|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura SS-31
Izvor: PubChem |
Slijed: RXKF Molekulska formula: C 32H 49N 9O5 Molekulska težina: 639,8 g/mol CAS broj: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinonimi: Elamipretid |
▎ Istraživanje SS-31
Koja je pozadina istraživanja SS-31?
SS-31 je u vodi topiv, aromatski kationski tetrapeptid usmjeren na mitohondrije (Sabbah HN, 2022.). Njegova jedinstvena kemijska struktura omogućuje mu lako prodiranje i prolaznu lokalizaciju unutarnje mitohondrijske membrane. Točnije, može se vezati za kardiolipin, glavnu komponentu unutarnje mitohondrijske membrane, čime se postiže učinak poboljšanja mitohondrijske funkcije.
Ova osebujna kemijska struktura daje temelj za njegovu primjenu u liječenju raznih bolesti. Mnoge bolesti povezane su s disfunkcijom mitohondrija, poput Barthovog sindroma, zatajenja srca, neurodegenerativnih bolesti itd. Mitohondriji igraju ključnu ulogu u proizvodnji stanične energije, regulaciji oksidativnog stresa i drugim aspektima. Kada je funkcija mitohondrija oslabljena, to može dovesti do problema kao što su nedovoljna stanična energija, povećani oksidativni stres i neuroupale, što zauzvrat izaziva razne bolesti.
Cilj istraživanja i razvoja SS-31 je usmjeriti se na te bolesti povezane s mitohondrijima, ublažavajući simptome bolesti poboljšanjem mitohondrijske funkcije i poboljšavajući kvalitetu života pacijenata i stopu preživljavanja. Kontinuiranim dubinskim istraživanjem mitohondrijske biologije ljudi su postupno prepoznali važnost mitohondrija u nastanku i razvoju bolesti.
Istraživači su otkrili da je disfunkcija mitohondrija usko povezana s patofiziološkim procesima raznih bolesti. Na primjer, kod neurodegenerativnih bolesti, postoje problemi kao što su mitohondrijska disfunkcija neurona, kronična neuroupala, nakupljanje toksičnih proteina i apoptoza neurona [1] . Prije ulaska u klinička istraživanja, SS-31 je prošao opsežna pretklinička ispitivanja. Ove studije uključivale su pokuse provedene na modelima stanica i životinjskim modelima kako bi se procijenila sigurnost, učinkovitost i farmakokinetička svojstva lijeka. Na primjer, u studiji Barthovog sindroma, SS-31 je pokazao sposobnost brzog poboljšanja bioenergetike i morfologije mitohondrija u induciranim pluripotentnim modelima matičnih stanica [2].
U istraživanju neurodegenerativnih bolesti, SS-31 je pokazao neuroprotektivne učinke na više životinjskih modela, uključujući poboljšanje mitohondrijskog disanja, inhibiciju neuroinflamacije i sprječavanje nakupljanja toksičnih proteina [1] . SS-31 je već uključen u nekoliko kliničkih studija koje pokrivaju različita područja bolesti.
U liječenju zatajenja srca, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje pokazalo je da je jedna infuzija SS-31 sigurna i dobro se podnosi, a visoka doza SS-31 može poboljšati volumen lijeve klijetke, podupirući njegovu potencijalnu ulogu u liječenju zatajenja srca [3].
Koji su specifični mehanizmi djelovanja SS-31 u različitim modelima bolesti?
1. Mehanizam djelovanja u modelu hemoragičnog šoka i okluzije aortnog balona
U modelu ishemijsko-reperfuzijske ozljede (IRI) uzrokovane hemoragičnim šokom i okluzijom aortalnog balona (REBOA), oštećenje mitohondrija ima središnju ulogu. SS-31 može smanjiti potražnju za kristaloidnom tekućinom i zaštititi bubrege i srce. Točnije, može sniziti koncentracije serumskog kreatinina, troponina i interleukina-6, ali nema učinka na konačnu koncentraciju laktata u plazmi. SS-31 može ublažiti IRI štiteći mitohondrije, otvarajući nove mogućnosti liječenja za pacijente koji pate od IRI nakon krvarenja [4].
