|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura SS-31
Vir: PubChem |
Zaporedje: RXKF Molekulska formula: C 32H 49N 9O5 Molekulska masa: 639,8 g/mol Številka CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinonimi: Elamipretid |
▎ Raziskave SS-31
Kakšno je raziskovalno ozadje SS-31?
SS-31 je v vodi topen aromatski kationski tetrapeptid, usmerjen v mitohondrije (Sabbah HN, 2022). Njegova edinstvena kemična struktura mu omogoča, da zlahka prodre v notranjo mitohondrijsko membrano in se začasno lokalizira na njej. Natančneje, lahko se veže na kardiolipin, glavno sestavino notranje mitohondrijske membrane, s čimer doseže učinek izboljšanja mitohondrijske funkcije.
Ta značilna kemična struktura je podlaga za njegovo uporabo pri zdravljenju različnih bolezni. Številne bolezni so povezane z mitohondrijsko disfunkcijo, kot so Barthov sindrom, srčno popuščanje, nevrodegenerativne bolezni itd. Mitohondriji igrajo ključno vlogo pri proizvodnji celične energije, uravnavanju oksidativnega stresa in drugih vidikih. Ko je delovanje mitohondrijev oslabljeno, lahko povzroči težave, kot so nezadostna celična energija, povečan oksidativni stres in nevrovnetje, kar posledično sproži različne bolezni.
Cilj raziskav in razvoja SS-31 je ciljati na te bolezni, povezane z mitohondriji, ublažiti simptome bolezni z izboljšanjem delovanja mitohondrijev ter izboljšati kakovost življenja bolnikov in stopnjo preživetja. Z nenehnim poglobljenim raziskovanjem mitohondrijske biologije so ljudje postopoma spoznali pomen mitohondrijev pri nastanku in razvoju bolezni.
Raziskovalci so ugotovili, da je mitohondrijska disfunkcija tesno povezana s patofiziološkimi procesi različnih bolezni. Na primer, pri nevrodegenerativnih boleznih obstajajo težave, kot so nevronska mitohondrijska disfunkcija, kronično nevrovnetje, kopičenje toksičnih beljakovin in nevronska apoptoza [1] . Pred vstopom v klinične raziskave je bil SS-31 podvržen obsežnim predkliničnim študijam. Te študije so vključevale poskuse, izvedene na celičnih modelih in živalskih modelih, da bi ocenili varnost, učinkovitost in farmakokinetične lastnosti zdravila. Na primer, v študiji Barthovega sindroma je SS-31 pokazal sposobnost hitrega izboljšanja mitohondrijske bioenergetike in morfologije v induciranih pluripotentnih modelih izvornih celic [2].
V raziskavah o nevrodegenerativnih boleznih je SS-31 pokazal nevroprotektivne učinke na številnih živalskih modelih, vključno s krepitvijo mitohondrijskega dihanja, zaviranjem nevrovnetja in preprečevanjem kopičenja strupenih beljakovin [1] . SS-31 je že sodeloval v več kliničnih študijah, ki so pokrivale različna področja bolezni.
Pri zdravljenju srčnega popuščanja je randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje pokazalo, da je ena sama infuzija SS-31 varna in jo dobro prenašajo, visok odmerek SS-31 pa lahko izboljša volumen levega prekata, kar podpira njegovo potencialno vlogo pri zdravljenju srčnega popuščanja [3]..
Kakšni so specifični mehanizmi delovanja SS-31 pri različnih modelih bolezni?
1. Mehanizem delovanja v modelu hemoragičnega šoka in okluzije aortnega balona
V modelu ishemično-reperfuzijske poškodbe (IRI), ki jo povzročata hemoragični šok in okluzija aortnega balona (REBOA), ima mitohondrijska poškodba osrednjo vlogo. SS-31 lahko zmanjša povpraševanje po kristaloidni tekočini in zaščiti ledvice in srce. Natančneje, lahko zniža koncentracije serumskega kreatinina, troponina in interlevkina-6, vendar ne vpliva na končno koncentracijo laktata v plazmi. SS-31 lahko ublaži IRI z zaščito mitohondrijev, kar odpira nove možnosti zdravljenja za bolnike, ki trpijo zaradi IRI po krvavitvi [4].
