|
1 sæt (10 hætteglas)
| Mængde: | |
|---|---|
▎ SS-31 struktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: RXKF Molekylformel: C 32H 49N 9O5 Molekylvægt: 639,8 g/mol CAS-nummer: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Synonymer: Elamipretide |
▎ SS-31 Research
Hvad er forskningsbaggrunden for SS-31?
SS-31 er et vandopløseligt, aromatisk kationisk, mitokondrier-målrettet tetrapeptid (Sabbah HN, 2022). Dens unikke kemiske struktur gør det nemt at trænge ind og forbigående lokalisere sig til den indre mitokondriemembran. Specifikt kan det binde til cardiolipin, en vigtig bestanddel af den indre mitokondrielle membran, og derved udøve sin virkning på at forbedre mitokondriefunktionen.
Denne karakteristiske kemiske struktur danner grundlaget for dens anvendelse i behandlingen af forskellige sygdomme. Mange sygdomme er forbundet med mitokondriel dysfunktion, såsom Barth syndrom, hjertesvigt, neurodegenerative sygdomme osv. Mitokondrier spiller en afgørende rolle i cellulær energiproduktion, regulering af oxidativ stress og andre aspekter. Når mitokondriefunktionen er nedsat, kan det føre til problemer som utilstrækkelig cellulær energi, øget oxidativt stress og neuroinflammation, som igen udløser forskellige sygdomme.
Forskningen og udviklingen af SS-31 sigter mod at målrette mod disse mitokondrie-relaterede sygdomme, lindre sygdomssymptomer ved at forbedre mitokondriefunktionen og øge patienternes livskvalitet og overlevelsesrate. Med den kontinuerlige dybdegående forskning i mitokondriel biologi har folk gradvist erkendt mitokondriers betydning for forekomsten og udviklingen af sygdomme.
Forskere har fundet ud af, at mitokondriel dysfunktion er tæt forbundet med de patofysiologiske processer af forskellige sygdomme. For eksempel i neurodegenerative sygdomme er der problemer såsom neuronal mitokondriel dysfunktion, kronisk neuroinflammation, ophobning af toksiske proteiner og neuronal apoptose [1] . Før SS-31 gik ind i klinisk forskning, gennemgik omfattende prækliniske undersøgelser. Disse undersøgelser omfattede eksperimenter udført på cellemodeller og dyremodeller for at evaluere lægemidlets sikkerhed, effektivitet og farmakokinetiske egenskaber. For eksempel, i studiet af Barths syndrom demonstrerede SS-31 evnen til hurtigt at forbedre mitokondriel bioenergetik og morfologi i inducerede pluripotente stamcellemodeller [2].
I forskningen i neurodegenerative sygdomme har SS-31 vist neurobeskyttende virkninger i flere dyremodeller, herunder forbedring af mitokondriel respiration, hæmning af neuroinflammation og forebyggelse af akkumulering af toksiske proteiner [1] . SS-31 har allerede været involveret i adskillige kliniske undersøgelser, der dækker forskellige sygdomsområder.
I behandlingen af hjertesvigt viste et randomiseret, placebokontrolleret forsøg, at en enkelt infusion af SS-31 er sikker og veltolereret, og en høj dosis af SS-31 kan forbedre venstre ventrikelvolumen, hvilket understøtter dens potentielle rolle i behandlingen af hjertesvigt [3].
Hvad er de specifikke virkningsmekanismer af SS-31 i forskellige sygdomsmodeller?
1. Virkningsmekanisme i modellen for hæmoragisk shock og aortaballonokklusion
I modellen for iskæmi-reperfusionsskade (IRI) forårsaget af hæmoragisk shock og aortaballonokklusion (REBOA) spiller mitokondriel skade en central rolle. SS-31 kan reducere behovet for krystalloid væske og beskytte nyrerne og hjertet. Specifikt kan det sænke koncentrationerne af serumkreatinin, troponin og interleukin-6, men det har ingen effekt på den endelige plasmalaktatkoncentration. SS-31 kan lindre IRI ved at beskytte mitokondrier og åbne nye behandlingsmuligheder for patienter, der lider af IRI efter blødning [4].