2. Mehanizam djelovanja kod Barthovog sindroma
Barthov sindrom je rijedak X-vezani poremećaj karakteriziran kardiomiopatijom, slabošću skeletnih mišića, zastojem u rastu i cikličkom neutropenijom. SS-31 je u vodi topljivi, aromatski kationski tetrapeptid usmjeren na mitohondrije koji može prodrijeti kroz vanjsku membranu mitohondrija i vezati se za kardiolipin. Promiče zdravlje stanica poboljšanjem proizvodnje energije i inhibicijom prekomjernog stvaranja reaktivnih vrsta kisika, čime se smanjuje oksidativni stres. U induciranim pluripotentnim matičnim stanicama Barthovog sindroma i drugih genetski povezanih bolesti karakteriziranih dječjom kardiomiopatijom, SS-31 može brzo poboljšati bioenergetiku i morfologiju mitohondrija. Rezultati višestrukih studija podržavaju korištenje SS-31 kao potencijalnog tretmana za pacijente s Barthovim sindromom, posebno u slučajevima kada je dijagnosticirana kardiomiopatija [2].
3. Mehanizam djelovanja kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPKD)
Smatra se da trudnoća pogoršava napredovanje cista kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPKD). Međutim, tolvaptan, jedini lijek koji je FDA odobrila za odrasle ADPKD, ne preporučuje se trudnicama s ADPKD zbog potencijalne štete za fetus. SS-31 je tetrapeptid koji štiti mitohondrije za koji je utvrđeno da poboljšava napredovanje bubrežne bolesti kod gravidnih Pkd1RC/RC miševa, istovremeno smanjujući fosforilaciju ERK1/2 i poboljšavajući stvaranje mitohondrijskih superkompleksa. Uz to, SS-31 može proći placentu i majčino mlijeko, poboljšavajući agresivnu infantilnu policističnu bubrežnu bolest bez ikakvih uočenih teratogenih ili štetnih učinaka. Ove pretkliničke studije podržavaju potencijalna klinička ispitivanja SS-31 [5].
4. Mehanizam djelovanja kod zatajenja srca
Kod zatajenja srca (HF) poznato je da dolazi do negativnih promjena u mitohondrijima. SS-31 ima pozitivan učinak na mitohondrijske i superkompleksne funkcije zatajenja srca kod ljudi. Može značajno povećati protok kisika, aktivnosti kompleksa I i kompleksa IV i aktivnost kompleksa IV povezane sa superkompleksima u oslabljenim mitohondrijima ljudskog srca, značajno poboljšavajući zatajenje ljudske mitohondrijske funkcije [6].
U djece s prirođenom srčanom bolesti jedne klijetke (SV CHD), kliničke indikacije za transplantaciju srca upućuju na prisutnost mitohondrijske disfunkcije. SS-31 je pentapeptid usmjeren na kardiolipin koji može poboljšati interakciju mitohondrijskih superkompleksa (kompleks I, III, IV). U srcima djece sa SV CHD-om, SS-31 može poboljšati aktivnost kompleksa I i maksimalnu respiraciju (MR), što sugerira da svoj učinak uglavnom ostvaruje poboljšanjem mitohondrijskih superkompleksa [7].
5. Mehanizam djelovanja kod dijabetičke nefropatije
U db/db mišjem modelu dijabetesa tipa 2, dijabetička nefropatija (DKD) povezana je sa smanjenjem razine superoksida u bubrezima i srcu. Sredstvo za zaštitu mitohondrija SS-31 (također poznato kao MTP-131, SS-31 ili Bendavia) može značajno inhibirati povećanje proteinurije, urinarne H₂O₂ i akumulacije glomerularnog mezangijskog matriksa u db/db miševa, te u potpunosti očuvati razinu bubrežne proizvodnje superoksida u tim miševima. SS-31 također može smanjiti ukupni bubrežni lizokardiolipin i glavne podklase lizokardiolipina u db/db miševa i očuvati ekspresiju lizokardiolipin aciltransferaze 1. Ovi rezultati pokazuju da je kod dijabetesa tipa 2 DKD povezan sa smanjenjem bubrežnih i srčanih razina superoksida, a SS-31 može zaštititi od DKD i očuvati fiziološke razine superoksida. reguliranjem remodeliranja kardiolipina [8].
Pretpostavljeni dijagram sažima neuroprotektivne učinke elamipretida na kontrolu kvalitete neuralnih mitohondrija.
