|
1 sett (10 hetteglass)
| Mengde: | |
|---|---|
▎ SS-31 struktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: RXKF Molekylformel: C 32H 49N 9O5 Molekylvekt: 639,8 g/mol CAS-nummer: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Synonymer: Elamipretide |
▎ SS-31 Forskning
Hva er forskningsbakgrunnen til SS-31?
SS-31 er et vannløselig, aromatisk kationisk, mitokondrie-målrettet tetrapeptid (Sabbah HN, 2022). Dens unike kjemiske struktur gjør at den enkelt kan penetrere og forbigående lokalisere seg til den indre mitokondriemembranen. Spesielt kan det binde seg til kardiolipin, en hovedkomponent i den indre mitokondrielle membranen, og dermed utøve sin effekt på å forbedre mitokondriell funksjon.
Denne karakteristiske kjemiske strukturen gir et grunnlag for dens anvendelse i behandlingen av ulike sykdommer. Mange sykdommer er assosiert med mitokondriell dysfunksjon, som Barth syndrom, hjertesvikt, nevrodegenerative sykdommer, etc. Mitokondrier spiller en avgjørende rolle i cellulær energiproduksjon, regulering av oksidativt stress og andre aspekter. Når mitokondriell funksjon er svekket, kan det føre til problemer som utilstrekkelig cellulær energi, økt oksidativt stress og nevroinflammasjon, som igjen utløser ulike sykdommer.
Forskningen og utviklingen av SS-31 tar sikte på å målrette mot disse mitokondrie-relaterte sykdommene, lindre sykdomssymptomer ved å forbedre mitokondriefunksjonen og forbedre pasientenes livskvalitet og overlevelsesrate. Med den kontinuerlige og dyptgående forskningen på mitokondriell biologi, har folk gradvis erkjent betydningen av mitokondrier i forekomsten og utviklingen av sykdommer.
Forskere har funnet ut at mitokondriell dysfunksjon er nært knyttet til de patofysiologiske prosessene ved ulike sykdommer. For eksempel, i nevrodegenerative sykdommer, er det problemer som neuronal mitokondriell dysfunksjon, kronisk nevroinflammasjon, akkumulering av giftige proteiner og neuronal apoptose [1] . Før SS-31 gikk inn i klinisk forskning, gjennomgikk omfattende prekliniske studier. Disse studiene inkluderte eksperimenter utført på cellemodeller og dyremodeller for å evaluere stoffets sikkerhet, effekt og farmakokinetiske egenskaper. For eksempel, i studiet av Barth syndrom, demonstrerte SS-31 evnen til raskt å forbedre mitokondriell bioenergetikk og morfologi i induserte pluripotente stamcellemodeller [2].
I forskningen på nevrodegenerative sykdommer har SS-31 vist nevrobeskyttende effekter i flere dyremodeller, inkludert å forbedre mitokondriell respirasjon, hemme nevroinflammasjon og forhindre akkumulering av giftige proteiner [1] . SS-31 har allerede vært involvert i flere kliniske studier som dekker ulike sykdomsområder.
Ved behandling av hjertesvikt viste en randomisert, placebokontrollert studie at en enkelt infusjon av SS-31 er trygg og godt tolerert, og en høy dose av SS-31 kan forbedre venstre ventrikkelvolumet, og støtte dens potensielle rolle i behandlingen av hjertesvikt [3].
Hva er de spesifikke virkningsmekanismene til SS-31 i ulike sykdomsmodeller?
1. Virkningsmekanisme i modellen for hemorragisk sjokk og aortaballongokklusjon
I modellen for iskemi-reperfusjonsskade (IRI) forårsaket av hemorragisk sjokk og aortaballongokklusjon (REBOA), spiller mitokondriell skade en sentral rolle. SS-31 kan redusere behovet for krystalloid væske og beskytte nyrene og hjertet. Spesielt kan det senke konsentrasjonene av serumkreatinin, troponin og interleukin-6, men det har ingen effekt på den endelige plasmalaktatkonsentrasjonen. SS-31 kan lindre IRI ved å beskytte mitokondrier, og åpne opp for nye behandlingsmuligheter for pasienter som lider av IRI etter blødning [4].
