|
1 ערכות (10 בקבוקונים)
| כַּמוּת: | |
|---|---|
▎ מבנה SS-31
מקור: PubChem |
רצף: RXKF נוסחה מולקולרית: C 32H 49N 9O5 משקל מולקולרי: 639.8 גרם/מול מספר CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 מילים נרדפות: Elamipretide |
▎ מחקר SS-31
מהו הרקע המחקרי של SS-31?
SS-31 הוא טטרפפטיד מסיס במים, ארומטי קטיוני, ממוקד למיטוכונדריה (Sabbah HN, 2022). המבנה הכימי הייחודי שלו מאפשר לו לחדור בקלות ולהתמקם זמנית לקרום המיטוכונדריאלי הפנימי. באופן ספציפי, הוא יכול להיקשר לקרדיוליפין, מרכיב עיקרי בממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית, ובכך להפעיל את השפעתו של שיפור תפקוד המיטוכונדריה.
מבנה כימי ייחודי זה מהווה בסיס ליישומו בטיפול במחלות שונות. מחלות רבות קשורות לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה, כגון תסמונת בארת', אי ספיקת לב, מחלות ניווניות וכו'. למיטוכונדריה יש תפקיד מכריע בייצור אנרגיה תאית, ויסות של עקה חמצונית והיבטים נוספים. כאשר תפקוד המיטוכונדריאלי נפגע, זה יכול להוביל לבעיות כמו אנרגיה תאית לא מספקת, לחץ חמצוני מוגבר ודלקת עצבית, שבתורן מעוררות מחלות שונות.
המחקר והפיתוח של SS-31 שואפים להתמקד במחלות הקשורות למיטוכונדריה, להקל על תסמיני המחלה על ידי שיפור תפקוד המיטוכונדריה ושיפור איכות החיים ושיעור ההישרדות של החולים. עם המחקר המעמיק המתמשך על ביולוגיה של המיטוכונדריה, אנשים הכירו בהדרגה בחשיבות המיטוכונדריה בהתרחשות ובהתפתחות של מחלות.
חוקרים מצאו כי תפקוד לקוי של המיטוכונדריה קשור קשר הדוק לתהליכים הפתופיזיולוגיים של מחלות שונות. לדוגמה, במחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות, קיימות בעיות כגון תפקוד מיטוכונדריה עצבי, דלקת עצבית כרונית, הצטברות חלבונים רעילים ואפופטוזיס עצבי [1] . לפני שנכנס למחקר קליני, SS-31 עבר מחקרים פרה-קליניים נרחבים. מחקרים אלו כללו ניסויים שנערכו על מודלים של תאים ומודלים של בעלי חיים כדי להעריך את הבטיחות, היעילות והתכונות הפרמקוקינטיות של התרופה. לדוגמה, במחקר של תסמונת בארת', SS-31 הוכיח את היכולת לשפר במהירות את הביו-אנרגטיה והמורפולוגיה של המיטוכונדריה במודלים של תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים [2].
במחקר על מחלות ניווניות, SS-31 הראה השפעות נוירו-פרוטקטיביות במספר מודלים של בעלי חיים, כולל שיפור הנשימה המיטוכונדריאלית, עיכוב דלקת עצבית ומניעת הצטברות חלבונים רעילים [1] . SS-31 כבר היה מעורב במספר מחקרים קליניים המכסים תחומי מחלה שונים.
בטיפול באי ספיקת לב, ניסוי אקראי מבוקר פלצבו הראה כי עירוי בודד של SS-31 בטוח ונסבל היטב, ומינון גבוה של SS-31 יכול לשפר את נפח החדר השמאלי, לתמוך בתפקידו הפוטנציאלי בטיפול באי ספיקת לב [3].
מהם מנגנוני הפעולה הספציפיים של SS-31 במודלים שונים של מחלות?
1. מנגנון פעולה במודל של הלם דימומי וחסימת בלון אבי העורקים
במודל של פציעת איסכמיה-רפרפוזיה (IRI) הנגרמת על ידי הלם דימומי וחסימת בלון אבי העורקים (REBOA), נזק למיטוכונדריה משחק תפקיד מרכזי. SS-31 יכול להפחית את הביקוש לנוזל גבישי ולהגן על הכליות והלב. באופן ספציפי, זה יכול להוריד את הריכוזים של קריאטינין, טרופונין ואינטרלוקין-6 בסרום, אבל אין לו השפעה על ריכוז הלקטאט הסופי בפלזמה. SS-31 עשוי להקל על IRI על ידי הגנה על המיטוכונדריה, פתיחת אפיקים טיפוליים חדשים לחולים הסובלים מ- IRI לאחר דימום [4].