2. Mehanizem delovanja pri Barthovem sindromu
Barthov sindrom je redka z X-vezano motnjo, za katero so značilni kardiomiopatija, oslabelost skeletnih mišic, zastoj rasti in ciklična nevtropenija. SS-31 je vodotopen, aromatski kationski tetrapeptid, usmerjen v mitohondrije, ki lahko prodre skozi zunanjo mitohondrijsko membrano in se veže na kardiolipin. Spodbuja zdravje celic z izboljšanjem proizvodnje energije in zaviranjem čezmernega nastajanja reaktivnih kisikovih vrst, s čimer zmanjšuje oksidativni stres. V induciranih pluripotentnih izvornih celicah Barthovega sindroma in drugih genetsko povezanih boleznih, za katere je značilna otroška kardiomiopatija, lahko SS-31 hitro izboljša mitohondrijsko bioenergetiko in morfologijo. Rezultati številnih študij podpirajo uporabo SS-31 kot možnega zdravljenja za bolnike z Barthovim sindromom, zlasti v primerih, ko je bila diagnosticirana kardiomiopatija [2].
3. Mehanizem delovanja pri avtosomno dominantni policistični ledvični bolezni (ADPKD)
Za nosečnost velja, da poslabša napredovanje cist pri avtosomno dominantni policistični bolezni ledvic (ADPKD). Vendar pa tolvaptan, edino zdravilo, ki ga je odobrila FDA za ADPKB pri odraslih, ni priporočljivo za noseče bolnice z ADPKB zaradi možne škode za plod. SS-31 je tetrapeptid, ki ščiti mitohondrije, za katerega je bilo ugotovljeno, da izboljša napredovanje bolezni ledvic pri brejih miših Pkd1RC/RC, hkrati pa zmanjša fosforilacijo ERK1/2 in izboljša tvorbo mitohondrijskih superkompleksov. Poleg tega lahko SS-31 prehaja skozi placento in materino mleko, kar izboljša agresivno infantilno policistično ledvično bolezen brez opaženih teratogenih ali škodljivih učinkov. Te predklinične študije podpirajo morebitna klinična preskušanja SS-31 [5].
4. Mehanizem delovanja pri srčnem popuščanju
Znano je, da se pri srčnem popuščanju (HF) pojavijo negativne spremembe v mitohondrijih. SS-31 ima pozitiven vpliv na mitohondrijske in superkompleksne funkcije človeškega srčnega popuščanja. Lahko bistveno poveča pretok kisika, aktivnosti kompleksa I in kompleksa IV ter aktivnost kompleksa IV, povezano s superkompleksi v oslabljenih mitohondrijih človeškega srca, kar bistveno izboljša odpoved delovanja mitohondrijev pri človeku [6].
Pri otrocih s prirojeno srčno napako enega prekata (SV CHD) klinične indikacije za presaditev srca kažejo na prisotnost mitohondrijske disfunkcije. SS-31 je pentapeptid, usmerjen na kardiolipin, ki lahko izboljša interakcijo mitohondrijskih superkompleksov (kompleks I, III, IV). V srcih otrok s SV CHD lahko SS-31 izboljša aktivnost kompleksa I in maksimalno dihanje (MR), kar nakazuje, da svoj učinek v glavnem izvaja z izboljšanjem mitohondrijskih superkompleksov [7].
5. Mehanizem delovanja pri diabetični nefropatiji
V db/db mišjem modelu sladkorne bolezni tipa 2 je diabetična nefropatija (DKD) povezana z znižanjem ravni superoksida v ledvicah in srcu. Sredstvo za zaščito mitohondrijev SS-31 (znano tudi kot MTP-131, SS-31 ali Bendavia) lahko znatno zavre povečanje proteinurije, H₂O₂ v urinu in kopičenje glomerularnega mezangialnega matriksa pri db/db miših in popolnoma ohrani ledvične ravni proizvodnje superoksida pri teh miših. SS-31 lahko tudi zmanjša skupni ledvični lizokardiolipin in glavne podrazrede lizokardiolipina pri miših db/db ter ohrani izražanje lizokardiolipin aciltransferaze 1. Ti rezultati kažejo, da je pri sladkorni bolezni tipa 2 DKD povezana z znižanjem ledvičnih in srčnih ravni superoksida, SS-31 pa lahko ščiti pred DKD in ohranja fiziološke ravni superoksida z uravnavanjem preoblikovanja kardiolipina [8].
Predpostavljeni diagram povzema nevroprotektivne učinke elamipretida na kontrolo kakovosti živčnih mitohondrijev.