2. Virkningsmekanisme ved Barth syndrom
Barths syndrom er en sjælden X-bundet lidelse karakteriseret ved kardiomyopati, skeletmuskelsvaghed, væksthæmning og cyklisk neutropeni. SS-31 er et vandopløseligt, aromatisk kationisk, mitokondrier-målrettet tetrapeptid, der kan trænge ind i den ydre mitokondriemembran og binde til cardiolipin. Det fremmer cellesundhed ved at forbedre energiproduktionen og hæmme den overdrevne dannelse af reaktive iltarter og derved reducere oxidativt stress. I inducerede pluripotente stamceller af Barth syndrom og andre genetisk beslægtede sygdomme karakteriseret ved barndomskardiomyopati, kan SS-31 hurtigt forbedre mitokondriel bioenergetik og morfologi. Resultaterne af flere undersøgelser understøtter brugen af SS-31 som en potentiel behandling for patienter med Barth syndrom, især i tilfælde hvor kardiomyopati er blevet diagnosticeret [2].
3. Virkningsmekanisme ved autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD)
Graviditet anses for at forværre udviklingen af cyster ved autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD). Tolvaptan, det eneste lægemiddel, der er godkendt af FDA til voksen ADPKD, anbefales dog ikke til gravide ADPKD-patienter på grund af den potentielle skade på fosteret. SS-31 er et mitokondriebeskyttende tetrapeptid, der har vist sig at forbedre udviklingen af nyresygdom hos gravide Pkd1RC/RC-mus, samtidig med at det reducerer ERK1/2-phosphorylering og forbedrer dannelsen af mitokondrielle superkomplekser. Derudover kan SS-31 krydse moderkagen og modermælken, hvilket forbedrer aggressiv infantil polycystisk nyresygdom uden observerede teratogene eller skadelige virkninger. Disse prækliniske undersøgelser understøtter de potentielle kliniske forsøg med SS-31 [5].
4. Virkningsmekanisme ved hjertesvigt
Ved hjertesvigt (HF) er der kendt negative ændringer i mitokondrier. SS-31 har en positiv indvirkning på mitokondrielle og superkomplekse funktioner af menneskelig hjertesvigt. Det kan signifikant øge oxygenfluxen, kompleks I og kompleks IV-aktiviteter og kompleks IV-aktivitet forbundet med superkomplekser i svækkede humane hjertemitokondrier, hvilket signifikant forbedrer human mitokondriefunktionssvigt [6].
Hos børn med enkelt ventrikel medfødt hjertesygdom (SV CHD) tyder de kliniske indikationer for hjertetransplantation på tilstedeværelsen af mitokondriel dysfunktion. SS-31 er et pentapeptid rettet mod cardiolipin, der kan forbedre interaktionen af mitokondrielle superkomplekser (kompleks I, III, IV). I hjerterne hos børn med SV CHD kan SS-31 forbedre kompleks I-aktivitet og maksimal respiration (MR), hvilket tyder på, at det primært udøver sin virkning ved at forbedre mitokondrielle superkomplekser [7].
5. Virkningsmekanisme ved diabetisk nefropati
I db/db-musemodellen for type 2-diabetes er diabetisk nefropati (DKD) forbundet med et fald i nyre- og hjertesuperoxidniveauer. Det mitokondriebeskyttende middel SS-31 (også kendt som MTP-131, SS-31 eller Bendavia) kan signifikant hæmme stigningen i proteinuri, urin H₂O₂ og glomerulær mesangial matrixakkumulering i db/db mus og fuldstændigt bevare nyresuperoxidproduktionsniveauerne i disse m.m. SS-31 kan også reducere det totale renale lysocardiolipin og de vigtigste lysocardiolipin underklasser i db/db mus og bevare ekspressionen af lysocardiolipin acyltransferase 1. Disse resultater indikerer, at i type 2 diabetes er DKD forbundet med et fald i nyre- og hjertesuperoxidniveauer, og SS-31 kan beskytte SS-31-niveauet mod fysiologisk superoxid og preserve. kardiolipin-ombygning [8].
Det hypoteserede diagram opsummerer de neurobeskyttende virkninger af elamipretid på neurale mitokondrier kvalitetskontrol.