2. מנגנון פעולה בתסמונת בארת'
תסמונת בארת היא הפרעה נדירה הקשורה ל-X המאופיינת בקרדיומיופתיה, חולשת שרירי השלד, פיגור בגדילה ונויטרופניה מחזורית. SS-31 הוא טטרפפטיד מסיס במים, ארומטי, ממוקד למיטוכונדריה, שיכול לחדור לקרום המיטוכונדריה החיצוני ולהיקשר לקרדיוליפין. זה מקדם את בריאות התא על ידי שיפור ייצור האנרגיה ועיכוב היווצרות יתר של מיני חמצן תגובתיים, ובכך מפחית את הלחץ החמצוני. בתאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים של תסמונת בארת' ומחלות אחרות הקשורות גנטית המאופיינות בקרדיומיופתיה בילדות, SS-31 יכול לשפר במהירות את הביו-אנרגטיה והמורפולוגיה של המיטוכונדריה. תוצאות מחקרים רבים תומכות בשימוש ב-SS-31 כטיפול פוטנציאלי לחולים עם תסמונת בארת', במיוחד במקרים שבהם אובחנה קרדיומיופתיה [2].
3. מנגנון פעולה במחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית (ADPKD)
הריון נחשב להחמרת התקדמות הציסטות במחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית (ADPKD). עם זאת, טולפטן, התרופה היחידה שאושרה על ידי ה-FDA עבור ADPKD מבוגרים, אינה מומלצת לחולי ADPKD בהריון עקב הפגיעה הפוטנציאלית לעובר. SS-31 הוא טטרפפטיד המגן על המיטוכונדריה שנמצא כמשפר את התקדמות מחלת כליות בעכברי Pkd1RC/RC בהריון, תוך הפחתת זרחון ERK1/2 ושיפור היווצרות של קומפלקסים-על מיטוכונדריה. בנוסף, SS-31 יכול לחצות את השליה וחלב האם, לשפר מחלת כליות פוליציסטית אגרסיבית של ילדים ללא כל השפעות טרטוגניות או מזיקות שנצפו. מחקרים פרה-קליניים אלו תומכים בניסויים הקליניים הפוטנציאליים של SS-31 [5].
4. מנגנון פעולה באי ספיקת לב
באי ספיקת לב (HF), ידוע על שינויים שליליים במיטוכונדריה. ל-SS-31 יש השפעה חיובית על התפקודים המיטוכונדריים והסופר-מורכבים של אי ספיקת לב אנושית. זה יכול להגביר באופן משמעותי את שטף החמצן, פעילויות מורכבות I ו- IV מורכבות, ופעילות IV מורכבת הקשורה לקומפלקסים על במיטוכונדריה של לב אנושי מוחלש, ולשפר באופן משמעותי את הכשל בתפקוד המיטוכונדריאלי האנושי [6].
בילדים עם מחלת לב מולדת של חדר אחד (SV CHD), האינדיקציות הקליניות להשתלת לב מרמזות על נוכחות של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה. SS-31 הוא פנטפפטיד המכוון לקרדיוליפין שיכול לשפר את האינטראקציה של קומפלקסים מיטוכונדריאליים (קומפלקס I, III, IV). בלבם של ילדים עם SV CHD, SS-31 יכול לשפר את פעילות מורכבת I ואת הנשימה המרבית (MR), מה שמרמז שהוא מפעיל בעיקר את השפעתו על ידי שיפור קומפלקסים-על מיטוכונדריה [7].
5. מנגנון פעולה בנפרופתיה סוכרתית
במודל העכבר db/db של סוכרת מסוג 2, נפרופתיה סוכרתית (DKD) קשורה לירידה ברמות הסופראוקסיד הכליות והלבביות. הסוכן המגן על המיטוכונדריה SS-31 (הידוע גם כ-MTP-131, SS-31 או Bendavia) יכול לעכב באופן משמעותי את העלייה בפרוטאינוריה, H₂O₂ בשתן והצטברות מטריצה גלומרולרית בעכברי db/db, ולשמר לחלוטין את רמות ייצור הסופראוקסיד הכליות הללו. SS-31 יכול גם להפחית את סך הליזוקרדיוליפין הכלייתי ואת תת-הקבוצות העיקריות של הליזוקרדיוליפין בעכברי db/db, ולשמר את הביטוי של ליזוקרדיוליפין אצילטרנספראז 1. תוצאות אלו מצביעות על כך שבסוכרת מסוג 2, DKD קשורה לירידה ברמות סופראוקסיד הכליות והלבביות, ורמת SS-31 מווסתת סופרוקסיד ו-p. שיפוץ קרדיוליפין [8].
התרשים המשוער מסכם את ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של elamipretide על בקרת איכות מיטוכונדריה עצבית.
