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1 kit (10 fiale)
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▎ Struttura SS-31
Fonte: PubChem |
Sequenza: RXKF Formula molecolare: C 32H 49N 9O5 Peso molecolare: 639,8 g/mol Numero CAS: 736992-21-5 Codice identificativo PubChem: 11764719 Sinonimi: elamipretide |
▎ Ricerca SS-31
Qual è il background di ricerca dell'SS-31?
SS-31 è un tetrapeptide cationico aromatico solubile in acqua, mirato ai mitocondri (Sabbah HN, 2022). La sua struttura chimica unica gli consente di penetrare facilmente e di localizzarsi temporaneamente nella membrana mitocondriale interna. Nello specifico, può legarsi alla cardiolipina, un componente importante della membrana mitocondriale interna, esercitando così il suo effetto di miglioramento della funzione mitocondriale.
Questa struttura chimica distintiva costituisce la base per la sua applicazione nel trattamento di varie malattie. Molte malattie sono associate alla disfunzione mitocondriale, come la sindrome di Barth, l’insufficienza cardiaca, le malattie neurodegenerative, ecc. I mitocondri svolgono un ruolo cruciale nella produzione di energia cellulare, nella regolazione dello stress ossidativo e in altri aspetti. Quando la funzione mitocondriale è compromessa, ciò può portare a problemi come energia cellulare insufficiente, aumento dello stress ossidativo e neuroinfiammazione, che a loro volta innescano varie malattie.
La ricerca e lo sviluppo di SS-31 mirano a colpire queste malattie legate ai mitocondri, alleviando i sintomi della malattia migliorando la funzione mitocondriale e migliorando la qualità della vita e il tasso di sopravvivenza dei pazienti. Con la continua ricerca approfondita sulla biologia mitocondriale, le persone hanno gradualmente riconosciuto l’importanza dei mitocondri nella comparsa e nello sviluppo delle malattie.
I ricercatori hanno scoperto che la disfunzione mitocondriale è strettamente correlata ai processi fisiopatologici di varie malattie. Ad esempio, nelle malattie neurodegenerative, ci sono problemi come la disfunzione mitocondriale neuronale, la neuroinfiammazione cronica, l'accumulo di proteine tossiche e l'apoptosi neuronale [1] . Prima di entrare nella ricerca clinica, l’SS-31 è stato sottoposto ad ampi studi preclinici. Questi studi includevano esperimenti condotti su modelli cellulari e modelli animali per valutare la sicurezza, l'efficacia e le proprietà farmacocinetiche del farmaco. Ad esempio, nello studio della sindrome di Barth, SS-31 ha dimostrato la capacità di migliorare rapidamente la bioenergetica e la morfologia mitocondriale nei modelli di cellule staminali pluripotenti indotte [2].
Nella ricerca sulle malattie neurodegenerative, l'SS-31 ha mostrato effetti neuroprotettivi in molteplici modelli animali, tra cui il miglioramento della respirazione mitocondriale, l'inibizione della neuroinfiammazione e la prevenzione dell'accumulo di proteine tossiche [1] . SS-31 è già stato coinvolto in numerosi studi clinici riguardanti diverse aree patologiche.
Nel trattamento dell’insufficienza cardiaca, uno studio randomizzato e controllato con placebo ha dimostrato che una singola infusione di SS-31 è sicura e ben tollerata e che una dose elevata di SS-31 può migliorare il volume ventricolare sinistro, supportando il suo potenziale ruolo nel trattamento dell’insufficienza cardiaca [3].
Quali sono i meccanismi d’azione specifici dell’SS-31 in diversi modelli di malattia?
1. Meccanismo d'azione nel modello di shock emorragico e occlusione del palloncino aortico
Nel modello di danno da ischemia-riperfusione (IRI) causato da shock emorragico e occlusione del palloncino aortico (REBOA), il danno mitocondriale gioca un ruolo centrale. L'SS-31 può ridurre la richiesta di fluido cristalloide e proteggere i reni e il cuore. Nello specifico, può abbassare le concentrazioni di creatinina sierica, troponina e interleuchina-6, ma non ha alcun effetto sulla concentrazione plasmatica finale di lattato. L'SS-31 può alleviare l'IRI proteggendo i mitocondri, aprendo nuove strade terapeutiche per i pazienti affetti da IRI dopo il sanguinamento [4].