Izvor: PubMed [1]
Koje su povezane primjene SS-31?
Kardiomiopatija u Barthovom sindromu: Barthov sindrom je rijedak i potencijalno po život opasan X-vezan poremećaj karakteriziran kardiomiopatijom, slabošću skeletnih mišića, zastojem u rastu i cikličkom neutropenijom. Bolesnici imaju visok rizik smrti u dojenčadi i skloni su razvoju kardiomiopatije praćene ozbiljnim slabljenjem imunološkog sustava. SS-31 predstavlja i izazove i mogućnosti za liječenje kardiomiopatije u bolesnika s Barthovim sindromom. Rezultati brojnih studija podupiru njegovu upotrebu kao mogućeg liječenja za pacijente s Barthovim sindromom, osobito kada se dijagnosticira kardiomiopatija. Može imati trajan učinak na napredovanje kardiomiopatije i postupno i strukturno preokrenuti remodeliranje lijeve klijetke koja zataji na globalnoj, staničnoj i molekularnoj razini [2].
Kongenitalna srčana bolest jedne komore:
Kongenitalna srčana bolest najčešća je urođena mana, a teška kongenitalna srčana bolest jedne klijetke glavna je indikacija za transplantaciju srca dojenčadi, s vrlo malo dostupnih mogućnosti liječenja. Utvrđeno je da postoji mitohondrijska disfunkcija u srcima djece s prirođenom srčanom bolešću s jednim ventrikulom, a peptid SS-31 usmjeren na mitohondrije može poboljšati mitohondrijsku funkciju srca. Potrebna su daljnja istraživanja sposobnosti ovog lijeka da poboljša funkciju miokarda i odgodi napredovanje transplantacije [7].
Leberova nasljedna optička neuropatija:
Studija je procijenila sigurnost, podnošljivost i potencijalnu učinkovitost lokalne primjene SS-31 u liječenju pacijenata s Leberovom nasljednom optičkom neuropatijom. Rezultati su pokazali da se SS-31 dobro podnosi, ali nije dosegao primarnu krajnju točku vizualne učinkovitosti. Međutim, procjena vidne funkcije tijekom otvorenog produžetka i post-hoc analiza pokazala je ohrabrujuća poboljšanja u srednjoj devijaciji središnjeg vidnog polja, što zahtijeva daljnje istraživanje [9].
Traumatska optička neuropatija:
Utvrđeno je da SS-31 (MTP-131), tetrapeptid male molekule usmjeren na mitohondrije, kada se koristi u kombinaciji s inhibitorom čimbenika tumorske nekroze etanerceptom, može poslužiti kao neuroprotektor za ganglijske stanice retine nakon traume optičkog živca kod miševa. Subkutani etanercept ili MTP-131 sami i njihova kombinacija mogu povećati stopu preživljavanja ganglijskih stanica retine, ali nije primijećen sinergistički učinak kada su se koristili u kombinaciji [10].
Ozljeda leđne moždine: SS-31 (SS-31) je novi aromatski kationski peptid koji može slobodno prijeći krvno-moždanu barijeru. Studije su pokazale da SS-31 potiče funkcionalni oporavak nakon ozljede leđne moždine inhibicijom cPLA2-posredovanog autofagijskog oštećenja, sprječavanjem povećanja propusnosti lizosomske membrane i inhibicijom piroptoze, te ima potencijalnu vrijednost kliničke primjene [11].
Neuroinflamacija i kognitivno oštećenje:
U starijih štakora lipopolisaharid može izazvati sustavnu upalu i neuroinflamaciju, a SS-31 se može koristiti za liječenje. Studije su pokazale da inhibicija hipokampalne neuroupale ne samo da može smanjiti upalni odgovor u hipokampusu, već i poboljšati funkcionalnu povezanost mozga u regijama povezanim s hipokampusom. Rano protuupalno liječenje SS-31 ima trajan učinak na smanjenje utjecaja neuroupale izazvane lipopolisaharidima [12].
