|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ Retatrutidi struktuur
Allikas: PubChem |
Järjestus: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekulaarvalem: C 221H 342N 46O68 Molekulmass: 4731 g/mol CASi number: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sünonüümid: LY3437943 |
▎ Retatrutid Research
Milline on Retatrutidi uurimistöö taust?
Rasvumine on tänapäeval üks suuremaid rahvatervise probleeme. Rasvumine võib põhjustada mitmesuguseid terviseprobleeme, nagu 2. tüüpi ainevahetus, südame-veresoonkonna haigused, hüpertensioon, düslipideemia ja mittealkohoolne rasvmaksahaigus. Rasvumise esinemissageduse pideva suurenemisega kasvab nõudlus uute ravimeetodite järele, mis suudavad tõhusalt hallata kehakaalu ja parandada tervislikku seisundit [1] . Kuigi elustiili muutmine, nagu kehalise aktiivsuse suurendamine ja toidutarbimise vähendamine, on peamised kaalujälgimise meetodid, jääb kaalulanguse pikaajaline säilitamine paljudele mõjutatud täiskasvanutele väljakutseks. Retatrutid on uudne kolmikretseptori agonist, mis toimib glükagoonitaolise peptiid-1 retseptorile (GLP-1R), glükoosist sõltuvale insulinotroopsele polüpeptiidi retseptorile (GIPR) ja glükagooni retseptorile (GCGR). See mitme retseptoriga toimemehhanism annab sellele ainulaadsed eelised kehakaalu langetamisel. Võrreldes kaalulangetusravimitega, mis toimivad ühele retseptorile, suudab Retatrutid ulatuslikumalt reguleerida organismi ainevahetusprotsesse [1] . Retatrutid saavutab kaalulanguse, reguleerides mitmeid hormoonretseptoreid. Sellel ei ole mitte ainult märkimisväärne kaalulangusefekt, vaid sellel on ka suhteliselt kerged seedetrakti kõrvaltoimed. Lisaks on Retatrutidil kolmekordse retseptori agonistina võrreldes teiste uute kaalulangetavate ravimitega võimsam kaalulangusefekt ja laiem kohaldatav populatsioon.
Mis on Retatrutidi toimemehhanism?
Retatrutidi toimemehhanism tuleneb peamiselt selle agonistlikust toimest mitmele retseptorile. Esiteks suurendab selle agonistlik toime glükagoonilaadse peptiid-1 retseptorile (GLP-1R) insuliini sekretsiooni, pärsib glükagooni sekretsiooni, vähendab vere glükoosisisaldust ja samal ajal aeglustab mao tühjenemist, suurendab küllastustunnet ja vähendab toidutarbimist [2] . Teiseks võib selle agonistlik toime glükoosist sõltuvale insulinotroopsele polüpeptiidi retseptorile (GIPR) soodustada insuliini sekretsiooni, suurendada glükoosi kasutamist ja mõjutada rasvade ainevahetust, pärssides lipolüüsi ja soodustades rasvade sünteesi [2] . Veelgi enam, kuigi Retatrutidi agonistlik toime glükagooni retseptorile (GCGR) soodustab tavaliselt glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi maksas, suurendades veresuhkru taset, on Retatrutidi toimel see veresuhkru taseme tõstmise mõju kompenseeritud kahe teise retseptori toimega. Samal ajal soodustab see lipolüüsi ja vähendab rasvade kogunemist [2] . See mitme sihtmärgiga toimeviis võib olla rasvumise ravimisel tõhusam kui ühe retseptori agonistid.
