|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ Struktura SS-31
Źródło: PubChem |
Sekwencja: RXKF Wzór cząsteczkowy: C 32H 49N 9O5 Masa cząsteczkowa: 639,8 g/mol Numer CAS: 736992-21-5 Numer identyfikacyjny PubChem: 11764719 Synonimy: Elamipretyd |
▎ Badania SS-31
Jakie jest tło badawcze SS-31?
SS-31 to rozpuszczalny w wodzie, aromatyczny kationowy tetrapeptyd skierowany do mitochondriów (Sabbah HN, 2022). Jego unikalna struktura chemiczna umożliwia łatwą penetrację i przejściową lokalizację w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. W szczególności może wiązać się z kardiolipiną, głównym składnikiem wewnętrznej błony mitochondrialnej, wywierając w ten sposób wpływ na poprawę funkcji mitochondriów.
Ta charakterystyczna budowa chemiczna stanowi podstawę jego zastosowania w leczeniu różnych chorób. Wiele chorób wiąże się z dysfunkcją mitochondriów, np. zespół Bartha, niewydolność serca, choroby neurodegeneracyjne itp. Mitochondria odgrywają kluczową rolę w wytwarzaniu energii komórkowej, regulacji stresu oksydacyjnego i innych aspektach. Kiedy funkcja mitochondriów jest upośledzona, może to prowadzić do problemów, takich jak niewystarczająca energia komórkowa, zwiększony stres oksydacyjny i zapalenie układu nerwowego, które z kolei powodują różne choroby.
Celem badań i rozwoju SS-31 jest skupienie się na tych chorobach związanych z mitochondriami, łagodzenie objawów choroby poprzez poprawę funkcji mitochondriów oraz poprawę jakości życia i wskaźnika przeżycia pacjentów. Dzięki ciągłym, dogłębnym badaniom nad biologią mitochondriów ludzie stopniowo dostrzegali znaczenie mitochondriów w występowaniu i rozwoju chorób.
Naukowcy odkryli, że dysfunkcja mitochondriów jest ściśle powiązana z procesami patofizjologicznymi różnych chorób. Na przykład w przypadku chorób neurodegeneracyjnych występują takie problemy, jak dysfunkcja mitochondriów neuronalnych, przewlekłe zapalenie nerwów, nagromadzenie toksycznych białek i apoptoza neuronów [1] . Przed przystąpieniem do badań klinicznych SS-31 przeszedł szeroko zakrojone badania przedkliniczne. Badania te obejmowały eksperymenty przeprowadzone na modelach komórkowych i modelach zwierzęcych w celu oceny bezpieczeństwa, skuteczności i właściwości farmakokinetycznych leku. Na przykład w badaniu zespołu Bartha SS-31 wykazał zdolność do szybkiej poprawy bioenergetyki i morfologii mitochondriów w modelach indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych [2].
W badaniach nad chorobami neurodegeneracyjnymi SS-31 wykazał działanie neuroprotekcyjne w wielu modelach zwierzęcych, w tym wzmagające oddychanie mitochondrialne, hamujące zapalenie nerwów i zapobiegające gromadzeniu się toksycznych białek [1] . SS-31 był już zaangażowany w kilka badań klinicznych obejmujących różne obszary chorobowe.
W leczeniu niewydolności serca randomizowane, kontrolowane placebo badanie wykazało, że pojedynczy wlew SS-31 jest bezpieczny i dobrze tolerowany, a wysoka dawka SS-31 może poprawić objętość lewej komory, potwierdzając jego potencjalną rolę w leczeniu niewydolności serca [3]..
Jakie są specyficzne mechanizmy działania SS-31 w różnych modelach chorób?
1. Mechanizm działania w modelu wstrząsu krwotocznego i niedrożności balonu aorty
W modelu uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego (IRI) spowodowanego wstrząsem krwotocznym i niedrożnością balonu aorty (REBOA) główną rolę odgrywa uszkodzenie mitochondriów. SS-31 może zmniejszyć zapotrzebowanie na płyn krystaloidowy i chronić nerki i serce. W szczególności może obniżać stężenie kreatyniny, troponiny i interleukiny-6 w surowicy, ale nie ma wpływu na końcowe stężenie mleczanu w osoczu. SS-31 może łagodzić IRI poprzez ochronę mitochondriów, otwierając nowe możliwości leczenia pacjentów cierpiących na IRI po krwawieniu [4].
