|
1 ilaroj（10 fioloj）
| Kvanto: | |
|---|---|
▎ SS-31 Strukturo
Fonto: PubChem |
Sekvenco: RXKF Molekula formulo: C 32H 49N 9O5 Molekula pezo: 639,8 g/mol CAS-Numero: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinonimoj: Elamipretide |
▎ Esplorado SS-31
Kio estas la esplorfono de SS-31?
SS-31 estas hidrosolvebla, aroma katjona, mitokondria celita tetrapeptido (Sabbah HN, 2022). Ĝia unika kemia strukturo ebligas ĝin facile penetri kaj paseme lokalizi al la interna mitokondria membrano. Specife, ĝi povas ligi al kardiolipino, grava komponento de la interna mitokondria membrano, tiel penante sian efikon de plibonigo de mitokondria funkcio.
Ĉi tiu karakteriza kemia strukturo provizas fundamenton por ĝia apliko en la traktado de diversaj malsanoj. Multaj malsanoj estas asociitaj kun mitokondria misfunkcio, kiel ekzemple Barth-sindromo, korinsuficienco, neŭrodegeneraj malsanoj, ktp. Mitokondrioj ludas decidan rolon en ĉela energiproduktado, reguligo de oksidativa streso kaj aliaj aspektoj. Kiam mitokondria funkcio estas difektita, ĝi povas konduki al problemoj kiel nesufiĉa ĉela energio, pliigita oksidativa streso kaj neŭroinflamo, kiuj siavice deĉenigas diversajn malsanojn.
La esplorado kaj evoluo de SS-31 celas celi ĉi tiujn mitokondriajn malsanojn, mildigi malsanajn simptomojn plibonigante mitokondrian funkcion kaj plibonigante la vivokvaliton kaj postvivadon de pacientoj. Kun la kontinua profunda esplorado pri mitokondria biologio, homoj iom post iom rekonis la gravecon de mitokondrioj en la apero kaj evoluo de malsanoj.
Esploristoj trovis, ke mitokondria misfunkcio estas proksime rilatita al la patofiziologiaj procezoj de diversaj malsanoj. Ekzemple, en neŭrodegeneraj malsanoj, ekzistas temoj kiel ekzemple neŭrona mitokondria misfunkcio, kronika neŭroinflamo, amasiĝo de toksaj proteinoj, kaj neŭrona apoptozo [1] . Antaŭ enirado de klinika esplorado, SS-31 spertis ampleksajn antaŭklinikajn studojn. Tiuj studoj inkludis eksperimentojn faritajn sur ĉelmodeloj kaj bestaj modeloj por taksi la sekurecon, efikecon, kaj farmakokinetikajn trajtojn de la medikamento. Ekzemple, en la studo de Barth-sindromo, SS-31 montris la kapablon rapide plibonigi mitokondrian bioenergetikon kaj morfologion en induktitaj pluripotentaj stamĉelaj modeloj [2].
En la esplorado pri neŭrodegeneraj malsanoj, SS-31 montris neŭroprotektajn efikojn en multoblaj bestaj modeloj, inkluzive de plibonigo de mitokondria spirado, malhelpado de neŭroinflamado kaj malhelpado de la amasiĝo de toksaj proteinoj [1] . SS-31 jam estis implikita en pluraj klinikaj studoj kovrantaj malsamajn malsanareojn.
En la traktado de korinsuficienco, randomigita, placebo-kontrolita provo montris, ke ununura infuzaĵo de SS-31 estas sekura kaj bone tolerata, kaj alta dozo de SS-31 povas plibonigi maldekstran ventriklan volumon, subtenante sian eblan rolon en la traktado de korinsuficienco [3].
Kio estas la specifaj mekanismoj de ago de SS-31 en malsamaj malsanmodeloj?
1. Mekanismo de ago en la modelo de hemoragia ŝoko kaj aorta balona okludo
En la modelo de iskemio-reperfuza vundo (IRI) kaŭzita de hemoragia ŝoko kaj aorta balona okludo (REBOA), mitokondria damaĝo ludas centran rolon. SS-31 povas redukti la postulon je kristaloida fluido kaj protekti la renojn kaj koron. Specife, ĝi povas malaltigi la koncentriĝojn de seruma kreatinino, troponino kaj interleukin-6, sed ĝi havas neniun efikon al la fina plasmolaktatkoncentriĝo. SS-31 povas mildigi IRI protektante mitokondriojn, malfermante novajn kuracajn vojojn por pacientoj suferantaj de IRI post sangado [4].