Aktiveerides samaaegselt neid kolme retseptorit, võib Retatrutid avaldada mitmesuguseid ainevahetust reguleerivaid toimeid ja avaldada terapeutilist toimet rasvumise ja sellega seotud haiguste korral. Vere glükoositaseme reguleerimise seisukohalt, kuna GLP-1R ja GIPR aktiveerivad insuliini sekretsiooni ja inhibeerivad glükagooni sekretsiooni ning GCGR aktiveerumist, mida kompenseerivad kahe ülejäänud retseptori toimed, suudab Retatrutid tõhusalt reguleerida vere glükoosisisaldust, mis on väga oluline 2. tüüpi metabolismi ravis [1, 2] . Seoses rasva kogunemise vähendamisega soodustab GCGR aktiveerimine lipolüüsi ja vähendab rasva kogunemist. Samal ajal suurendab GLP-1R aktiveerimine küllastustunnet ja vähendab toidutarbimist, vähendades veelgi rasvade sünteesi [1, 2] . Lisaks on Retatrutidil kasulik toime ka mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral. See võib vähendada rasvasisaldust maksas ja parandada maksafunktsiooni. Randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring näitas, et keskmine suhteline muutus maksarasvasisalduses Retatrutidi ravirühmas 24. nädalal oli oluliselt madalam kui platseeborühmas [3].
HbA1c, kehakaal, vererõhk ja lipiidid Andmed on efektiivsusanalüüsi komplekti vähimruutude keskmised (vearibad näitavad SE-sid), kui pole märgitud teisiti.
Allikas: PubMed [4]
Kuidas täpselt reguleerib Retatrutid glükoosi metabolismi pärast kolme retseptori aktiveerimist?
Retatrutid reguleerib vere glükoosisisaldust mitme mehhanismi kaudu, sealhulgas GLP-1 ja GIP retseptorite aktiveerimine, insuliini sekretsiooni stimuleerimine, glükagooni sekretsiooni pärssimine, mao tühjenemise edasilükkamine, rasvade metabolismi reguleerimine ja ANGPTL3/8 tasemete vähendamine. Vere glükoosisisalduse reguleerimise seisukohalt mõjutab Retatrutid GLP-1 ja GIP retseptoreid, suurendades pankrease β-rakkude tundlikkust glükoosi suhtes, sünteesides ja vabastades insuliini ning soodustades seejärel glükoosi omastamist ja kasutamist kudedes, saavutades vere glükoosisisaldust vähendava efekti [4, 5 uuringus näitasid patsiendid 2 tüüpi patsientidest. glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) vähendamisel on märkimisväärne mõju, mis saab suuresti kasu oma rollist insuliini sekretsiooni stimuleerimisel (Rosenstock J, 2023). Samal ajal võib GLP-1 retseptori aktiveerimine pärssida glükagooni sekretsiooni pankrease α-rakkude poolt, vältides vere glükoosisisalduse liiga kõrget tõusu. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et Retatrutidi kasutanud patsientide glükagooni tase on langenud, mis omakorda aitab säilitada vere glükoositaseme stabiilsust [4, 5] . GLP-1 ja GIP retseptorite aktiveerimine võib samuti aeglustada mao tühjenemise kiirust, aeglustada toidu seedimist ja imendumist ning vähendada söögijärgset veresuhkru järsku tõusu. Uuringud on näidanud, et Retatrutidiga ravitud patsientide mao tühjenemise aeg pikeneb oluliselt pärast söömist, vähendades seeläbi söögijärgse veresuhkru tippväärtust [4].
Rasvade metabolismi reguleerimine Retatrutidi poolt mõjutab kaudselt ka glükoosi metabolismi. Näiteks rasvunud patsientidega tehtud uuringutes on leitud, et Retatrutid võib vähendada triglütseriidide (TG), madala tihedusega lipoproteiini (LDL) ja väga madala tihedusega lipoproteiini (VLDL) kolesterooli taset [2, 6] . See lipiidide metabolismi paranemine võib olla seotud insuliinitundlikkuse paranemisega, aidates seeläbi kaasa vere glükoosisisalduse kontrollile. Täpsemalt, pärast ravi Retatrutidiga suureneb 3-hüdroksübutürüülhappe (3-HB) sisaldus plasmas, millega kaasneb 3-hüdroksübutürüülkarnitiini (COH ), atsetüülkarnitiini ja vaba karnitiini (C 4suhte suurenemine 2/C ) ja keskmise ahelaga atsüülkarnitiini 0, mis näitab suurenenud oksüdatsioonisõltuvust ja rasvkoe suurenenud lipolüüsi.