Kilde:PubMed [1]
Hvad er de relaterede applikationer af SS-31?
Kardiomyopati ved Barths syndrom: Barths syndrom er en sjælden og potentielt livstruende X-bundet lidelse karakteriseret ved kardiomyopati, skeletmuskelsvaghed, væksthæmning og cyklisk neutropeni. Patienter har en høj risiko for død i spædbarnsalderen og er tilbøjelige til at udvikle kardiomyopati ledsaget af en alvorlig svækkelse af immunsystemet. SS-31 giver både udfordringer og muligheder for behandling af kardiomyopati hos patienter med Barth syndrom. Resultaterne af flere undersøgelser understøtter dets anvendelse som en potentiel behandling for patienter med Barths syndrom, især når kardiomyopati er diagnosticeret. Det kan have en varig indvirkning på progressionen af kardiomyopati og gradvist og strukturelt vende ombygningen af den svigtende venstre ventrikel på det globale, cellulære og molekylære niveau [2].
Enkeltventrikel medfødt hjertesygdom:
Medfødt hjertesygdom er den mest almindelige fødselsdefekt, og alvorlig enkelt ventrikel medfødt hjertesygdom er hovedindikationen for hjertetransplantation hos spædbørn, med meget få medicinske behandlingsmuligheder tilgængelige i øjeblikket. Det har vist sig, at der er mitokondriel dysfunktion i hjerterne hos børn med enkelt ventrikel medfødt hjertesygdom, og det mitokondrie-målrettede peptid SS-31 kan forbedre hjertets mitokondriefunktion. Yderligere forskning i dette lægemiddels evne til at forbedre myokardiefunktionen og forsinke progressionen af transplantation er nødvendig [7].
Lebers arvelige optiske neuropati:
En undersøgelse evaluerede sikkerheden, tolerabiliteten og den potentielle effekt af topisk brug af SS-31 i behandlingen af patienter med Lebers arvelige optisk neuropati. Resultaterne viste, at SS-31 var veltolereret, men ikke nåede det primære visuelle effektmål. Evalueringen af den visuelle funktion under den åbne forlængelsesperiode og post-hoc-analysen viste imidlertid opmuntrende forbedringer i den gennemsnitlige afvigelse af det centrale synsfelt, hvilket kræver yderligere udforskning [9].
Traumatisk optisk neuropati:
Det har vist sig, at SS-31 (MTP-131), et mitokondrie-målrettet tetrapeptid med lille molekyle, når det anvendes i kombination med tumornekrosefaktorhæmmeren etanercept, kan tjene som et neurobeskyttende middel for retinale ganglieceller efter optisk nervetraume hos mus. Subkutan etanercept eller MTP-131 alene og deres kombination kan alle øge overlevelsesraten for retinale ganglieceller, men der blev ikke observeret nogen synergistisk effekt, når de blev brugt i kombination [10].
Rygmarvsskade: SS-31 (SS-31) er et nyt aromatisk kationisk peptid, der frit kan krydse blod-hjerne-barrieren. Undersøgelser har vist, at SS-31 fremmer funktionel restitution efter rygmarvsskade ved at hæmme cPLA2-medieret autofagisk skade, forhindre en stigning i lysosomal membranpermeabilitet og hæmme pyroptose, og det har potentiel klinisk anvendelsesværdi [11].
Neuroinflammation og kognitiv svækkelse:
Hos ældre rotter kan lipopolysaccharid inducere systemisk inflammation og neuroinflammation, og SS-31 kan bruges til behandling. Undersøgelser har vist, at inhibering af hippocampus neuroinflammation ikke kun kan reducere det inflammatoriske respons i hippocampus, men også forbedre hjernens funktionelle forbindelse i hippocampus-relaterede regioner. Tidlig anti-inflammatorisk behandling med SS-31 har en varig effekt på at reducere virkningen af lipopolysaccharid-induceret neuroinflammation [12].
