|
1 sarja (10 injektiopulloa)
| Määrä: | |
|---|---|
▎ SS-31 rakenne
Lähde: PubChem |
Järjestys: RXKF Molekyylikaava: C 32H 49N 9O5 Molekyylipaino: 639,8 g/mol CAS-numero: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Synonyymit: Elamipretidi |
▎ SS-31 tutkimus
Mikä on SS-31:n tutkimustausta?
SS-31 on vesiliukoinen, aromaattinen kationinen, mitokondrioihin kohdistettu tetrapeptidi (Sabbah HN, 2022). Sen ainutlaatuinen kemiallinen rakenne mahdollistaa sen helpon tunkeutumisen ja tilapäisen paikallistumisen mitokondrioiden sisäiseen kalvoon. Erityisesti se voi sitoutua kardiolipiiniin, joka on mitokondrioiden sisäisen kalvon pääkomponentti, ja siten vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan.
Tämä erottuva kemiallinen rakenne tarjoaa perustan sen sovellukselle eri sairauksien hoidossa. Monet sairaudet liittyvät mitokondrioiden toimintahäiriöihin, kuten Barthin oireyhtymä, sydämen vajaatoiminta, hermostoa rappeuttavat sairaudet jne. Mitokondrioilla on ratkaiseva rooli solujen energiantuotannossa, oksidatiivisen stressin säätelyssä ja muissa näkökohdissa. Kun mitokondrioiden toiminta heikkenee, se voi johtaa ongelmiin, kuten riittämättömään soluenergiaan, lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin ja hermotulehduksiin, jotka puolestaan laukaisevat erilaisia sairauksia.
SS-31:n tutkimus- ja kehitystyön tavoitteena on kohdistaa näihin mitokondrioihin liittyviin sairauksiin, lievittää sairauden oireita parantamalla mitokondrioiden toimintaa ja parantamalla potilaiden elämänlaatua ja eloonjäämisastetta. Mitokondriobiologian jatkuvan syvällisen tutkimuksen myötä ihmiset ovat vähitellen ymmärtäneet mitokondrioiden merkityksen sairauksien esiintymisessä ja kehittymisessä.
Tutkijat ovat havainneet, että mitokondrioiden toimintahäiriöt liittyvät läheisesti eri sairauksien patofysiologisiin prosesseihin. Esimerkiksi neurodegeneratiivisissa sairauksissa on ongelmia, kuten hermosolujen mitokondrioiden toimintahäiriö, krooninen hermoston tulehdus, myrkyllisten proteiinien kertyminen ja hermosolujen apoptoosi [1] . Ennen kliiniseen tutkimukseen siirtymistä SS-31:lle tehtiin laajat prekliiniset tutkimukset. Nämä tutkimukset sisälsivät solumalleilla ja eläinmalleilla suoritettuja kokeita lääkkeen turvallisuuden, tehokkuuden ja farmakokineettisten ominaisuuksien arvioimiseksi. Esimerkiksi Barthin oireyhtymän tutkimuksessa SS-31 osoitti kyvyn parantaa nopeasti mitokondrioiden bioenergetiikkaa ja morfologiaa indusoiduissa pluripotenteissa kantasolumalleissa [2].
Neurodegeneratiivisten sairauksien tutkimuksessa SS-31 on osoittanut hermoja suojaavia vaikutuksia useissa eläinmalleissa, mukaan lukien mitokondrioiden hengitystä tehostava, hermoston tulehduksen estäminen ja myrkyllisten proteiinien kertymisen estäminen [1] . SS-31 on jo ollut mukana useissa kliinisissä tutkimuksissa, jotka kattavat eri sairausalueet.
Sydämen vajaatoiminnan hoidossa satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus osoitti, että yksi SS-31-infuusio on turvallinen ja hyvin siedetty, ja suuri annos SS-31:tä voi parantaa vasemman kammion tilavuutta, mikä tukee sen mahdollista roolia sydämen vajaatoiminnan hoidossa [3].