2. Mechanizm działania w zespole Bartha
Zespół Bartha jest rzadką chorobą sprzężoną z chromosomem X, charakteryzującą się kardiomiopatią, osłabieniem mięśni szkieletowych, opóźnieniem wzrostu i cykliczną neutropenią. SS-31 to rozpuszczalny w wodzie, aromatyczny kationowy tetrapeptyd skierowany do mitochondriów, który może przenikać przez zewnętrzną błonę mitochondrialną i wiązać się z kardiolipiną. Promuje zdrowie komórek poprzez poprawę produkcji energii i hamowanie nadmiernego tworzenia reaktywnych form tlenu, zmniejszając w ten sposób stres oksydacyjny. W indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych zespołu Bartha i innych genetycznie powiązanych chorób charakteryzujących się kardiomiopatią dziecięcą, SS-31 może szybko poprawić bioenergetykę i morfologię mitochondriów. Wyniki wielu badań przemawiają za zastosowaniem SS-31 jako potencjalnego leku u pacjentów z zespołem Bartha, szczególnie w przypadkach, gdy zdiagnozowano kardiomiopatię [2].
3. Mechanizm działania w autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek (ADPKD)
Uważa się, że ciąża zaostrza progresję torbieli w autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek (ADPKD). Jednakże tolwaptan, jedyny lek zatwierdzony przez FDA do stosowania u dorosłych z ADPKD, nie jest zalecany u kobiet w ciąży z ADPKD ze względu na potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu. SS-31 to tetrapeptyd chroniący mitochondria, który, jak stwierdzono, poprawia postęp choroby nerek u ciężarnych myszy Pkd1RC/RC, jednocześnie zmniejszając fosforylację ERK1/2 i poprawiając tworzenie superkompleksów mitochondrialnych. Ponadto SS-31 może przenikać przez łożysko i mleko matki, łagodząc agresywną wielotorbielowatość nerek u dzieci bez żadnych obserwowanych skutków teratogennych lub szkodliwych. Te badania przedkliniczne wspierają potencjalne badania kliniczne SS-31 [5].
4. Mechanizm działania w niewydolności serca
Wiadomo, że w niewydolności serca (HF) zachodzą negatywne zmiany w mitochondriach. SS-31 ma pozytywny wpływ na mitochondrialne i superkompleksowe funkcje ludzkiej niewydolności serca. Może znacząco zwiększyć przepływ tlenu, aktywność kompleksu I i kompleksu IV oraz aktywność kompleksu IV związaną z superkompleksami w osłabionych mitochondriach ludzkiego serca, znacząco poprawiając niewydolność funkcji ludzkich mitochondriów [6].
U dzieci z wrodzoną wadą serca jednokomorowego (SV CHD) wskazania kliniczne do przeszczepienia serca sugerują obecność dysfunkcji mitochondriów. SS-31 to pentapeptyd ukierunkowany na kardiolipinę, który może poprawiać interakcję superkompleksów mitochondrialnych (kompleks I, III, IV). W sercach dzieci z SV CHD SS-31 może poprawiać aktywność kompleksu I i maksymalne oddychanie (MR), co sugeruje, że wywiera swoje działanie głównie poprzez poprawę superkompleksów mitochondrialnych [7].
5. Mechanizm działania w nefropatii cukrzycowej
W mysim modelu cukrzycy typu 2 db/db nefropatia cukrzycowa (DKD) jest powiązana ze zmniejszeniem poziomu nadtlenku w nerkach i sercu. Środek chroniący mitochondria SS-31 (znany również jako MTP-131, SS-31 lub Bendavia) może znacząco hamować wzrost białkomoczu, H₂O₂ w moczu i akumulację macierzy mezangialnej kłębuszków nerkowych u myszy db/db i całkowicie zachować poziom wytwarzania ponadtlenku w nerkach u tych myszy. SS-31 może również zmniejszać całkowitą nerkową lizokardiolipinę i główne podklasy lizokardiolipiny u myszy db/db i zachować ekspresję acylotransferazy lizokardiolipiny 1. Wyniki te wskazują, że w cukrzycy typu 2 DKD wiąże się ze zmniejszeniem poziomu nadtlenków w nerkach i sercu, a SS-31 może chronić przed DKD i utrzymywać fizjologiczne poziomy ponadtlenków poprzez regulację przebudowy kardiolipiny [8].
Hipotetyczny diagram podsumowuje neuroprotekcyjne działanie elamipretydu na kontrolę jakości mitochondriów nerwowych.
Źródło: PubMed [1]
Jakie są powiązane zastosowania SS-31?