2. Meccanismo d'azione nella sindrome di Barth
La sindrome di Barth è una rara malattia legata all'X caratterizzata da cardiomiopatia, debolezza dei muscoli scheletrici, ritardo della crescita e neutropenia ciclica. SS-31 è un tetrapeptide cationico aromatico, idrosolubile, mirato ai mitocondri che può penetrare nella membrana mitocondriale esterna e legarsi alla cardiolipina. Promuove la salute delle cellule migliorando la produzione di energia e inibendo la formazione eccessiva di specie reattive dell'ossigeno, riducendo così lo stress ossidativo. Nelle cellule staminali pluripotenti indotte della sindrome di Barth e di altre malattie geneticamente correlate caratterizzate da cardiomiopatia infantile, l'SS-31 può migliorare rapidamente la bioenergetica e la morfologia mitocondriale. I risultati di molteplici studi supportano l’uso dell’SS-31 come potenziale trattamento per i pazienti con sindrome di Barth, soprattutto nei casi in cui è stata diagnosticata una cardiomiopatia [2].
3. Meccanismo d'azione nella malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD)
Si ritiene che la gravidanza esacerba la progressione delle cisti nella malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD). Tuttavia, il tolvaptan, l’unico farmaco approvato dalla FDA per l’ADPKD negli adulti, non è raccomandato per le pazienti in gravidanza con ADPKD a causa del potenziale danno al feto. SS-31 è un tetrapeptide mitocondriale protettivo che è stato scoperto migliorare la progressione della malattia renale nei topi Pkd1RC/RC in gravidanza, riducendo al contempo la fosforilazione di ERK1/2 e migliorando la formazione di supercomplessi mitocondriali. Inoltre, l’SS-31 può attraversare la placenta e il latte materno, migliorando la malattia renale policistica infantile aggressiva senza alcun effetto teratogeno o dannoso osservato. Questi studi preclinici supportano i potenziali studi clinici su SS-31 [5].
4. Meccanismo d'azione nello scompenso cardiaco
Nell'insufficienza cardiaca (HF), è noto che si verificano cambiamenti negativi nei mitocondri. SS-31 ha un impatto positivo sulle funzioni mitocondriali e supercomplesse dell'insufficienza cardiaca umana. Può aumentare significativamente il flusso di ossigeno, le attività del complesso I e del complesso IV e l'attività del complesso IV associata ai supercomplessi nei mitocondri cardiaci umani indeboliti, migliorando significativamente il fallimento della funzione mitocondriale umana [6].
Nei bambini con cardiopatia congenita del ventricolo singolo (SV CHD), le indicazioni cliniche al trapianto di cuore suggeriscono la presenza di disfunzione mitocondriale. SS-31 è un pentapeptide mirato alla cardiolipina che può migliorare l'interazione dei supercomplessi mitocondriali (complessi I, III, IV). Nel cuore dei bambini affetti da SV CHD, l’SS-31 può migliorare l’attività del complesso I e la massima respirazione (MR), suggerendo che esercita il suo effetto principalmente migliorando i supercomplessi mitocondriali [7].
5. Meccanismo d'azione nella nefropatia diabetica
Nel modello murino db/db del diabete di tipo 2, la nefropatia diabetica (DKD) è associata a una diminuzione dei livelli di superossido renale e cardiaco. L'agente protettivo dei mitocondri SS-31 (noto anche come MTP-131, SS-31 o Bendavia) può inibire significativamente l'aumento della proteinuria, dell'H₂O₂ urinario e dell'accumulo di matrice mesangiale glomerulare nei topi db/db e preservare completamente i livelli di produzione di superossido renale in questi topi. L’SS-31 può anche ridurre la lisocardiolipina renale totale e le principali sottoclassi di lisocardiolipina nei topi db/db e preservare l’espressione della lisocardiolipina aciltransferasi 1. Questi risultati indicano che nel diabete di tipo 2, la DKD è associata a una diminuzione dei livelli di superossido renale e cardiaco, e l’SS-31 può proteggere dalla DKD e preservare i livelli fisiologici di superossido regolando il rimodellamento della cardiolipina [8].
Il diagramma ipotizzato riassume gli effetti neuroprotettivi dell'elamipretide sul controllo di qualità dei mitocondri neurali.