מקור:PubMed [1]
מהם היישומים הקשורים ל-SS-31?
קרדיומיופתיה בתסמונת בארת: תסמונת בארת היא הפרעה נדירה ועלולה לסכן חיים הקשורה ל-X המאופיינת בקרדיומיופתיה, חולשת שרירי השלד, פיגור בגדילה ונויטרופניה מחזורית. לחולים יש סיכון גבוה למוות בינקות והם נוטים לפתח קרדיומיופתיה המלווה בהיחלשות חמורה של מערכת החיסון. SS-31 מציג הן אתגרים והן הזדמנויות לטיפול בקרדיומיופתיה בחולים עם תסמונת בארת. תוצאות מחקרים מרובים תומכות בשימוש בו כטיפול פוטנציאלי לחולים עם תסמונת בארת', במיוחד כאשר מאובחנת קרדיומיופתיה. עשויה להיות לה השפעה מתמשכת על התקדמות הקרדיומיופתיה ולהפוך בהדרגה ומבנית את העיצוב מחדש של החדר השמאלי הכושל ברמה הגלובלית, התאית והמולקולרית [2].
מחלת לב מולדת של חדר בודד:
מחלת לב מולדת היא המום המולד השכיח ביותר, ומחלת לב מולדת חמורה בחדר בודד היא האינדיקציה העיקרית להשתלת לב של תינוקות, עם מעט מאוד אפשרויות טיפול רפואיות זמינות כיום. נמצא כי קיימת הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי בלבם של ילדים עם מחלת לב מולדת בחדר יחיד, והפפטיד המכוון למיטוכונדריה SS-31 יכול לשפר את תפקוד המיטוכונדריה של הלב. יש צורך במחקר נוסף על יכולתה של תרופה זו לשפר את תפקוד שריר הלב ולדחות את התקדמות ההשתלה [7].
נוירופתיה אופטית תורשתית של לבר:
מחקר העריך את הבטיחות, הסבילות והיעילות הפוטנציאלית של שימוש מקומי ב-SS-31 בטיפול בחולים עם נוירופתיה אופטית תורשתית של Leber. התוצאות הראו ש-SS-31 נסבל היטב, אך לא הגיע לנקודת הסיום העיקרית של יעילות הראייה. עם זאת, הערכת תפקוד הראייה במהלך תקופת הארכת התווית הפתוחה והניתוח הפוסט-הוק הראו שיפורים מעודדים בסטייה הממוצעת של שדה הראייה המרכזי, אשר דורש חקירה נוספת [9].
נוירופתיה אופטית טראומטית:
נמצא כי SS-31 (MTP-131), טטרפפטיד מולקולה קטנה ממוקדת למיטוכונדריה, כאשר נעשה בו שימוש בשילוב עם מעכב גורם נמק הגידול etanercept, יכול לשמש כחומר הגנה עצבי לתאי הגנגליון ברשתית לאחר טראומה של עצב הראייה בעכברים. Etanercept תת עורי או MTP-131 לבד ושילובם יכולים כולם להגביר את שיעור ההישרדות של תאי הגנגליון ברשתית, אך לא נצפתה השפעה סינרגטית כאשר הם שימשו בשילוב [10].
פגיעה בחוט השדרה: SS-31 (SS-31) הוא פפטיד קטיוני ארומטי חדש שיכול לחצות בחופשיות את מחסום הדם-מוח. מחקרים הראו כי SS-31 מקדם התאוששות תפקודית לאחר פגיעה בחוט השדרה על ידי עיכוב נזק אוטופגי בתיווך cPLA2, מניעת עלייה בחדירות הממברנה הליזוזומלית, ועיכוב פירופטוזיס, ויש לו ערך יישום קליני פוטנציאלי [11].
דלקת עצבית ופגיעה קוגניטיבית:
בחולדות מבוגרות, ליפופוליסכריד יכול לגרום לדלקת מערכתית ודלקת עצבית, וניתן להשתמש ב-SS-31 לטיפול. מחקרים הראו שעיכוב דלקת עצבית בהיפוקמפוס יכול לא רק להפחית את התגובה הדלקתית בהיפוקמפוס אלא גם לשפר את הקישוריות התפקודית של המוח באזורים הקשורים להיפוקמפוס. לטיפול אנטי דלקתי מוקדם עם SS-31 יש השפעה מתמשכת על הפחתת ההשפעה של דלקת עצבית הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד [12].
מחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית:
הריון נחשב להחמרת התקדמות הציסטות במחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית. נמצא שהטטרפפטיד המגן על המיטוכונדריה SS-31 יכול לשפר את התקדמות מחלת כליות בעכברי Pkd1^{RC/RC} בהריון, תוך הפחתת זרחון ERK1/2 ושיפור היווצרות של קומפלקסים מיטוכונדריאליים. SS-31 יכול לחצות את השליה וחלב האם, לשפר מחלת כליות פוליציסטית חמורה בלי שום השפעות טרטוגניות או מזיקות [5].
מחלות ניווניות:
SS-31 הוא טטרפפטיד מולקולה קטנה ממוקדת למיטוכונדריה שהראה השפעות טיפוליות ובטיחות במחלות שונות הקשורות למיטוכונדריה. במחלות נוירודגנרטיביות, SS-31 יכול לשפר את הנשימה המיטוכונדריאלית, להפעיל ביוגנזה של המיטוכונדריה העצבית באמצעות מווסת ביוגנזה מיטוכונדריאלית וגורמי טרנסלוקטור, לשפר את היתוך מיטוכונדריאלי, לעכב ביקוע מיטוכונדריאלי, להגביר את המיטופגיה, להפחית מתח חמצוני נוירוני, דלקת עצבית, דלקת עצבית והצטברות חלבון נוירו-טוקסית, והצטברות נוירו-טוקסית. מסלולי הישרדות. לכן, SS-31 עשוי למנוע התקדמות של מחלות ניווניות על ידי שיפור הנשימה המיטוכונדריאלית, ביוגנזה, היתוך ומסלולי הישרדות עצביים, כמו גם עיכוב ביקוע מיטוכונדריאלי, עקה חמצונית, דלקת עצבית, הצטברות חלבונים רעילים ואפופטוזיס עצבי [1].
סרקופניה: נמצא ש-8 שבועות של טיפול ב-SS-31 יכולים להפוך חלקית את השינויים הקשורים לגיל בזרחון חלבון בשרירי השלד של עכברים נקבות מבוגרים, דבר העולה בקנה אחד עם השיפור בתפקוד שרירי השלד ושיקום השינויים ב-Glutathionylation של חלבון S [13].
כתרופה ממוקדת למיטוכונדריה, SS-31 מספקת אסטרטגיה חדשנית לטיפול במחלות מיטוכונדריה. על ידי הגנה על המבנה והתפקוד של המיטוכונדריה, הוא הוכיח ערך קליני במחלות כגון LHON ותסמונת Barth, במיוחד מראה יעילות משמעותית בנוירופתיה אופטית חריפה. יש לו השפעה טיפולית על מחלות שונות הקשורות לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה, כמו אי ספיקת לב ומחלות ניווניות, והוא יכול להקל על הסימפטומים ולעכב את התקדמות המחלה.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב עת מדעי
Daneshgar N הוא חוקר משפיע בקהילה האקדמית, והקריירה האקדמית שלו קשורה קשר הדוק לאוניברסיטת איווה ולאוניברסיטת אורגון סטייט. תחומי המחקר שלו נרחבים ומעמיקים, המכסים דיסציפלינות מרובות כגון גריאטריה וגרונטולוגיה, מערכת לב וכלי דם וקרדיולוגיה, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, ביולוגיה של תאים ואונקולוגיה. בתחום הגריאטריה והגרונטולוגיה, Daneshgar N מחויבת לחקור את המנגנונים הביולוגיים של ההזדקנות והתערבויות יעילות למחלות הקשורות להזדקנות, בתקווה לשפר את איכות החיים ורמת הבריאות של קשישים באמצעות מחקר.
בהיבט של מערכת הלב וכלי הדם והקרדיולוגיה, הוא עורך מחקר מעמיק על הפתוגנזה, שיטות אבחון ואסטרטגיות טיפול של מחלות לב וכלי דם, התורמים למניעה וטיפול במחלות לב וכלי דם. בתחום הביוכימיה והביולוגיה המולקולרית הוא מתמקד במבנה, תפקוד ואינטראקציות של ביו-מולקולות, חושף את מסתורי פעילויות החיים ברמה המולקולרית ומתן בסיס תיאורטי להבנה וטיפול במחלות. בתחום הביולוגיה של התא, Daneshgar N מתמקדת במבנה, בתפקוד ובחוקי פעילויות החיים של תאים, חוקרת תהליכי מפתח כגון העברת אותות התא וויסות מחזור התא, ומספקת רמזים חשובים לחקר המנגנונים התאיים של מחלות. בתחום האונקולוגיה, הוא מחויב למחקר על התרחשות ומנגנוני התפתחות של גידולים, כמו גם לאבחון וטיפול בגידולים, לחקור סמני גילוי מוקדם ומטרות טיפוליות חדשות לגידולים, המביאים תקווה חדשה לחולי גידול. Daneshgar N רשום בהפניה של ציטוט [5].