2. Mekanismo de ago en Barth-sindromo
Barth-sindromo estas malofta X-ligita malsano karakterizita per kardiomiopatio, skeletmuskola malforto, kreskomalfruo, kaj cikla neŭtropenio. SS-31 estas hidrosolvebla, aroma katjona, mitokondri-celita tetrapeptido kiu povas penetri la eksteran mitokondrian membranon kaj ligi al kardiolipino. Ĝi antaŭenigas ĉelan sanon plibonigante energiproduktadon kaj malhelpante la troan formadon de reaktivaj oksigenaj specioj, tiel reduktante oksidavan streson. En induktitaj pluripotentaj stamĉeloj de Barth-sindromo kaj aliaj genetike rilataj malsanoj karakterizitaj per infana kardiomiopatio, SS-31 povas rapide plibonigi mitokondrian bioenergetikon kaj morfologion. La rezultoj de multoblaj studoj subtenas la uzon de SS-31 kiel ebla terapio por pacientoj kun Barth-sindromo, precipe en kazoj kie kardiomiopatio estis diagnozita [2].
3. Mekanismo de ago en aŭtosoma reganta polikista rena malsano (ADPKD)
Gravedeco estas konsiderita pliseverigi la progresadon de kistoj en aŭtosoma reganta polikista rena malsano (ADPKD). Tamen, tolvaptan, la nura medikamento aprobita de la FDA por plenkreska ADPKD, ne estas rekomendita por gravedaj ADPKD-pacientoj pro la ebla damaĝo al la feto. SS-31 estas mitokondri-protekta tetrapeptido, kiu estis trovita plibonigi la progresadon de rena malsano en gravedaj Pkd1RC/RC-musoj, reduktante ERK1/2-fosforiligon kaj plibonigante la formadon de mitokondriaj superkompleksoj. Krome, SS-31 povas transiri la placenton kaj patrinan lakton, plibonigante agreseman infanan polikistan rena malsanon sen iuj observitaj teratogenaj aŭ damaĝaj efikoj. Ĉi tiuj antaŭklinikaj studoj subtenas la eblajn klinikajn provojn de SS-31 [5].
4. Mekanismo de ago en korinsuficienco
En korinsuficienco (HF), negativaj ŝanĝoj en mitokondrioj povas okazi. SS-31 havas pozitivan efikon al la mitokondriaj kaj superkompleksaj funkcioj de homa korinsuficienco. Ĝi povas signife pliigi la oksigenfluon, kompleksa I kaj kompleksa IV-agadoj, kaj kompleksa IV-agado asociita kun superkompleksoj en malfortigitaj homaj kormitokondrioj, signife plibonigante homan mitokondrian funkciofiaskon [6].
En infanoj kun ununura ventrikla denaska kormalsano (SV CHD), la klinikaj indikoj por kortransplantado indikas la ĉeeston de mitokondria misfunkcio. SS-31 estas pentapeptido celanta kardiolipinon kiu povas plibonigi la interagadon de mitokondriaj superkompleksoj (komplekso I, III, IV). En la koroj de infanoj kun SV CHD, SS-31 povas plibonigi komplekson I-agadon kaj maksimuman spiradon (MR), sugestante ke ĝi ĉefe penas sian efikon plibonigante mitokondriajn superkompleksojn [7].
5. Mekanismo de ago en diabeta nefropatio
En la db/db musmodelo de tipo 2 diabeto, diabeta nefropatio (DKD) estas rilata al malkresko de renaj kaj koraj superoksidniveloj. La mitokondri-protekta agento SS-31 (ankaŭ konata kiel MTP-131, SS-31, aŭ Bendavia) povas signife malhelpi la pliiĝon en proteinurio, urina H₂O₂, kaj glomerula mezangia matrica amasiĝo en db/db musoj, kaj tute konservi la renajn superoksidajn produktadnivelojn en ĉi tiuj mikoj. SS-31 ankaŭ povas redukti la totalan renan lisocardiolipin kaj la ĉefajn lisocardiolipin-subklasojn en db/db musoj, kaj konservi la esprimon de lisocardiolipin aciltransferazo 1. Ĉi tiuj rezultoj indikas, ke en tipo 2 diabeto, DKD estas rilata al malkresko de renaj kaj koraj superoksidaj niveloj, kaj SS-31 povas protekti kontraŭ kardiofio-nivelo per superoksida nivelo per DKD. restrukturado [8].
La hipotezita diagramo resumas la neŭroprotektajn efikojn de elamipretido sur neŭralaj mitokondriaj kvalitkontrolo.
Fonto:PubMed [1]
Kio estas la rilataj aplikoj de SS-31?