Fonte: PubMed [1]
Quali sono le applicazioni correlate dell'SS-31?
Cardiomiopatia nella sindrome di Barth: la sindrome di Barth è una malattia legata all'X rara e potenzialmente pericolosa per la vita, caratterizzata da cardiomiopatia, debolezza dei muscoli scheletrici, ritardo della crescita e neutropenia ciclica. I pazienti presentano un alto rischio di morte durante l'infanzia e sono inclini a sviluppare cardiomiopatia accompagnata da un grave indebolimento del sistema immunitario. SS-31 presenta sia sfide che opportunità per il trattamento della cardiomiopatia nei pazienti con sindrome di Barth. I risultati di numerosi studi supportano il suo utilizzo come potenziale trattamento per i pazienti con sindrome di Barth, soprattutto quando viene diagnosticata una cardiomiopatia. Potrebbe avere un impatto duraturo sulla progressione della cardiomiopatia e invertire gradualmente e strutturalmente il rimodellamento del ventricolo sinistro compromesso a livello globale, cellulare e molecolare [2].
Cardiopatia congenita del ventricolo singolo:
La cardiopatia congenita è il difetto congenito più comune e la cardiopatia congenita grave del ventricolo singolo è l'indicazione principale per il trapianto di cuore infantile, con pochissime opzioni di trattamento medico attualmente disponibili. È stato scoperto che esiste una disfunzione mitocondriale nel cuore dei bambini con cardiopatia congenita del ventricolo singolo e il peptide SS-31 mirato ai mitocondri può migliorare la funzione mitocondriale del cuore. Sono necessarie ulteriori ricerche sulla capacità di questo farmaco di migliorare la funzione miocardica e ritardare la progressione del trapianto [7].
Neuropatia ottica ereditaria di Leber:
Uno studio ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e la potenziale efficacia dell'uso topico dell'SS-31 nel trattamento di pazienti affetti da neuropatia ottica ereditaria di Leber. I risultati hanno mostrato che SS-31 è stato ben tollerato, ma non ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia visiva. Tuttavia, la valutazione della funzione visiva durante il periodo di estensione in aperto e l’analisi post-hoc hanno mostrato miglioramenti incoraggianti nella deviazione media del campo visivo centrale, che richiede ulteriori approfondimenti [9].
Neuropatia ottica traumatica:
È stato scoperto che SS-31 (MTP-131), una piccola molecola tetrapeptide mirata ai mitocondri, se usata in combinazione con l'inibitore del fattore di necrosi tumorale etanercept, può fungere da neuroprotettore per le cellule gangliari della retina dopo un trauma del nervo ottico nei topi. L’etanercept sottocutaneo o l’MTP-131 da soli e la loro combinazione possono tutti aumentare il tasso di sopravvivenza delle cellule gangliari della retina, ma non è stato osservato alcun effetto sinergico quando sono stati usati in combinazione [10].
Lesione del midollo spinale: SS-31 (SS-31) è un nuovo peptide cationico aromatico che può attraversare liberamente la barriera emato-encefalica. Gli studi hanno dimostrato che SS-31 promuove il recupero funzionale dopo una lesione del midollo spinale inibendo il danno autofagico mediato da cPLA2, prevenendo un aumento della permeabilità della membrana lisosomiale e inibendo la piroptosi, e ha un potenziale valore di applicazione clinica [11].
Neuroinfiammazione e deterioramento cognitivo:
Nei ratti anziani, il lipopolisaccaride può indurre infiammazione sistemica e neuroinfiammazione e l’SS-31 può essere utilizzato per il trattamento. Gli studi hanno dimostrato che l’inibizione della neuroinfiammazione dell’ippocampo può non solo ridurre la risposta infiammatoria nell’ippocampo, ma anche migliorare la connettività funzionale del cervello nelle regioni correlate all’ippocampo. Il trattamento antinfiammatorio precoce con SS-31 ha un effetto duraturo nel ridurre l’impatto della neuroinfiammazione indotta dai lipopolisaccaridi [12].
Malattia del rene policistico autosomico dominante:
Si ritiene che la gravidanza esacerba la progressione delle cisti nella malattia renale policistica autosomica dominante. È stato scoperto che il tetrapeptide SS-31, protettivo dei mitocondri, può migliorare la progressione della malattia renale nei topi Pkd1^{RC/RC} in gravidanza, riducendo al contempo la fosforilazione di ERK1/2 e migliorando la formazione di supercomplessi mitocondriali. L’SS-31 può attraversare la placenta e il latte materno, migliorando la grave malattia renale policistica infantile senza alcun effetto teratogeno o dannoso osservato [5].
