנים?
Retatrutid מווסת את רמת הגלוקוז בדם באמצעות מנגנונים מרובים, כולל הפעלת קולטני GLP-1 ו-GIP, גירוי הפרשת אינסולין, עיכוב הפרשת גלוקגון, עיכוב ריקון הקיבה, ויסות חילוף החומרים של שומן והפחתת רמות ANGPTL3/8. במונחים של ויסות רמת הסוכר בדם, Retatrutid פועל על קולטני GLP-1 ו-GIP, מקדם את הרגישות של תאי β בלבלב לגלוקוז, מסנתז ושחרור אינסולין, ולאחר מכן מקדם את הספיגה והניצול של גלוקוז על ידי הרקמות, משיג את ההשפעה של הפחתת רמת הסוכרת בדם של סוג 5, חולי סוכרת [4, במחקר 5, סוג סוכרת. הראה השפעה משמעותית של הפחתת המוגלובין מסוכרר (HbA1c), אשר מרוויח במידה רבה מתפקידו בגירוי הפרשת אינסולין (Rosenstock J, 2023). במקביל, הפעלת הקולטן ל-GLP-1 יכולה לעכב את הפרשת הגלוקגון על ידי תאי α בלבלב, ולמנוע את הגלוקוז בדם גבוה מדי. במחקרים קליניים, נצפתה שרמות הגלוקגון של חולים המשתמשים ב-Retatrutid ירדו, מה שבתורו עוזר לשמור על יציבות הגלוקוז בדם [4, 5] . הפעלת קולטני GLP-1 ו-GIP יכולה גם לעכב את קצב התרוקנות הקיבה, להאט את העיכול והספיגה של המזון, ולהפחית את העלייה החדה ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה. מחקרים הראו שזמן ריקון הקיבה של חולים המטופלים ב-Retatrutid מתארך משמעותית לאחר אכילה, ובכך מפחית את ערך השיא של רמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה [4].
הוויסות של חילוף החומרים בשומן על ידי Retatrutid משפיע בעקיפין גם על חילוף החומרים של הגלוקוז. לדוגמה, במחקרים על חולים שמנים, נמצא ש-Retatrutid יכול להפחית את רמות הטריגליצרידים (TG), ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL) וכולסטרול עם צפיפות נמוכה מאוד (VLDL) [2, 6] . שיפור זה בחילוף החומרים של השומנים עשוי להיות קשור לשיפור הרגישות לאינסולין, ובכך לתרום לשליטה ברמת הגלוקוז בדם. באופן ספציפי, לאחר טיפול ב-Retatrutid, חומצת הפלזמה 3-hydroxybutyric (3-HB) עולה, מלווה בעלייה ב-3-hydroxybutyrylcarnitine (C 4OH), היחס בין אצטילקרניטין לקרניטין חופשי (C 2/C 0), ואצילקרניטין בעל שרשרת בינונית, מה שמצביע על תלות מוגברת של ליפוליזה ברקמת חמצון שומן מוגברת.
Retatrutid יכול גם להפחית את סך הדיהידרוסרמידים (DhCers), ושינוי זה קשור לשיפור הרגישות לאינסולין, מופחתת סטאטוזיס בכבד ודלקת מערכתית [6] .במקביל, Retatrutid יכולה גם להפחית את ריכוז הקומפלקס ANGPTL3/8 בסרום של חולי סוכרת מסוג 2, לווסת את חילוף החומרים של גלוקוז [7] . ANGPTL3/8 הוא מעכב מחזור הדם היעיל ביותר של ליפופרוטאין ליפאז (LPL), ורמת הסרום שלו קשורה ישירות ל-TG ולכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C). Retatrutid מפחית את רמת ANGPTL3/8, שעשוי לווסת את חילוף החומרים של הגלוקוז על ידי הפחתת ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים [7] .
באילו היבטים מראה רטטרוטיד את השפעותיו?
השפעה משמעותית על ירידה במשקל:
Retatrutid הראה השפעות משמעותיות של ירידה במשקל במספר ניסויים קליניים. לדוגמה, במחקר קליני שכלל 338 מבוגרים [2] , חולים שטופלו במינונים שונים של Retatrutid ספגו ירידה משמעותית במשקל לאחר 48 שבועות. בקרב החולים בקבוצת המינון של 12 מ'ג הייתה ירידה במשקל של 24.2%, ושיעור גבוה מהחולים השיגו ירידה במשקל בדרגות שונות. לדוגמה, בקרב חולים שקיבלו מינונים של 4 מ'ג, 8 מ'ג ו-12 מ'ג, 92%, 100% ו-100% מהחולים איבדו 5% או יותר ממשקל גופם, בהתאמה. במחקר אחר [8] , שני מחקרים מבוקרים אקראיים שכללו 353 חולי סוכרת מסוג 2 הראו כי בהשוואה לפלצבו, Retatrutid יכולה להפחית משמעותית את משקל הגוף של החולים ב-11.89 ק'ג ולהפחית את ההמוגלובין המסוכרר (HbA1C). בנוסף, בניסוי של חולים מבוגרים שמנים ללא סוכרת, Retatrutid גרם לירידה במשקל של 24.2% בחולים, ו-83% מהחולים איבדו 15% או יותר ממשקל גופם לאחר 48 שבועות. תוצאות אלו מצביעות על כך שלרטטרוטיד יש פוטנציאל רב בירידה במשקל.