Kardiomiopatio en Barth-sindromo: Barth-sindromo estas malofta kaj eble vivminaca X-ligita malsano karakterizita per kardiomiopatio, skeletmuskola malforto, kreskomalfruo kaj cikla neŭtropenio. Pacientoj havas altan riskon de morto en infanaĝo kaj estas inklinaj disvolvi kardiomiopation akompanita de severa malfortiĝo de la imunsistemo. SS-31 prezentas kaj defiojn kaj ŝancojn por la terapio de kardiomiopatio en pacientoj kun Barth-sindromo. La rezultoj de multoblaj studoj subtenas ĝian uzon kiel ebla terapio por pacientoj kun Barth-sindromo, precipe kiam kardiomiopatio estas diagnozita. Ĝi povas havi daŭran efikon al la progresado de kardiomiopatio kaj iom post iom kaj strukture inversigi la restrukturadon de la malsukcesa maldekstra ventriklo sur la tutmondaj, ĉelaj, kaj molekulaj niveloj [2].
Unuventrikla denaska kormalsano:
Denaska kormalsano estas la plej ofta naskhandikapo, kaj severa ununura ventrikla denaska kormalsano estas la ĉefindiko por infana kortransplantado, kun tre malmultaj kuracistaj opcioj nuntempe haveblaj. Oni trovis, ke ekzistas mitokondria misfunkcio en la koroj de infanoj kun ununura ventrikla denaska kormalsano, kaj la mitokondria celita peptido SS-31 povas plibonigi la mitokondrian funkcion de la koro. Plia esplorado pri la kapablo de ĉi tiu drogo plibonigi miokardian funkcion kaj prokrasti la progresadon de transplantado estas necesaj [7].
La hereda optika neŭropatio de Leber:
Studo taksis la sekurecon, tolereblecon, kaj eblan efikecon de topika uzo de SS-31 en la terapio de pacientoj kun la hereda optika neŭropatio de Leber. La rezultoj montris ke SS-31 estis bone tolerita, sed ne atingis la primaran vidan efikecon finpunkton. Tamen, la taksado de vida funkcio dum la malferma etenda periodo kaj la post-hoc analizo montris kuraĝigajn plibonigojn en la averaĝa devio de la centra vida kampo, kiu postulas plian esploradon [9].
Traŭmata optika neuropatio:
Estis trovite ke SS-31 (MTP-131), mitokondria celita malgranda molekulo tetrapeptido, kiam uzata en kombinaĵo kun la tumora nekroza faktoro inhibitoro etanercept, povas funkcii kiel neŭroprotektanto por retinaj ganglioĉeloj post optika nervotraŭmato ĉe musoj. Subkutana etanercept aŭ MTP-131 sole kaj ilia kombinaĵo ĉiuj povas pliigi la postvivoprocenton de retinaj ganglioĉeloj, sed neniu sinergia efiko estis observita kiam ili estis uzitaj en kombinaĵo [10].
Lezo de mjelo: SS-31 (SS-31) estas nova aroma katjona peptido kiu povas libere transiri la sango-cerban baron. Studoj montris, ke SS-31 antaŭenigas funkcian reakiron post mjela vundo per malhelpado de cPLA2-mediaciita aŭtofagia damaĝo, malhelpante pliiĝon en lizozoma membranpermeablo kaj malhelpante piroptozon, kaj ĝi havas potencialan klinikan aplikan valoron [11].
Neŭroinflamo kaj kogna difekto:
En maljunaj ratoj, lipopolisakarido povas stimuli ĉiean inflamon kaj neŭroinflamon, kaj SS-31 povas esti uzata por kuracado. Studoj montris, ke malhelpi hipokampan neŭroinflamon ne nur povas redukti la inflaman respondon en la hipokampo sed ankaŭ plibonigi la funkcian konekteblecon de la cerbo en hipokamp-rilataj regionoj. Frua kontraŭinflama terapio kun SS-31 havas daŭran efikon al reduktado de la efiko de neŭroinflamo induktita de lipopolisakaridoj [12].
Aŭtosoma domina polikista rena malsano:
Gravedeco estas konsiderita pliseverigi la progresadon de kistoj en aŭtosoma reganta polikista rena malsano. Estis trovite ke la mitokondri-protekta tetrapeptido SS-31 povas plibonigi la progresadon de rena malsano en gravedaj Pkd1^{RC/RC} musoj, reduktante ERK1/2-fosforiligon kaj plibonigante la formadon de mitokondriaj superkompleksoj. SS-31 povas transiri la placenton kaj patrinan lakton, plibonigante severan infanan polikistan rena malsanon sen iuj observitaj teratogenaj aŭ damaĝaj efikoj [5].