Mitkä ovat SS-31:n erityiset vaikutusmekanismit eri sairausmalleissa?
1. Vaikutusmekanismi hemorragisen shokin ja aortan pallotukoksen mallissa
Hemorragisen shokin ja aortan pallotukoksen (REBOA) aiheuttaman iskemia-reperfuusiovaurion (IRI) mallissa mitokondriovauriolla on keskeinen rooli. SS-31 voi vähentää kristalloidisen nesteen tarvetta ja suojata munuaisia ja sydäntä. Erityisesti se voi alentaa seerumin kreatiniinin, troponiinin ja interleukiini-6:n pitoisuuksia, mutta sillä ei ole vaikutusta plasman lopulliseen laktaattipitoisuuteen. SS-31 voi lievittää IRI:tä suojaamalla mitokondrioita ja avaamalla uusia hoitomahdollisuuksia potilaille, jotka kärsivät IRI:stä verenvuodon jälkeen [4].
2. Vaikutusmekanismi Barthin oireyhtymässä
Barthin oireyhtymä on harvinainen X-sairaus, jolle on tunnusomaista kardiomyopatia, luustolihasten heikkous, kasvun hidastuminen ja syklinen neutropenia. SS-31 on vesiliukoinen, aromaattinen kationinen, mitokondrioihin kohdistettu tetrapeptidi, joka voi tunkeutua mitokondrioiden ulkokalvon läpi ja sitoutua kardiolipiiniin. Se edistää solujen terveyttä parantamalla energiantuotantoa ja estämällä reaktiivisten happilajien liiallista muodostumista, mikä vähentää oksidatiivista stressiä. SS-31 voi nopeasti parantaa mitokondrioiden bioenergetiikkaa ja morfologiaa indusoiduissa Barthin oireyhtymän ja muiden geneettisesti liittyvien sairauksien, joille on ominaista lapsuusiän kardiomyopatia, indusoiduissa pluripotenteissa kantasoluissa. Useiden tutkimusten tulokset tukevat SS-31:n käyttöä mahdollisena hoitona Barthin oireyhtymää sairastaville potilaille, erityisesti tapauksissa, joissa on diagnosoitu kardiomyopatia [2].
3. Vaikutusmekanismi autosomaalisessa dominantissa munuaisten monirakkulassa (ADPKD)
Raskauden katsotaan pahentavan kystojen etenemistä autosomaalisessa dominantissa munuaissairaudessa (ADPKD). Tolvaptaania, ainoaa FDA:n aikuisten ADPKD:lle hyväksymää lääkettä, ei kuitenkaan suositella raskaana oleville ADPKD-potilaille sikiölle mahdollisesti aiheutuvan haitan vuoksi. SS-31 on mitokondrioita suojaava tetrapeptidi, jonka on havaittu parantavan munuaissairauden etenemistä raskaana olevilla Pkd1RC/RC-hiirillä samalla, kun se vähentää ERK1/2-fosforylaatiota ja parantaa mitokondrioiden superkompleksien muodostumista. Lisäksi SS-31 voi läpäistä istukan ja äidinmaidon, mikä parantaa aggressiivista infantiilia munuaistautia ilman havaittuja teratogeenisia tai haitallisia vaikutuksia. Nämä prekliiniset tutkimukset tukevat mahdollisia SS-31:n kliinisiä tutkimuksia [5].
4. Vaikutusmekanismi sydämen vajaatoiminnassa
Sydämen vajaatoiminnassa (HF) tiedetään tapahtuvan negatiivisia muutoksia mitokondrioissa. SS-31:llä on myönteinen vaikutus ihmisen sydämen vajaatoiminnan mitokondrio- ja superkompleksitoimintoihin. Se voi lisätä merkittävästi happivirtaa, kompleksin I ja kompleksin IV aktiivisuutta ja kompleksin IV aktiivisuutta, joka liittyy superkomplekseihin heikentyneessä ihmisen sydämen mitokondrioissa, mikä parantaa merkittävästi ihmisen mitokondrioiden vajaatoimintaa [6].