Malattie neurodegenerative:
SS-31 è una piccola molecola tetrapeptidica mirata ai mitocondri che ha mostrato effetti terapeutici e sicurezza in varie malattie correlate ai mitocondri. Nelle malattie neurodegenerative, SS-31 può migliorare la respirazione mitocondriale, attivare la biogenesi mitocondriale neuronale attraverso regolatori della biogenesi mitocondriale e fattori traslocatori, migliorare la fusione mitocondriale, inibire la fissione mitocondriale, aumentare la mitofagia, ridurre lo stress ossidativo neuronale, la neuroinfiammazione e l'accumulo di proteine tossiche, prevenire l'apoptosi neuronale e migliorare i percorsi di sopravvivenza neuronale. Pertanto, SS-31 può prevenire la progressione delle malattie neurodegenerative migliorando la respirazione mitocondriale, la biogenesi, la fusione e le vie di sopravvivenza neuronale, nonché inibendo la fissione mitocondriale, lo stress ossidativo, la neuroinfiammazione, l'accumulo di proteine tossiche e l'apoptosi neuronale [1].
Sarcopenia: è stato scoperto che 8 settimane di trattamento con SS-31 possono parzialmente invertire i cambiamenti legati all’età nella fosforilazione delle proteine nei muscoli scheletrici di topi femmine anziane, il che è coerente con il miglioramento della funzione dei muscoli scheletrici e il ripristino dei cambiamenti nella glutationilazione delle proteine [13].
Essendo un farmaco mirato ai mitocondri, l’SS-31 fornisce una strategia innovativa per il trattamento delle malattie mitocondriali. Proteggendo la struttura e la funzione dei mitocondri, ha dimostrato valore clinico in malattie come la LHON e la sindrome di Barth, mostrando in particolare un'efficacia significativa nella neuropatia ottica acuta. Ha un effetto terapeutico su varie malattie associate alla disfunzione mitocondriale, come l’insufficienza cardiaca e le malattie neurodegenerative, e può alleviare i sintomi e ritardare la progressione della malattia.
Informazioni sull'autore
I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.
Autore di riviste scientifiche
Daneshgar N è uno studioso influente nella comunità accademica e la sua carriera accademica è strettamente legata all'Università dell'Iowa e all'Oregon State University. I suoi campi di ricerca sono estesi e approfonditi e coprono molteplici discipline come geriatria e gerontologia, sistema cardiovascolare e cardiologia, biochimica e biologia molecolare, biologia cellulare e oncologia. Nel campo della geriatria e della gerontologia, Daneshgar N è impegnato a esplorare i meccanismi biologici dell'invecchiamento e gli interventi efficaci per le malattie legate all'invecchiamento, sperando di migliorare la qualità della vita e il livello di salute degli anziani attraverso la ricerca.
Nell'ambito del sistema cardiovascolare e della cardiologia, conduce ricerche approfondite sulla patogenesi, i metodi diagnostici e le strategie di trattamento delle malattie cardiovascolari, contribuendo alla prevenzione e al trattamento delle malattie cardiovascolari. Nel campo della biochimica e della biologia molecolare, si concentra sulla struttura, la funzione e le interazioni delle biomolecole, rivelando i misteri delle attività vitali a livello molecolare e fornendo una base teorica per la comprensione e il trattamento delle malattie. Nel campo della biologia cellulare, Daneshgar N si concentra sulla struttura, sulla funzione e sulle leggi delle attività vitali delle cellule, studiando processi chiave come la trasduzione del segnale cellulare e la regolazione del ciclo cellulare, fornendo importanti indizi per lo studio dei meccanismi cellulari delle malattie. Nel campo dell'oncologia, è impegnato nella ricerca sui meccanismi di insorgenza e sviluppo dei tumori, nonché nella diagnosi e nel trattamento dei tumori, esplorando marcatori di diagnosi precoce e nuovi bersagli terapeutici per i tumori, portando nuova speranza ai pazienti affetti da tumore. Daneshgar N è elencato nel riferimento della citazione [5].