Autosomal dominant polycystisk nyresygdom:
Graviditet anses for at forværre udviklingen af cyster ved autosomal dominant polycystisk nyresygdom. Det har vist sig, at det mitokondriebeskyttende tetrapeptid SS-31 kan forbedre udviklingen af nyresygdom hos gravide Pkd1^{RC/RC}-mus, samtidig med at det reducerer ERK1/2-phosphorylering og forbedrer dannelsen af mitokondrielle superkomplekser. SS-31 kan krydse moderkagen og modermælken, hvilket forbedrer alvorlig infantil polycystisk nyresygdom uden nogen observeret teratogene eller skadelige virkninger [5].
Neurodegenerative sygdomme:
SS-31 er et mitokondrie-målrettet tetrapeptid med lille molekyle, der har vist terapeutiske virkninger og sikkerhed i forskellige mitokondrie-relaterede sygdomme. I neurodegenerative sygdomme kan SS-31 forbedre mitokondriel respiration, aktivere neuronal mitokondriel biogenese gennem mitokondrielle biogenese regulatorer og translokatorfaktorer, forbedre mitokondriel fusion, hæmme mitokondriel fission, øge mitofagi, reducere neuronal oxidativ stress, neuroinflammation og forebygge neurontoksisk ophobning af neurontoksisk akkumulering, og forstærke neurontoksisk akkumulering, overlevelsesveje. Derfor kan SS-31 forhindre progression af neurodegenerative sygdomme ved at forbedre mitokondriel respiration, biogenese, fusion og neuronale overlevelsesveje, samt hæmme mitokondriel fission, oxidativt stress, neuroinflammation, akkumulering af toksiske proteiner og neuronal apoptose [1].
Sarkopeni: Det har vist sig, at 8 ugers behandling med SS-31 delvist kan vende de aldersrelaterede ændringer i proteinfosforylering i skeletmuskulaturen hos ældre hunmus, hvilket er i overensstemmelse med forbedringen af skeletmuskelfunktionen og genopretningen af ændringer i protein S-glutathionyleringen [13].
Som et mitokondrie-målrettet lægemiddel giver SS-31 en innovativ strategi til behandling af mitokondriesygdomme. Ved at beskytte mitokondriernes struktur og funktion har det vist klinisk værdi i sygdomme som LHON og Barths syndrom, hvilket især viser signifikant effekt ved akut optisk neuropati. Det har en terapeutisk effekt på forskellige sygdomme forbundet med mitokondriel dysfunktion, såsom hjertesvigt og neurodegenerative sygdomme, og kan lindre symptomer og forsinke udviklingen af sygdommen.
Om forfatteren
Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.
Forfatter til videnskabeligt tidsskrift
Daneshgar N er en indflydelsesrig forsker i det akademiske samfund, og hans akademiske karriere er tæt knyttet til University of Iowa og Oregon State University. Hans forskningsfelter er omfattende og dybtgående og dækker flere discipliner såsom geriatri og gerontologi, kardiovaskulært system og kardiologi, biokemi og molekylærbiologi, cellebiologi og onkologi. Inden for geriatri og gerontologi er Daneshgar N forpligtet til at udforske de biologiske mekanismer for aldring og effektive interventioner for aldringsrelaterede sygdomme i håb om at forbedre livskvaliteten og sundhedsniveauet for ældre gennem forskning.
Inden for det kardiovaskulære system og kardiologi udfører han dybtgående forskning i patogenesen, diagnostiske metoder og behandlingsstrategier for hjerte-kar-sygdomme, hvilket bidrager til forebyggelse og behandling af hjerte-kar-sygdomme. Inden for biokemi og molekylærbiologi fokuserer han på biomolekylers struktur, funktion og interaktioner, afslører livsaktiviteternes mysterier på molekylært niveau og giver et teoretisk grundlag for forståelse og behandling af sygdomme. Inden for cellebiologi fokuserer Daneshgar N på cellernes struktur, funktion og love for livsaktiviteter og studerer nøgleprocesser såsom cellesignaltransduktion og cellecyklusregulering, hvilket giver vigtige spor for studiet af de cellulære mekanismer af sygdomme. Inden for onkologi er han engageret i forskningen i tumorers forekomst og udviklingsmekanismer, såvel som diagnosticering og behandling af tumorer, udforskning af tidlige detektionsmarkører og nye terapeutiske mål for tumorer, hvilket bringer nyt håb til tumorpatienter. Daneshgar N er opført i referencen til citat [5].