Autosomno dominantna policistična bolest bubrega:
Smatra se da trudnoća pogoršava napredovanje cista kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Utvrđeno je da tetrapeptid SS-31 koji štiti mitohondrije može poboljšati napredovanje bubrežne bolesti u trudnih Pkd1^{RC/RC} miševa, istovremeno smanjujući fosforilaciju ERK1/2 i poboljšavajući stvaranje mitohondrijskih superkompleksa. SS-31 može proći placentu i majčino mlijeko, poboljšavajući tešku infantilnu policističnu bubrežnu bolest bez ikakvih uočenih teratogenih ili štetnih učinaka [5].
Neurodegenerativne bolesti:
SS-31 je tetrapeptid male molekule usmjeren na mitohondrije koji je pokazao terapeutske učinke i sigurnost u raznim bolestima povezanim s mitohondrijima. U neurodegenerativnim bolestima, SS-31 može poboljšati mitohondrijsko disanje, aktivirati neuronalnu mitohondrijsku biogenezu putem regulatora mitohondrijske biogeneze i translokatorskih čimbenika, poboljšati fuziju mitohondrija, inhibirati fisiju mitohondrija, povećati mitofagiju, smanjiti neuronski oksidativni stres, neuroupalu i nakupljanje toksičnih proteina, spriječiti neuronske apoptozu i poboljšavaju puteve preživljavanja neurona. Stoga SS-31 može spriječiti napredovanje neurodegenerativnih bolesti pojačavanjem mitohondrijske respiracije, biogeneze, fuzije i neuronskih putova preživljavanja, kao i inhibicijom mitohondrijske fisije, oksidativnog stresa, neuroupale, nakupljanja toksičnih proteina i neuronske apoptoze [1].
Sarkopenija: Utvrđeno je da 8 tjedana liječenja SS-31 može djelomično preokrenuti promjene vezane uz dob u fosforilaciji proteina u skeletnim mišićima starih ženki miševa, što je u skladu s poboljšanjem funkcije skeletnih mišića i obnavljanjem promjena u protein S-glutationilaciji [13].
Kao lijek usmjeren na mitohondrije, SS-31 pruža inovativnu strategiju za liječenje mitohondrijskih bolesti. Štiteći strukturu i funkciju mitohondrija, pokazao je kliničku vrijednost u bolestima kao što su LHON i Barthov sindrom, posebno pokazujući značajnu učinkovitost kod akutne optičke neuropatije. Ima terapeutski učinak na različite bolesti povezane s disfunkcijom mitohondrija, poput zatajenja srca i neurodegenerativnih bolesti, te može ublažiti simptome i odgoditi progresiju bolesti.
O autoru
Cocer Peptides sve je istražio, uredio i sastavio gore navedene materijale.
Autor znanstvenog časopisa
Daneshgar N je utjecajan znanstvenik u akademskoj zajednici, a njegova akademska karijera usko je povezana sa Sveučilištem Iowa i Državnim sveučilištem Oregon. Njegova područja istraživanja su opsežna i produbljena, pokrivajući više disciplina kao što su gerijatrija i gerontologija, kardiovaskularni sustav i kardiologija, biokemija i molekularna biologija, stanična biologija i onkologija. U području gerijatrije i gerontologije, Daneshgar N je predan istraživanju bioloških mehanizama starenja i učinkovitih intervencija za bolesti povezane sa starenjem, u nadi da će kroz istraživanje poboljšati kvalitetu života i razinu zdravlja starijih osoba.
S aspekta kardiovaskularnog sustava i kardiologije, bavi se dubinskim istraživanjem patogeneze, dijagnostičkih metoda i strategija liječenja kardiovaskularnih bolesti, pridonoseći prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti. U području biokemije i molekularne biologije fokusira se na strukturu, funkciju i interakcije biomolekula, otkrivajući misterije životnih aktivnosti na molekularnoj razini i pružajući teorijsku osnovu za razumijevanje i liječenje bolesti. U području stanične biologije, Daneshgar N se usredotočuje na strukturu, funkciju i zakone životnih aktivnosti stanica, proučavajući ključne procese kao što su transdukcija staničnih signala i regulacija staničnog ciklusa, pružajući važne tragove za proučavanje staničnih mehanizama bolesti. U području onkologije bavi se istraživanjem mehanizama nastanka i razvoja tumora te dijagnostikom i liječenjem tumora, istraživanjem markera ranog otkrivanja i novih terapijskih ciljeva za tumore, donoseći novu nadu oboljelima od tumora. Daneshgar N je naveden u referenci citata [5].