טיפול בסוכרת סוג 2 :
Retatrutid גם מראה פוטנציאל מסוים בטיפול בסוכרת מסוג 2. בכמה ניסויים קליניים, Retatrutid הראתה ירידה בהמוגלובין מסוכרר (HbA1c) וירידה במשקל תלוית מינון. לדוגמה, במחקר אחד, בחולי סוכרת מסוג 2, Retatrutid הראתה השפעה משמעותית על בקרת גלוקוז בדם, והפחיתה את ההמוגלובין המסוכרר ב-1.64% בהשוואה לפלסבו [4, 8] . בנוסף, בניסוי אקראי, כפול סמיות, פלצבו ובוקר אקטיבי בקבוצה מקבילה שלב 2, מודלים של בעלי חיים עם סוכרת מסוג 2 הראו ירידה משמעותית ברמות ההמוגלובין המסוכרר וירידה במשקל תלויה במינון לאחר קבלת טיפול ב-Retatrutid [4] . ניתן לייחס זאת להשפעות המקיפות של התרופה על GLP-1, GCGR ו-GIPR, המשפרים את חילוף החומרים של הגלוקוז ומאזן האנרגיה.
שיפור בגורמי סיכון קרדיווסקולריים:
Retatrutid יכול לא רק להפחית את משקל הגוף אלא גם לשפר גורמי סיכון קרדיווסקולריים, כגון פרופיל שומנים בדם ורמות המוגלובין מסוכרר. זה מצביע על קשר פתופיזיולוגי הדוק בין השמנת יתר ומחלות לב וכלי דם, ו-Retatrutid עשוי לשפר את הבריאות הקרדיווסקולרית של חולים שמנים באמצעות מסלולים מרובים. לדוגמה, הפחתת רמות non-HDL-C, apoB ו-LDLP יכולה להפחית את הסיכון לטרשת עורקים; הפחתת רמות המוגלובין מסוכרר יכולה לשפר את בקרת הגלוקוז בדם בחולי סוכרת, ובכך להפחית את הסיכון לסיבוכים קרדיווסקולריים [8-10] .
טיפול במחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD):
Retatrutid הוא פפטיד אגוניסטי חדש לקולטן משולש המכוון לקולטן הגלוקגון (GCGR), קולטן פוליפפטיד אינסולין-תלוי גלוקוז (GIPR) ולקולטן דמוי פפטיד-1 של גלוקגון (GLP-1R). מחקרים הראו כי לרטטרוטיד יש פוטנציאל בטיפול במחלת כבד שומני לא אלכוהולי. במחקר אחד, נערך ניסוי אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלצבו, שנמשך 48 שבועות על משתתפים עם מחלת כבד שומני הקשורה בתפקוד מטבולי ותכולת שומן בכבד של ≥10%. התוצאות הראו כי לאחר 24 שבועות, השינויים הממוצעים בשומן הכבד ביחס לקו הבסיס במשתתפים שטופלו במינונים שונים של Retatrutid (1 מ'ג, 4 מ'ג, 8 מ'ג ו-12 מ'ג) היו -42.9%, -57.0%, -81.4% ו-82.4%, בהתאמה, בקבוצת הפלצבו [3%] בהתאמה . זה מצביע על כך של-Retatrutid עשויה להיות השפעה טיפולית משמעותית על מחלת כבד שומני לא אלכוהולי.
לסיכום, כאגוניסט חדש לקולטן משולש, Retatrutid מראה פוטנציאל רב בטיפול בהשמנת יתר ובמחלות נלוות. זה יכול להפעיל את הקולטן לגלוקגון, קולטן פוליפפטיד אינסולין-תלוי בגלוקוז, וקולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון, לווסת באופן מקיף את חילוף החומרים בגוף ממדים מרובים, לשפר את בקרת הגלוקוז בדם, להפחית את משקל הגוף ולווסת את חילוף החומרים של השומנים. הופעתה של Retatrutid מביאה אפשרויות טיפול חדשות לחולים עם השמנת יתר, סוכרת מסוג 2 ומחלות אחרות. היא צפויה לפרוץ את המגבלות של תרופות אגוניסטים מסורתיים לקולטן יחיד, לספק נשק חזק יותר לפתרון הבעיות ההולכות וגוברות של השמנת יתר ומחלות מטבוליות, לקדם את המשך הפיתוח של תחומים רפואיים קשורים, לשפר את איכות החיים של החולים ולהפחית את הנטל הרפואי החברתי.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב עת מדעי
Rosenstock J הוא חוקר בעל השפעה רבה בתחום הרפואי, משתף פעולה הדוק עם מוסדות כמו המרכז הרפואי הדרום-מערבי של אוניברסיטת טקסס ואוניברסיטת טקסס דאלאס. הוא גם עורך מחקר במרכזים כמו מרכז VIGOR הקנדי ו-Veloc Clin Res Ctr Med City. המחקר שלו מקיף אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, מערכת לב וכלי דם וקרדיולוגיה, פרמקולוגיה ורפואה ניסיונית, תוך התמקדות בסוכרת, השמנת יתר וטיפולים נלווים ופיתוח תרופות. J Rosenstock זכה להצלחה משמעותית ברפואה הקלינית, וזכה בתואר חוקר מוזכר מאוד משנת 2017 עד 2024. זה מדגיש את ההשפעה הגבוהה וההכרה הרחבה של עבודתו. באמצעות שיתוף פעולה עם מספר מוסדות מחקר, הוא תרגם בהצלחה ממצאי מחקר בסיסיים ליישומים קליניים, לטובת חולים עם מחלות מטבוליות וקרדיווסקולריות ולקידום מדע הרפואה. Rosenstock J רשום בהפניה לציטוט [4].