2. Virkningsmekanisme ved Barth syndrom
Barths syndrom er en sjelden X-koblet lidelse preget av kardiomyopati, skjelettmuskelsvakhet, vekstretardasjon og syklisk nøytropeni. SS-31 er et vannløselig, aromatisk kationisk, mitokondrie-målrettet tetrapeptid som kan trenge inn i den ytre mitokondriemembranen og binde seg til kardiolipin. Det fremmer cellehelse ved å forbedre energiproduksjonen og hemme overdreven dannelse av reaktive oksygenarter, og reduserer dermed oksidativt stress. I induserte pluripotente stamceller av Barth syndrom og andre genetisk beslektede sykdommer preget av barnekardiomyopati, kan SS-31 raskt forbedre mitokondriell bioenergetikk og morfologi. Resultatene fra flere studier støtter bruken av SS-31 som en potensiell behandling for pasienter med Barth syndrom, spesielt i tilfeller der kardiomyopati har blitt diagnostisert [2].
3. Virkningsmekanisme ved autosomal dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD)
Graviditet anses å forverre progresjonen av cyster ved autosomal dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD). Tolvaptan, det eneste legemidlet godkjent av FDA for voksen ADPKD, anbefales imidlertid ikke for gravide ADPKD-pasienter på grunn av potensiell skade på fosteret. SS-31 er et mitokondriebeskyttende tetrapeptid som har vist seg å forbedre utviklingen av nyresykdom hos gravide Pkd1RC/RC-mus, samtidig som det reduserer ERK1/2-fosforylering og forbedrer dannelsen av mitokondrielle superkomplekser. I tillegg kan SS-31 krysse placenta og morsmelk, og forbedre aggressiv infantil polycystisk nyresykdom uten observerte teratogene eller skadelige effekter. Disse prekliniske studiene støtter potensielle kliniske studier av SS-31 [5].
4. Virkningsmekanisme ved hjertesvikt
Ved hjertesvikt (HF) er det kjent at negative endringer i mitokondrier oppstår. SS-31 har en positiv innvirkning på mitokondrielle og superkomplekse funksjoner av menneskelig hjertesvikt. Det kan øke oksygenfluksen, komplekse I- og komplekse IV-aktiviteter, og kompleks IV-aktivitet assosiert med superkomplekser i svekkede menneskelige hjertemitokondrier betydelig, noe som betydelig forbedrer funksjonssvikt hos menneskelig mitokondriell [6].
Hos barn med enkelt ventrikkel medfødt hjertesykdom (SV CHD), antyder de kliniske indikasjonene for hjertetransplantasjon tilstedeværelsen av mitokondriell dysfunksjon. SS-31 er et pentapeptid rettet mot kardiolipin som kan forbedre interaksjonen mellom mitokondrielle superkomplekser (kompleks I, III, IV). I hjertene til barn med SV CHD kan SS-31 forbedre kompleks I-aktivitet og maksimal respirasjon (MR), noe som tyder på at den hovedsakelig utøver sin effekt ved å forbedre mitokondrielle superkomplekser [7].
5. Virkningsmekanisme ved diabetisk nefropati
I db/db-musemodellen for type 2-diabetes er diabetisk nefropati (DKD) assosiert med en reduksjon i nyre- og hjertesuperoksidnivåer. Det mitokondriebeskyttende midlet SS-31 (også kjent som MTP-131, SS-31 eller Bendavia) kan i betydelig grad hemme økningen i proteinuri, urin H₂O₂ og glomerulær mesangial matriseakkumulering i db/db mus, og fullstendig bevare nyrenes superoksidproduksjonsnivåer. SS-31 kan også redusere det totale lysokardiolipinet i nyrene og de viktigste lysokardiolipinunderklassene i db/db mus, og bevare uttrykket av lysokardiolipin acyltransferase 1. Disse resultatene indikerer at i type 2 diabetes er DKD assosiert med en reduksjon i nyre- og hjertesuperoksidnivåer, og SS-31 kan beskytte nivået mot fysiologisk superoksid og preserve DKD. kardiolipin-remodellering [8].
Det hypotesediagrammet oppsummerer de nevrobeskyttende effektene av elamipretid på nevrale mitokondrier kvalitetskontroll.