Kardiomiopatia w zespole Bartha: Zespół Bartha to rzadka i potencjalnie zagrażająca życiu choroba sprzężona z chromosomem X, charakteryzująca się kardiomiopatią, osłabieniem mięśni szkieletowych, opóźnieniem wzrostu i cykliczną neutropenią. Pacjenci są obarczeni wysokim ryzykiem śmierci w okresie niemowlęcym i są podatni na rozwój kardiomiopatii, której towarzyszy poważne osłabienie układu odpornościowego. SS-31 stwarza zarówno wyzwania, jak i możliwości leczenia kardiomiopatii u pacjentów z zespołem Bartha. Wyniki wielu badań potwierdzają jego zastosowanie jako potencjalnego leczenia pacjentów z zespołem Bartha, szczególnie w przypadku zdiagnozowania kardiomiopatii. Może mieć trwały wpływ na postęp kardiomiopatii oraz stopniowo i strukturalnie odwrócić przebudowę niewydolnej lewej komory na poziomie globalnym, komórkowym i molekularnym [2]..
Wrodzona wada serca jednokomorowego:
Wrodzona wada serca jest najczęstszą wadą wrodzoną, a ciężka wrodzona wada serca pojedynczej komory jest głównym wskazaniem do przeszczepienia serca u niemowląt, przy czym obecnie dostępnych jest bardzo niewiele opcji leczenia. Stwierdzono, że w sercach dzieci z wrodzoną wadą serca jednokomorowego występuje dysfunkcja mitochondriów, a peptyd SS-31 ukierunkowany na mitochondria może poprawić funkcję mitochondriów serca. Konieczne są dalsze badania nad zdolnością tego leku do poprawy funkcji mięśnia sercowego i opóźnienia progresji przeszczepu [7].
Dziedziczna neuropatia wzrokowa Lebera:
W badaniu oceniano bezpieczeństwo, tolerancję i potencjalną skuteczność miejscowego stosowania SS-31 w leczeniu pacjentów z dziedziczną neuropatią wzrokową Lebera. Wyniki wykazały, że SS-31 był dobrze tolerowany, ale nie osiągnął pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności wizualnej. Jednakże ocena funkcji wzroku podczas okresu przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby oraz analiza post hoc wykazały zachęcającą poprawę średniego odchylenia centralnego pola widzenia, co wymaga dalszych badań [9]..
Urazowa neuropatia wzrokowa:
Stwierdzono, że SS-31 (MTP-131), drobnocząsteczkowy tetrapeptyd ukierunkowany na mitochondria, stosowany w połączeniu z etanerceptem, inhibitorem czynnika martwicy nowotworu, może służyć jako środek neuroprotekcyjny dla komórek zwojowych siatkówki po urazie nerwu wzrokowego u myszy. Podskórny etanercept lub sam MTP-131 i ich kombinacja mogą zwiększać przeżywalność komórek zwojowych siatkówki, ale nie zaobserwowano efektu synergistycznego, gdy były stosowane w skojarzeniu [10].
Uszkodzenie rdzenia kręgowego: SS-31 (SS-31) to nowy aromatyczny peptyd kationowy, który może swobodnie przenikać przez barierę krew-mózg. Badania wykazały, że SS-31 wspomaga regenerację funkcjonalną po urazie rdzenia kręgowego poprzez hamowanie uszkodzeń autofagicznych za pośrednictwem cPLA2, zapobieganie wzrostowi przepuszczalności błony lizosomalnej i hamowanie piroptozy, i ma potencjalną wartość zastosowania klinicznego [11].
Zapalenie układu nerwowego i upośledzenie funkcji poznawczych:
U starszych szczurów lipopolisacharyd może wywoływać ogólnoustrojowe zapalenie i zapalenie układu nerwowego, dlatego w leczeniu można zastosować SS-31. Badania wykazały, że hamowanie zapalenia nerwów hipokampa może nie tylko zmniejszyć odpowiedź zapalną w hipokampie, ale także poprawić funkcjonalną łączność mózgu w obszarach związanych z hipokampem. Wczesne leczenie przeciwzapalne SS-31 ma trwały wpływ na zmniejszenie skutków zapalenia układu nerwowego wywołanego lipopolisacharydami [12].
Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek:
Uważa się, że ciąża zaostrza progresję torbieli w autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek. Stwierdzono, że tetrapeptyd SS-31 chroniący mitochondria może poprawiać postęp choroby nerek u ciężarnych myszy Pkd1^{RC/RC}, jednocześnie zmniejszając fosforylację ERK1/2 i poprawiając tworzenie superkompleksów mitochondrialnych. SS-31 może przenikać przez łożysko i mleko matki, łagodząc ciężką wielotorbielowatość nerek u dzieci bez żadnych obserwowanych skutków teratogennych lub szkodliwych [5].
Choroby neurodegeneracyjne:
SS-31 to drobnocząsteczkowy tetrapeptyd ukierunkowany na mitochondria, który wykazał działanie terapeutyczne i bezpieczeństwo w leczeniu różnych chorób związanych z mitochondriami. W chorobach neurodegeneracyjnych SS-31 może wzmagać oddychanie mitochondrialne, aktywować biogenezę neuronalnych mitochondriów poprzez regulatory biogenezy mitochondriów i czynniki translokacyjne, wzmacniać fuzję mitochondriów, hamować rozszczepienie mitochondriów, zwiększać mitofagię, zmniejszać neuronalny stres oksydacyjny, zapalenie układu nerwowego i akumulację toksycznych białek, zapobiegać apoptozie neuronów i wzmacniać ścieżki przeżycia neuronów. Dlatego SS-31 może zapobiegać postępowi chorób neurodegeneracyjnych poprzez wzmocnienie oddychania mitochondrialnego, biogenezy, fuzji i szlaków przeżycia neuronów, a także hamowanie rozszczepienia mitochondriów, stresu oksydacyjnego, zapalenia układu nerwowego, gromadzenia toksycznych białek i apoptozy neuronów [1]..
Sarkopenia: Stwierdzono, że 8 tygodni leczenia SS-31 może częściowo odwrócić związane z wiekiem zmiany w fosforylacji białek w mięśniach szkieletowych starszych samic myszy, co jest zgodne z poprawą funkcji mięśni szkieletowych i przywróceniem zmian w S-glutationylowaniu białka [13].
Jako lek ukierunkowany na mitochondria, SS-31 zapewnia innowacyjną strategię leczenia chorób mitochondrialnych. Chroniąc strukturę i funkcję mitochondriów, wykazał wartość kliniczną w chorobach takich jak zespół LHON i Barth, szczególnie wykazując znaczną skuteczność w ostrej neuropatii wzrokowej. Wykazuje działanie terapeutyczne w przypadku różnych chorób związanych z dysfunkcją mitochondriów, takich jak niewydolność serca i choroby neurodegeneracyjne, może łagodzić objawy i opóźniać postęp choroby.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Daneshgar N jest wpływowym uczonym w społeczności akademickiej, a jego kariera akademicka jest ściśle związana z Uniwersytetem Iowa i Uniwersytetem Stanowym Oregon. Jego pola badawcze są rozległe i dogłębne i obejmują wiele dyscyplin, takich jak geriatria i gerontologia, układ sercowo-naczyniowy i kardiologia, biochemia i biologia molekularna, biologia komórki i onkologia. W dziedzinie geriatrii i gerontologii Daneshgar N angażuje się w badanie biologicznych mechanizmów starzenia i skutecznych interwencji w przypadku chorób związanych ze starzeniem się, mając nadzieję na poprawę jakości życia i poziomu zdrowia osób starszych poprzez badania.
W aspekcie układu sercowo-naczyniowego i kardiologii prowadzi pogłębione badania nad patogenezą, metodami diagnostycznymi i strategiami leczenia chorób układu krążenia, przyczyniając się do zapobiegania i leczenia chorób układu krążenia. W obszarze biochemii i biologii molekularnej skupia się na strukturze, funkcji i interakcjach biomolekuł, odkrywając tajemnice czynności życiowych na poziomie molekularnym oraz dostarczając teoretycznych podstaw do zrozumienia i leczenia chorób. W dziedzinie biologii komórki Daneshgar N koncentruje się na strukturze, funkcji i prawach czynności życiowych komórek, badając kluczowe procesy, takie jak przekazywanie sygnału komórkowego i regulacja cyklu komórkowego, dostarczając ważnych wskazówek do badania komórkowych mechanizmów chorób. W dziedzinie onkologii zajmuje się badaniami nad mechanizmami powstawania i rozwoju nowotworów, diagnostyką i leczeniem nowotworów, poszukiwaniem markerów wczesnego wykrywania i nowych celów terapeutycznych nowotworów, przynosząc nową nadzieję pacjentom nowotworowym. Daneshgar N jest wymieniony w odnośniku cytatu [5].