Neŭrodegeneraj malsanoj:
SS-31 estas mitokondria celita malgranda molekulo tetrapeptido kiu montris terapiajn efikojn kaj sekurecon en diversaj mitokondriaj rilataj malsanoj. En neŭrodegeneraj malsanoj, SS-31 povas plibonigi mitokondrian spiradon, aktivigi neŭronan mitokondrian biogenezon per mitokondriaj biogenezaj reguligistoj kaj translokigfaktoroj, plibonigi mitokondrian fuzion, malhelpi mitokondrian fision, pliigi mitofagion, redukti neŭronan oksidativan streson, neŭroinflamon, kaj la amasiĝon de neŭronalaj proteinoj kaj plibonigo de neŭronala proteino-popo-supervivado. Tial, SS-31 povas malhelpi la progresadon de neŭrodegeneraj malsanoj plibonigante mitokondrian spiradon, biogenezon, fuzion kaj neŭronajn postvivajn vojojn, same kiel malhelpante mitokondrian fision, oksidativan streson, neŭroinflamon, la amasiĝon de toksaj proteinoj kaj neŭronan apoptozon [1].
Sarkopenio: Oni trovis, ke 8 semajnoj da traktado kun SS-31 povas parte inversigi la aĝ-rilatajn ŝanĝojn en proteinfosforiligo en la skeletmuskoloj de maljunaj musoj, kio kongruas kun la plibonigo de skeletmuskola funkcio kaj la restarigo de ŝanĝoj en proteina S-glutationilation [13].
Kiel mitokondri-celata medikamento, SS-31 disponigas novigan strategion por la terapio de mitokondriaj malsanoj. Protektante la strukturon kaj funkcion de mitokondrioj, ĝi pruvis klinikan valoron en malsanoj kiel LHON kaj Barth-sindromo, precipe montrante signifan efikecon en akuta optika neŭropatio. Ĝi havas terapian efikon al diversaj malsanoj asociitaj kun mitokondria misfunkcio, kiel korinsuficienco kaj neŭrodegeneraj malsanoj, kaj povas malpezigi simptomojn kaj prokrasti la progresadon de la malsano.
Pri La Aŭtoro
La supre menciitaj materialoj estas ĉiuj esploritaj, redaktitaj kaj kompilitaj de Cocer Peptides.
Scienca Revuo Aŭtoro
Daneshgar N estas influa akademiulo en la akademia komunumo, kaj lia akademia kariero estas proksime ligita al la Universitato de Iovao kaj Oregon State University. Liaj esplorkampoj estas ampleksaj kaj profundaj, kovrante multoblajn disciplinojn kiel ekzemple geriatrio kaj gerontologio, kardiovaskula sistemo kaj kardiologio, biokemio kaj molekula biologio, ĉelbiologio, kaj onkologio. En la kampo de geriatrio kaj gerontologio, Daneshgar N kompromitas esplori la biologiajn mekanismojn de maljuniĝo kaj efikajn intervenojn por maljuniĝo-rilataj malsanoj, esperante plibonigi la vivokvaliton kaj sannivelon de maljunuloj per esplorado.
En la aspekto de la kardiovaskula sistemo kaj kardiologio, li faras profundan esploradon pri la patogenezo, diagnozaj metodoj kaj kuracaj strategioj de kardiovaskulaj malsanoj, kontribuante al la preventado kaj kuracado de kardiovaskulaj malsanoj. En la kampo de biokemio kaj molekula biologio, li temigas la strukturon, funkcion, kaj interagojn de biomolekuloj, rivelante la misterojn de vivagadoj sur la molekula nivelo kaj disponigante teorian bazon por la kompreno kaj terapio de malsanoj. En la kampo de ĉelbiologio, Daneshgar N temigas la strukturon, funkcion, kaj leĝojn de vivagadoj de ĉeloj, studante ŝlosilajn procezojn kiel ekzemple ĉelsignaltransdukto kaj ĉelcikla reguligo, disponigante gravajn indicojn por la studo de la ĉelaj mekanismoj de malsanoj. En la kampo de onkologio, li estas favora al la esplorado pri la okazo kaj evolumekanismoj de tumoroj, same kiel la diagnozo kaj terapio de tumoroj, esplorante fruajn detektajn signojn kaj novajn terapiajn celojn por tumoroj, alportante novan esperon al tumorpacientoj. Daneshgar N estas listigita en la referenco de citaĵo [5].