Lapsilla, joilla on yksikammioinen synnynnäinen sydänsairaus (SV CHD), sydämensiirron kliiniset indikaatiot viittaavat mitokondrioiden toimintahäiriöön. SS-31 on pentapeptidi, joka kohdistuu kardiolipiiniin, joka voi parantaa mitokondrioiden superkompleksien (kompleksi I, III, IV) vuorovaikutusta. SV-CHD:tä sairastavien lasten sydämissä SS-31 voi parantaa kompleksin I aktiivisuutta ja maksimaalista hengitystä (MR), mikä viittaa siihen, että se vaikuttaa pääasiassa parantamalla mitokondrioiden superkomplekseja [7].
5. Vaikutusmekanismi diabeettisessa nefropatiassa
Tyypin 2 diabeteksen db/db-hiirimallissa diabeettinen nefropatia (DKD) liittyy munuaisten ja sydämen superoksiditasojen laskuun. Mitokondrioita suojaava aine SS-31 (tunnetaan myös nimellä MTP-131, SS-31 tai Bendavia) voi merkittävästi estää proteinurian, virtsan H2O2:n ja glomerulusten mesangiaalimatriisin kertymisen lisääntymistä db/db-hiirissä ja säilyttää täysin munuaismikrooksidin tuotantotasot näissä hiirissä. SS-31 voi myös vähentää munuaisten lysokardiolipiinin kokonaismäärää ja pääasiallisia lysokardiolipiinialaluokkia db/db-hiirillä ja säilyttää lysokardiolipiiniasyylitransferaasi 1:n ilmentymisen. Nämä tulokset osoittavat, että tyypin 2 diabeteksessa DKD liittyy munuaisten ja sydämen fysikaalisten superoksiditasojen laskuun, ja DKD1 voi suojata SS-3-superoksiditasoja vastaan, ja säätelee kardiolipiinien uudelleenmuotoilua [8].
Oletuskaaviossa esitetään yhteenveto elamipretidin hermoja suojaavista vaikutuksista hermoston mitokondrioiden laadunvalvontaan.
Lähde: PubMed [1]
Mitkä ovat SS-31:n liittyvät sovellukset?
Kardiomyopatia Barthin oireyhtymässä: Barthin oireyhtymä on harvinainen ja mahdollisesti hengenvaarallinen X-kytketty sairaus, jolle on ominaista kardiomyopatia, luustolihasten heikkous, kasvun hidastuminen ja syklinen neutropenia. Potilailla on suuri riski kuolla vauvaiässä, ja heillä on taipumus kehittää kardiomyopatiaa, johon liittyy vakava immuunijärjestelmän heikkeneminen. SS-31 tarjoaa sekä haasteita että mahdollisuuksia kardiomyopatian hoidossa potilailla, joilla on Barthin oireyhtymä. Useiden tutkimusten tulokset tukevat sen käyttöä mahdollisena hoitona Barthin oireyhtymää sairastaville potilaille, etenkin kun diagnosoidaan kardiomyopatia. Sillä voi olla pysyvä vaikutus kardiomyopatian etenemiseen ja se voi asteittain ja rakenteellisesti kääntää vajaakuntoisen vasemman kammion uudelleenmuodostumisen globaalilla, solu- ja molekyylitasolla [2].
Yksikammio synnynnäinen sydänsairaus:
Synnynnäinen sydänsairaus on yleisin synnynnäinen epämuodostuma, ja vakava yhden kammion synnynnäinen sydänsairaus on tärkein indikaatio lapsen sydämensiirrolle, ja lääketieteellisiä hoitovaihtoehtoja on tällä hetkellä saatavilla vain vähän. On havaittu, että yksikammioista synnynnäistä sydänsairautta sairastavien lasten sydämissä on mitokondrioiden toimintahäiriöitä, ja mitokondrioihin kohdistettu peptidi SS-31 voi parantaa sydämen mitokondrioiden toimintaa. Lisätutkimusta tämän lääkkeen kyvystä parantaa sydänlihaksen toimintaa ja hidastaa elinsiirron etenemistä tarvitaan [7].