Vir: PubMed [1]
Katere so povezane aplikacije SS-31?
Kardiomiopatija pri Barthovem sindromu: Barthov sindrom je redka in potencialno smrtno nevarna motnja, povezana z X, za katero so značilni kardiomiopatija, oslabelost skeletnih mišic, zastoj rasti in ciklična nevtropenija. Bolniki imajo visoko tveganje smrti v otroštvu in so nagnjeni k razvoju kardiomiopatije, ki jo spremlja huda oslabitev imunskega sistema. SS-31 predstavlja izzive in priložnosti za zdravljenje kardiomiopatije pri bolnikih z Barthovim sindromom. Rezultati številnih študij podpirajo njegovo uporabo kot možno zdravljenje bolnikov z Barthovim sindromom, zlasti pri diagnosticirani kardiomiopatiji. Lahko ima trajen vpliv na napredovanje kardiomiopatije ter postopoma in strukturno obrne preoblikovanje okvarjenega levega prekata na globalni, celični in molekularni ravni [2].
Prirojena srčna bolezen z enim prekatom:
Prirojena srčna napaka je najpogostejša prirojena napaka, huda prirojena srčna bolezen enega prekata pa je glavna indikacija za presaditev srca pri dojenčku, pri čemer je trenutno na voljo zelo malo možnosti zdravljenja. Ugotovljeno je bilo, da obstaja mitohondrijska disfunkcija v srcih otrok s prirojeno srčno boleznijo z enim prekatom in peptid SS-31, usmerjen v mitohondrije, lahko izboljša mitohondrijsko delovanje srca. Potrebne so nadaljnje raziskave sposobnosti tega zdravila, da izboljša delovanje miokarda in upočasni napredovanje presaditve [7].
Leberjeva dedna optična nevropatija:
Študija je ocenila varnost, prenašanje in potencialno učinkovitost lokalne uporabe SS-31 pri zdravljenju bolnikov z Leberjevo dedno optično nevropatijo. Rezultati so pokazali, da so SS-31 dobro prenašali, vendar niso dosegli primarne končne točke vidne učinkovitosti. Vendar sta ocena vidne funkcije med odprtim podaljšanim obdobjem in post-hoc analiza pokazali spodbudne izboljšave povprečnega odstopanja osrednjega vidnega polja, kar zahteva nadaljnje raziskovanje [9].
Travmatska optična nevropatija:
Ugotovljeno je bilo, da lahko SS-31 (MTP-131), tetrapeptid majhne molekule, usmerjen v mitohondrije, kadar se uporablja v kombinaciji z zaviralcem faktorja tumorske nekroze etanerceptom, služi kot nevroprotektant za ganglijske celice mrežnice po poškodbi optičnega živca pri miših. Subkutani etanercept ali MTP-131 sam in njuna kombinacija lahko povečata stopnjo preživetja ganglijskih celic mrežnice, vendar ni bilo opaziti sinergističnega učinka, če sta bila uporabljena v kombinaciji [10]..
Poškodba hrbtenjače: SS-31 (SS-31) je nov aromatski kationski peptid, ki lahko prosto prehaja krvno-možgansko pregrado. Študije so pokazale, da SS-31 spodbuja funkcionalno okrevanje po poškodbi hrbtenjače z zaviranjem avtofagične poškodbe, posredovane s cPLA2, preprečevanjem povečanja prepustnosti lizosomske membrane in zaviranjem piroptoze, in ima potencialno vrednost za klinično uporabo [11].
Nevrovnetje in kognitivne motnje:
Pri starih podganah lahko lipopolisaharid povzroči sistemsko vnetje in nevrovnetje, SS-31 pa se lahko uporablja za zdravljenje. Študije so pokazale, da lahko zaviranje nevroinflamacije hipokampusa ne le zmanjša vnetni odziv v hipokampusu, ampak tudi izboljša funkcionalno povezljivost možganov v regijah, povezanih s hipokampusom. Zgodnje protivnetno zdravljenje s SS-31 ima trajen učinek na zmanjšanje vpliva z lipopolisaharidi povzročenega nevrovnetja [12].
