▎ SS-31の構造
出典: PubChem |
シーケンス: RXKF 分子式: 32H 49NO9C 5 分子量: 639.8g/mol CAS 番号: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 別名: エラミプレチド |
▎ SS-31 研究
SS-31の研究背景は何ですか？
SS-31 は、水溶性の芳香族カチオン性のミトコンドリア標的テトラペプチドです (Sabbah HN、2022)。その独特の化学構造により、ミトコンドリア内膜に容易に浸透し、一時的に局在化することができます。具体的には、ミトコンドリア内膜の主成分であるカルジオリピンと結合し、ミトコンドリアの機能を改善する効果を発揮します。
この独特の化学構造は、さまざまな病気の治療における応用の基礎となります。バース症候群、心不全、神経変性疾患など、多くの病気がミトコンドリアの機能不全に関連しています。ミトコンドリアは、細胞のエネルギー生産、酸化ストレスの制御などにおいて重要な役割を果たしています。ミトコンドリアの機能が障害されると、細胞エネルギーの不足、酸化ストレスの増加、神経炎症などの問題が発生し、さまざまな病気の引き金となることがあります。
SS-31 の研究開発は、これらのミトコンドリア関連疾患をターゲットとし、ミトコンドリア機能を改善することで疾患の症状を軽減し、患者の生活の質と生存率を向上させることを目的としています。ミトコンドリア生物学に関する継続的な詳細な研究により、人々は病気の発生と発症におけるミトコンドリアの重要性を徐々に認識してきました。
研究者らは、ミトコンドリアの機能不全がさまざまな病気の病態生理学的プロセスと密接に関連していることを発見しました。たとえば、神経変性疾患では、神経のミトコンドリア機能不全、慢性神経炎症、有毒タンパク質の蓄積、神経のアポトーシスなどの問題があります[1] 。臨床研究に入る前に、SS-31 は広範な前臨床研究を受けました。これらの研究には、薬剤の安全性、有効性、薬物動態特性を評価するために細胞モデルと動物モデルで行われた実験が含まれています。たとえば、バース症候群の研究では、SS-31 は人工多能性幹細胞モデルにおいてミトコンドリアの生体エネルギーと形態を急速に改善する能力を実証しました[2].
神経変性疾患の研究において、SS-31 は複数の動物モデルにおいて、ミトコンドリア呼吸の促進、神経炎症の抑制、有毒タンパク質の蓄積の防止などの神経保護効果を示しています[1] 。 SS-31 はすでに、さまざまな疾患領域をカバーするいくつかの臨床研究に参加しています。
心不全の治療において、ランダム化プラセボ対照試験では、SS-31 の単回点滴が安全で忍容性が高く、高用量の SS-31 が左心室容積を改善できることが示され、心不全治療における SS-31 の潜在的な役割が裏付けられています[3].
さまざまな疾患モデルにおける SS-31 の具体的な作用機序は何ですか?
1. 出血性ショックおよび大動脈バルーン閉塞モデルにおける作用機序
出血性ショックおよび大動脈バルーン閉塞（REBOA）によって引き起こされる虚血再灌流障害（IRI）のモデルでは、ミトコンドリア損傷が中心的な役割を果たします。 SS-31 は晶質液の需要を減らし、腎臓と心臓を保護します。具体的には、血清クレアチニン、トロポニン、インターロイキン 6 の濃度を下げることができますが、最終的な血漿乳酸濃度には影響しません。 SS-31 はミトコンドリアを保護することで IRI を軽減し、出血後に IRI に苦しむ患者に新たな治療の道を開く可能性があります[4].