Retatrutid võib vähendada ka dihüdrotseramiidide (DhCers) koguhulka ning see muutus on seotud insuliinitundlikkuse paranemise, maksa steatoosi vähenemise ja süsteemse põletikuga [6] . Samal ajal võib Retatrutid vähendada ANGPTL3/8 kompleksi kontsentratsiooni 2. tüüpi ainevahetusega patsientide seerumis, reguleerides glükoosi metabolismi [7] . ANGPTL3/8 on kõige tõhusam lipoproteiinlipaasi (LPL) tsirkuleeriv inhibiitor ja selle seerumitase on otseselt seotud TG ja madala tihedusega lipoproteiini kolesterooliga (LDL-C). Retatrutid vähendab ANGPTL3/8 taset, mis võib reguleerida glükoosi metabolismi, vähendades triglütseriididerikkaid lipoproteiine [7] .
Millistes aspektides Retatrutid oma mõju avaldab?
Oluline kaalulangusefekt:
Mitmetes kliinilistes uuringutes on Retatrutid näidanud märkimisväärset kaalulangusefekti. Näiteks kliinilises uuringus, milles osales 338 täiskasvanut [2] , langes Retatrutidi erinevate annustega ravitud patsientidel 48. nädalal märkimisväärne kaalulangus. Nende hulgas langes 12 mg annuse rühma patsientide kaalulangus 24,2% ja suur osa patsientidest saavutas kaalulanguse erineval määral. Näiteks patsientide seas, kes said 4 mg, 8 mg ja 12 mg annuseid, kaotasid 92%, 100% ja 100% patsientidest vastavalt 5% või rohkem oma kehakaalust. Teises uuringus [8] näitasid kaks randomiseeritud kontrollitud uuringut, milles osales 353 2. tüüpi ainevahetusega patsienti, et võrreldes platseeboga võib Retatrutid oluliselt vähendada patsientide kehakaalu 11,89 kg võrra ja vähendada glükeeritud hemoglobiini (HbA1C). Lisaks põhjustas Retatrutid mittediabeetiliste rasvunud täiskasvanud patsientidega läbiviidud uuringus 24,2% kehakaalu langust ja 83% patsientidest kaotas 48 nädalaga 15% või rohkem oma kehakaalust. Need tulemused näitavad, et Retatrutidil on suur potentsiaal kaalu langetamisel.
II tüüpi ainevahetuse ravi :
Retatrutid näitab ka teatud potentsiaali 2. tüüpi metabolismi ravis. Mõnedes kliinilistes uuringutes on Retatrutid näidanud glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) vähenemist ja annusest sõltuvat kehakaalu langust. Näiteks ühes uuringus näitas Retatrutid 2. tüüpi ainevahetusega patsientidel olulist vere glükoosisisaldust kontrollivat toimet, vähendades glükeeritud hemoglobiini 1,64% võrreldes platseeboga [4, 8] . Lisaks näitasid randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo- ja aktiivse kontrolliga paralleelrühma 2. faasi uuringus 2. tüüpi metabolismiga loommudelid glükeeritud hemoglobiini taseme olulist langust ja annusest sõltuvat kehakaalu langust pärast Retatrutid-ravi [4] . Seda võib seostada ravimi laiaulatusliku mõjuga GLP-1-le, GCGR-ile ja GIPR-ile, mis parandavad glükoosi metabolismi ja energia tasakaalu.