Avtosomno dominantna policistična bolezen ledvic:
Nosečnost naj bi poslabšala napredovanje cist pri avtosomno dominantni policistični bolezni ledvic. Ugotovljeno je bilo, da lahko tetrapeptid SS-31, ki ščiti mitohondrije, izboljša napredovanje ledvične bolezni pri brejih Pkd1^{RC/RC} miših, hkrati pa zmanjša fosforilacijo ERK1/2 in izboljša tvorbo mitohondrijskih superkompleksov. SS-31 lahko prehaja skozi placento in materino mleko ter izboljša hudo infantilno policistično ledvično bolezen brez opaženih teratogenih ali škodljivih učinkov [5].
Nevrodegenerativne bolezni:
SS-31 je tetrapeptid majhne molekule, usmerjen v mitohondrije, ki je pokazal terapevtske učinke in varnost pri različnih boleznih, povezanih z mitohondriji. Pri nevrodegenerativnih boleznih lahko SS-31 poveča mitohondrijsko dihanje, aktivira nevronsko mitohondrijsko biogenezo prek regulatorjev mitohondrijske biogeneze in translokatorskih faktorjev, poveča mitohondrijsko fuzijo, zavira mitohondrijsko fisijo, poveča mitofagijo, zmanjša nevronski oksidativni stres, nevrovnetje in kopičenje toksičnih proteinov, prepreči nevronske apoptozo in izboljša poti preživetja nevronov. Zato lahko SS-31 prepreči napredovanje nevrodegenerativnih bolezni s krepitvijo mitohondrijskega dihanja, biogeneze, fuzije in nevronskih poti preživetja, kot tudi z zaviranjem mitohondrijske fisije, oksidativnega stresa, nevrovnetja, kopičenja toksičnih proteinov in nevronske apoptoze [1].
Sarkopenija: Ugotovljeno je bilo, da lahko 8 tednov zdravljenja s SS-31 delno obrne s starostjo povezane spremembe v fosforilaciji beljakovin v skeletnih mišicah starih mišjih samic, kar je skladno z izboljšanjem delovanja skeletnih mišic in obnovitvijo sprememb v beljakovinski S-glutationilaciji [13].
Kot zdravilo, usmerjeno v mitohondrije, SS-31 zagotavlja inovativno strategijo za zdravljenje mitohondrijskih bolezni. Z zaščito strukture in delovanja mitohondrijev je dokazal klinično vrednost pri boleznih, kot sta LHON in Barthov sindrom, še posebej pa je pokazal pomembno učinkovitost pri akutni optični nevropatiji. Ima terapevtski učinek na različne bolezni, povezane z mitohondrijsko disfunkcijo, kot so srčno popuščanje in nevrodegenerativne bolezni, ter lahko lajša simptome in upočasni napredovanje bolezni.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Daneshgar N je vpliven učenjak v akademski skupnosti, njegova akademska kariera pa je tesno povezana z Univerzo Iowa in Državno univerzo Oregon. Njegova raziskovalna področja so obsežna in poglobljena ter pokrivajo več disciplin, kot so geriatrija in gerontologija, kardiovaskularni sistem in kardiologija, biokemija in molekularna biologija, celična biologija in onkologija. Na področju geriatrije in gerontologije je Daneshgar N zavezan raziskovanju bioloških mehanizmov staranja in učinkovitih intervencij za bolezni, povezane s staranjem, v upanju, da bo z raziskavami izboljšal kakovost življenja in zdravstveno raven starejših.
Z vidika kardiovaskularnega sistema in kardiologije izvaja poglobljene raziskave o patogenezi, diagnostičnih metodah in strategijah zdravljenja bolezni srca in ožilja ter tako prispeva k preprečevanju in zdravljenju bolezni srca in ožilja. Na področju biokemije in molekularne biologije se posveča strukturi, delovanju in interakcijam biomolekul, razkriva skrivnosti življenjskih aktivnosti na molekularni ravni in daje teoretične osnove za razumevanje in zdravljenje bolezni. Na področju celične biologije se Daneshgar N osredotoča na strukturo, delovanje in zakone življenjskih aktivnosti celic, preučuje ključne procese, kot sta transdukcija celičnega signala in regulacija celičnega cikla, kar zagotavlja pomembne namige za preučevanje celičnih mehanizmov bolezni. Na področju onkologije se zavzema za raziskovanje mehanizmov nastanka in razvoja tumorjev ter diagnostike in zdravljenja tumorjev, raziskovanja markerjev zgodnjega odkrivanja in novih terapevtskih tarč za tumorje, ki tumorskim bolnikom prinašajo novo upanje. Daneshgar N je naveden v sklicu navedbe [5].