Leberin perinnöllinen optinen neuropatia:
Tutkimuksessa arvioitiin SS-31:n paikallisen käytön turvallisuutta, siedettävyyttä ja mahdollista tehoa potilaiden hoidossa, joilla oli Leberin perinnöllinen optinen neuropatia. Tulokset osoittivat, että SS-31 oli hyvin siedetty, mutta se ei saavuttanut ensisijaista visuaalisen tehon päätepistettä. Visuaalisen toiminnan arviointi avoimen jatkojakson aikana ja post-hoc-analyysi osoittivat kuitenkin rohkaisevia parannuksia keskusnäkökentän keskimääräisessä poikkeamassa, mikä vaatii lisäselvityksiä [9].
Traumaattinen optinen neuropatia:
On havaittu, että SS-31 (MTP-131), mitokondrioihin kohdistettu pienimolekyylinen tetrapeptidi, voi toimia yhdessä tuumorinekroositekijän estäjän etanerseptin kanssa neuroprotektanttina verkkokalvon gangliosoluille hiirten näköhermon trauman jälkeen. Ihonalainen etanersepti tai MTP-131 yksinään ja niiden yhdistelmä voivat kaikki lisätä verkkokalvon gangliosolujen eloonjäämisastetta, mutta synergististä vaikutusta ei havaittu, kun niitä käytettiin yhdessä [10].
Selkäydinvaurio: SS-31 (SS-31) on uusi aromaattinen kationinen peptidi, joka voi ylittää vapaasti veri-aivoesteen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että SS-31 edistää toiminnallista palautumista selkäydinvaurion jälkeen estämällä cPLA2-välitteistä autofagista vauriota, estämällä lysosomaalisten kalvojen läpäisevyyden lisääntymistä ja estämällä pyroptoosia, ja sillä on potentiaalista kliinistä käyttöarvoa [11].
Hermoston tulehdus ja kognitiiviset häiriöt:
Ikääntyneillä rotilla lipopolysakkaridi voi aiheuttaa systeemistä tulehdusta ja hermotulehdusta, ja SS-31:tä voidaan käyttää hoitoon. Tutkimukset ovat osoittaneet, että hippokampuksen hermotulehduksen estäminen ei voi vain vähentää tulehdusvastetta aivotursossa, vaan myös parantaa aivojen toiminnallista yhteyksiä hippokampukseen liittyvillä alueilla. Varhaisella anti-inflammatorisella hoidolla SS-31:llä on pysyvä vaikutus lipopolysakkaridien aiheuttaman hermotulehduksen vaikutuksen vähentämiseen [12].
Autosomaalinen dominantti polykystinen munuaissairaus:
Raskauden katsotaan pahentavan kystojen etenemistä autosomaalisessa dominantissa munuaissairaudessa. On havaittu, että mitokondrioita suojaava tetrapeptidi SS-31 voi parantaa munuaissairauden etenemistä raskaana olevilla Pkd1^{RC/RC}-hiirillä samalla, kun se vähentää ERK1/2-fosforylaatiota ja parantaa mitokondrioiden superkompleksien muodostumista. SS-31 voi läpäistä istukan ja rintamaidon, mikä parantaa vaikeaa infantiilia munuaistautia ilman havaittuja teratogeenisia tai haitallisia vaikutuksia [5].