Kardiovaskulaarsete riskifaktorite parandamine:
Retatrutid ei vähenda mitte ainult kehakaalu, vaid parandab ka kardiovaskulaarseid riskitegureid, nagu seerumi lipiidide profiil ja glükeeritud hemoglobiini tase. See näitab tihedat patofüsioloogilist seost rasvumise ja südame-veresoonkonna haiguste vahel ning Retatrutid võib mitmel viisil parandada rasvunud patsientide kardiovaskulaarset tervist. Näiteks mitte-HDL-C, apoB ja LDLP taseme vähendamine võib vähendada ateroskleroosi riski; glükeeritud hemoglobiini taseme vähendamine võib parandada veresuhkru kontrolli ainevahetusega patsientidel, vähendades seeläbi kardiovaskulaarsete tüsistuste riski [8-10] .
Alkoholivaba rasvmaksahaiguse (NAFLD) ravi:
Retatrutid on uudne kolmekordse retseptori agonist peptiid, mis on suunatud glükagooni retseptorile (GCGR), glükoosist sõltuvale insulinotroopsele polüpeptiidi retseptorile (GIPR) ja glükagoonitaolisele peptiid-1 retseptorile (GLP-1R). Uuringud on näidanud, et Retatrutid omab potentsiaali mittealkohoolse rasvmaksahaiguse ravis. Ühes uuringus viidi läbi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, mis kestis 48 nädalat metaboolse düsfunktsiooniga seotud rasvmaksahaigusega ja ≥10% maksa rasvasisaldusega osalejatega. Tulemused näitasid, et 24. nädalal olid maksarasva keskmised muutused võrreldes algtasemega osalejatel, keda raviti erinevate Retatrutidi annustega (1 mg, 4 mg, 8 mg ja 12 mg), vastavalt -42,9%, -57,0%, -81,4% ja -82,4%, platseeborühmas aga +3 % . See näitab, et Retatrutid võib avaldada märkimisväärset ravitoimet mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral.
Kokkuvõttes näitab Retatrutid uudse kolmekordse retseptori agonistina suurt potentsiaali rasvumise ja sellega seotud haiguste ravis. See võib aktiveerida glükagooni retseptori, glükoosist sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi retseptori ja glükagoonitaolise peptiid-1 retseptori, reguleerides igakülgselt organismi ainevahetust mitmest dimensioonist, parandades veresuhkru kontrolli, vähendades kehakaalu ja reguleerides lipiidide ainevahetust. Retatrutidi ilmumine toob uusi ravivõimalusi rasvumise, 2. tüüpi ainevahetuse ja muude haigustega patsientidele. Eeldatakse, et see murrab läbi traditsiooniliste ühe retseptori agonistide ravimite piirangud, annab võimsama relva ülekaalulisuse ja ainevahetushaiguste üha tõsisemaks lahendamiseks, soodustab sellega seotud meditsiinivaldkondade edasist arengut, parandab patsientide elukvaliteeti ja vähendab sotsiaalset meditsiinilist koormust.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Rosenstock J on meditsiinivaldkonnas väga mõjukas teadlane, kes teeb tihedat koostööd selliste institutsioonidega nagu Texase ülikooli Southwesterni meditsiinikeskus ja Texas Dallase ülikool. Ta viib läbi ka uuringuid sellistes keskustes nagu Kanada VIGORi keskus ja Veloc Clin Res Ctr Med City. Tema uurimistöö hõlmab endokrinoloogiat ja ainevahetust, kardiovaskulaarsüsteemi ja kardioloogiat, farmakoloogiat ja eksperimentaalmeditsiini, keskendudes ainevahetusele, rasvumisele ning sellega seotud ravidele ja ravimite väljatöötamisele. J Rosenstock on saavutanud märkimisväärset edu kliinilises meditsiinis, olles aastatel 2017–2024 kõrgelt tsiteeritud teadlaseks. See rõhutab tema töö suurt mõju ja laialdast tunnustust. Koostöös mitmete teadusasutustega on ta edukalt rakendanud põhiuuringute tulemusi kliinilistes rakendustes, mis on kasulikud metaboolsete ja südame-veresoonkonna haigustega patsientidele ning edendab meditsiiniteadust. Rosenstock J on loetletud viites [4].