Kilde:PubMed [1]
Hva er de relaterte bruksområdene til SS-31?
Kardiomyopati ved Barth syndrom: Barth syndrom er en sjelden og potensielt livstruende X-koblet lidelse preget av kardiomyopati, skjelettmuskelsvakhet, vekstretardasjon og syklisk nøytropeni. Pasienter har høy risiko for død i spedbarnsalderen og er utsatt for å utvikle kardiomyopati ledsaget av en alvorlig svekkelse av immunsystemet. SS-31 gir både utfordringer og muligheter for behandling av kardiomyopati hos pasienter med Barth syndrom. Resultatene fra flere studier støtter bruken som en potensiell behandling for pasienter med Barth syndrom, spesielt når kardiomyopati er diagnostisert. Det kan ha en varig innvirkning på progresjonen av kardiomyopati og gradvis og strukturelt reversere ombyggingen av den sviktende venstre ventrikkelen på globalt, cellulært og molekylært nivå [2].
Enkeltventrikkel medfødt hjertesykdom:
Medfødt hjertesykdom er den vanligste fødselsdefekten, og alvorlig enkeltventrikkel medfødt hjertesykdom er hovedindikasjonen for hjertetransplantasjon hos spedbarn, med svært få medisinske behandlingsalternativer tilgjengelig for øyeblikket. Det har blitt funnet at det er mitokondriell dysfunksjon i hjertene til barn med enkeltventrikkel medfødt hjertesykdom, og det mitokondriemålrettede peptidet SS-31 kan forbedre hjertets mitokondriefunksjon. Ytterligere forskning på dette legemidlets evne til å forbedre myokardfunksjonen og forsinke progresjonen av transplantasjon er nødvendig [7].
Lebers arvelige optiske nevropati:
En studie evaluerte sikkerhet, tolerabilitet og potensiell effekt av lokal bruk av SS-31 i behandlingen av pasienter med Lebers arvelige optiske nevropati. Resultatene viste at SS-31 ble godt tolerert, men nådde ikke det primære endepunktet for visuell effekt. Evalueringen av visuell funksjon i løpet av den åpne utvidelsesperioden og post-hoc-analysen viste imidlertid oppmuntrende forbedringer i det gjennomsnittlige avviket til det sentrale synsfeltet, noe som krever ytterligere utforskning [9].
Traumatisk optisk nevropati:
Det har blitt funnet at SS-31 (MTP-131), et mitokondriemålrettet lite molekyl tetrapeptid, når det brukes i kombinasjon med tumornekrosefaktorhemmeren etanercept, kan tjene som et nevrobeskyttende middel for retinale ganglionceller etter optisk nervetraume hos mus. Subkutan etanercept eller MTP-131 alene og deres kombinasjon kan alle øke overlevelsesraten for retinale ganglieceller, men ingen synergistisk effekt ble observert når de ble brukt i kombinasjon [10].
Ryggmargsskade: SS-31 (SS-31) er et nytt aromatisk kationisk peptid som fritt kan krysse blod-hjerne-barrieren. Studier har vist at SS-31 fremmer funksjonell utvinning etter ryggmargsskade ved å hemme cPLA2-mediert autofagisk skade, forhindre en økning i lysosomal membranpermeabilitet og hemme pyroptose, og det har potensiell klinisk bruksverdi [11].
Nevroinflammasjon og kognitiv svikt:
Hos eldre rotter kan lipopolysakkarid indusere systemisk betennelse og nevroinflammasjon, og SS-31 kan brukes til behandling. Studier har vist at hemming av hippocampus nevroinflammasjon ikke bare kan redusere den inflammatoriske responsen i hippocampus, men også forbedre den funksjonelle tilkoblingen til hjernen i hippocampus-relaterte regioner. Tidlig antiinflammatorisk behandling med SS-31 har en varig effekt på å redusere effekten av lipopolysakkarid-indusert nevroinflammasjon [12].