Neurodegeneratiiviset sairaudet:
SS-31 on mitokondrioihin kohdistettu pienimolekyylinen tetrapeptidi, joka on osoittanut terapeuttisia vaikutuksia ja turvallisuutta erilaisissa mitokondrioihin liittyvissä sairauksissa. Hermoston rappeutumissairauksissa SS-31 voi tehostaa mitokondrioiden hengitystä, aktivoida hermosolujen mitokondrioiden biogeneesiä mitokondrioiden biogeneesin säätelijöiden ja translokaattoritekijöiden kautta, tehostaa mitokondrioiden fuusiota, estää mitokondrioiden fissiota, lisätä mitofagiaa, vähentää hermosolujen oksidatiivista stressiä, hermotulehduksia ja neuronaalisia apoptoosia, ehkäistä hermoston myrkyllistä apoptoosia, ehkäistä hermoston myrkyllisyyttä ja apoptoosia. polkuja. Siksi SS-31 voi estää hermostoa rappeuttavien sairauksien etenemistä tehostamalla mitokondrioiden hengitystä, biogeneesiä, fuusiota ja hermosolujen selviytymisreittejä sekä estämällä mitokondrioiden fissiota, oksidatiivista stressiä, hermoston tulehdusta, myrkyllisten proteiinien kertymistä ja hermosolujen apoptoosia [1].
Sarkopenia: On havaittu, että 8 viikon SS-31-hoito voi osittain kumota ikään liittyvät muutokset ikääntyneiden naaraspuolisten hiirten luustolihasten proteiinien fosforylaatiossa, mikä on sopusoinnussa luustolihasten toiminnan paranemisen ja proteiinin S-glutationylaation muutosten palautumisen kanssa [13]..
Mitokondrioihin kohdistettuna lääkkeenä SS-31 tarjoaa innovatiivisen strategian mitokondrioiden sairauksien hoitoon. Suojaamalla mitokondrioiden rakennetta ja toimintaa, se on osoittanut kliinistä arvoa sairauksissa, kuten LHON ja Barthin oireyhtymä, erityisesti osoittaen merkittävää tehokkuutta akuutissa optisessa neuropatiassa. Sillä on terapeuttinen vaikutus erilaisiin mitokondrioiden toimintahäiriöihin liittyviin sairauksiin, kuten sydämen vajaatoimintaan ja hermoston rappeumasairauksiin, ja se voi lievittää oireita ja viivyttää taudin etenemistä.
Tietoja kirjoittajasta
Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.
Tieteellisen lehden kirjoittaja
Daneshgar N on vaikutusvaltainen tutkija akateemisessa yhteisössä, ja hänen akateeminen uransa liittyy läheisesti Iowan yliopistoon ja Oregon State Universityyn. Hänen tutkimusalansa ovat laajat ja syvälliset, ja ne kattavat useita tieteenaloja, kuten geriatrian ja gerontologian, sydän- ja verisuonijärjestelmän ja kardiologian, biokemian ja molekyylibiologian, solubiologian ja onkologian. Geritrian ja gerontologian alalla Daneshgar N on sitoutunut tutkimaan ikääntymisen biologisia mekanismeja ja tehokkaita interventioita ikääntymiseen liittyviin sairauksiin toivoen parantavansa ikääntyneiden elämänlaatua ja terveyden tasoa tutkimuksen avulla.
Sydän- ja verisuonijärjestelmän ja kardiologian näkökulmasta hän tekee syvällistä tutkimusta sydän- ja verisuonitautien patogeneesistä, diagnostisista menetelmistä ja hoitostrategioista sekä edistää sydän- ja verisuonitautien ehkäisyä ja hoitoa. Biokemian ja molekyylibiologian alalla hän keskittyy biomolekyylien rakenteeseen, toimintaan ja vuorovaikutuksiin, paljastaen elämän toiminnan mysteereitä molekyylitasolla ja tarjoaa teoreettisen perustan sairauksien ymmärtämiselle ja hoidolle. Solubiologian alalla Daneshgar N keskittyy solujen rakenteeseen, toimintaan ja elintoimintojen lakeihin tutkien keskeisiä prosesseja, kuten solusignaalin transduktiota ja solusyklin säätelyä, tarjoten tärkeitä vihjeitä sairauksien solumekanismien tutkimukseen. Onkologian alalla hän on sitoutunut kasvainten esiintymis- ja kehitysmekanismien tutkimukseen sekä kasvainten diagnosointiin ja hoitoon, tutkien varhaisen havaitsemisen markkereita ja uusia terapeuttisia kohteita kasvaimille tuoden uutta toivoa kasvainpotilaille. Daneshgar N on lueteltu viitteessä [5].