Autosomal dominant polycystisk nyresykdom:
Graviditet anses å forverre progresjonen av cyster ved autosomal dominant polycystisk nyresykdom. Det er funnet at det mitokondriebeskyttende tetrapeptidet SS-31 kan forbedre utviklingen av nyresykdom hos gravide Pkd1^{RC/RC}-mus, samtidig som det reduserer ERK1/2-fosforylering og forbedrer dannelsen av mitokondrielle superkomplekser. SS-31 kan krysse placenta og morsmelk, og forbedre alvorlig infantil polycystisk nyresykdom uten observerte teratogene eller skadelige effekter [5].
Nevrodegenerative sykdommer:
SS-31 er et mitokondriemålrettet tetrapeptid med lite molekyl som har vist terapeutiske effekter og sikkerhet ved ulike mitokondrierelaterte sykdommer. Ved nevrodegenerative sykdommer kan SS-31 forbedre mitokondriell respirasjon, aktivere nevronal mitokondriell biogenese gjennom mitokondrielle biogeneseregulatorer og translokatorfaktorer, forbedre mitokondriell fusjon, hemme mitokondriell fisjon, øke mitofagi, redusere nevronalt oksidativt stress, nevroinflammasjon, og forhindre nevrontoksisk akkumulering av nevrontoksisk akkumulering, overlevelsesveier. Derfor kan SS-31 forhindre progresjon av nevrodegenerative sykdommer ved å forbedre mitokondriell respirasjon, biogenese, fusjon og nevronale overlevelsesveier, samt hemme mitokondriell fisjon, oksidativt stress, nevroinflammasjon, akkumulering av giftige proteiner og neuronal apoptose [1].
Sarkopeni: Det er funnet at 8 ukers behandling med SS-31 delvis kan reversere de aldersrelaterte endringene i proteinfosforylering i skjelettmuskulaturen til eldre hunnmus, noe som stemmer overens med forbedring av skjelettmuskelfunksjon og gjenoppretting av endringer i protein S-glutationylering [13].
Som et mitokondriemålrettet medikament gir SS-31 en innovativ strategi for behandling av mitokondriesykdommer. Ved å beskytte strukturen og funksjonen til mitokondriene, har den vist klinisk verdi i sykdommer som LHON og Barth syndrom, og viser spesielt betydelig effekt ved akutt optisk nevropati. Det har en terapeutisk effekt på ulike sykdommer assosiert med mitokondriell dysfunksjon, som hjertesvikt og nevrodegenerative sykdommer, og kan lindre symptomer og forsinke utviklingen av sykdommen.
Om forfatteren
De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.
Forfatter av vitenskapelig tidsskrift
Daneshgar N er en innflytelsesrik lærd i det akademiske miljøet, og hans akademiske karriere er nært knyttet til University of Iowa og Oregon State University. Forskningsfeltene hans er omfattende og dyptgående, og dekker flere disipliner som geriatri og gerontologi, kardiovaskulært system og kardiologi, biokjemi og molekylærbiologi, cellebiologi og onkologi. Innenfor geriatri og gerontologi er Daneshgar N forpliktet til å utforske de biologiske mekanismene for aldring og effektive intervensjoner for aldringsrelaterte sykdommer, i håp om å forbedre livskvaliteten og helsenivået til eldre gjennom forskning.
I aspektet av det kardiovaskulære systemet og kardiologi, driver han dyptgående forskning på patogenesen, diagnostiske metoder og behandlingsstrategier for hjerte- og karsykdommer, og bidrar til forebygging og behandling av kardiovaskulære sykdommer. Innen biokjemi og molekylærbiologi fokuserer han på strukturen, funksjonen og interaksjonene til biomolekyler, og avslører mysteriene til livsaktiviteter på molekylært nivå og gir et teoretisk grunnlag for forståelse og behandling av sykdommer. Innen cellebiologi fokuserer Daneshgar N på strukturen, funksjonen og lovene for livsaktiviteter til celler, og studerer nøkkelprosesser som cellesignaltransduksjon og cellesyklusregulering, og gir viktige ledetråder for studiet av de cellulære mekanismene til sykdommer. Innenfor onkologi er han engasjert i forskning på forekomst og utviklingsmekanismer av svulster, samt diagnostisering og behandling av svulster, utforske tidlige deteksjonsmarkører og nye terapeutiske mål for svulster, noe som gir nytt håp til svulstpasienter. Daneshgar N er oppført i referansen til sitat [5].