2. バース症候群の作用機序
バース症候群は、心筋症、骨格筋力低下、成長遅延、周期性好中球減少症を特徴とする稀な X 連鎖疾患です。 SS-31 は、ミトコンドリア外膜を貫通してカルジオリピンに結合できる、水溶性の芳香族カチオン性のミトコンドリア標的テトラペプチドです。エネルギー生産を改善し、活性酸素種の過剰な形成を抑制することで細胞の健康を促進し、それによって酸化ストレスを軽減します。バース症候群や小児心筋症を特徴とするその他の遺伝関連疾患の人工多能性幹細胞において、SS-31 はミトコンドリアの生体エネルギーと形態を急速に改善することができます。複数の研究の結果は、バース症候群患者、特に心筋症と診断された場合の潜在的な治療法として SS-31 の使用を裏付けています[2].
3. 常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）の作用機序
妊娠は、常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）における嚢胞の進行を悪化させると考えられています。しかし、成人ADPKDに対してFDAによって承認された唯一の薬剤であるトルバプタンは、胎児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠中のADPKD患者には推奨されません。 SS-31 はミトコンドリア保護テトラペプチドで、妊娠 Pkd1RC/RC マウスの腎疾患の進行を改善すると同時に、ERK1/2 リン酸化を減少させ、ミトコンドリア超複合体の形成を改善することがわかっています。さらに、SS-31 は胎盤や母乳を通過することができ、催奇形性や有害な影響が観察されることなく、進行性の乳児多発性嚢胞腎を改善します。これらの前臨床研究は、SS-31 の臨床試験の可能性を裏付けています[5].
4. 心不全の作用機序
心不全（HF）では、ミトコンドリアにマイナスの変化が起こることが知られています。 SS-31 は、人間の心不全のミトコンドリアおよび超複雑な機能にプラスの影響を与えます。酸素流量、複合体 I および複合体 IV 活性、および弱ったヒト心臓ミトコンドリアの超複合体に関連する複合体 IV 活性を大幅に増加させ、ヒトのミトコンドリア機能不全を大幅に改善することができます [6].
単心室先天性心疾患（SV CHD）の小児では、心臓移植の臨床適応はミトコンドリア機能不全の存在を示唆しています。 SS-31 は、ミトコンドリア超複合体 (複合体 I、III、IV) の相互作用を改善できるカルジオリピンを標的とするペンタペプチドです。 SV CHD の小児の心臓において、SS-31 は複合体 I 活性と最大呼吸 (MR) を改善する可能性があり、主にミトコンドリア超複合体を改善することによってその効果を発揮することが示唆されています [7].
5. 糖尿病性腎症の作用機序
2 型糖尿病の db/db マウス モデルでは、糖尿病性腎症 (DKD) は腎臓および心臓のスーパーオキシド レベルの低下と関連しています。ミトコンドリア保護剤 SS-31 (MTP-131、SS-31、またはベンダビアとしても知られる) は、db/db マウスにおけるタンパク尿、尿中 H2O2、および糸球体メサンギウム基質の蓄積の増加を有意に阻害し、これらのマウスの腎臓のスーパーオキシド産生レベルを完全に維持します。 SS-31 は、db/db マウスの腎臓の総リゾカルジオリピンと主要なリゾカルジオリピンのサブクラスを減少させ、リゾカルジオリピン アシルトランスフェラーゼ 1 の発現を維持することもできます。これらの結果は、2 型糖尿病において、DKD は腎臓および心臓のスーパーオキシド レベルの低下と関連しており、SS-31 はカルジオリピン リモデリングを調節することで DKD から保護し、生理的スーパーオキシド レベルを維持する可能性があることを示しています [8].
仮説図は、神経ミトコンドリアの品質管理に対するエラミプレチドの神経保護効果をまとめています。
出典:PubMed [1]
SS-31の関連アプリケーションは何ですか?
バース症候群における心筋症：バース症候群は、心筋症、骨格筋力低下、成長遅延、周期性好中球減少症を特徴とする、まれで生命を脅かす可能性のある X 染色体関連疾患です。患者は乳児期に死亡するリスクが高く、免疫系の重度の低下を伴う心筋症を発症する傾向があります。 SS-31 は、バース症候群患者の心筋症の治療に課題と機会の両方をもたらします。複数の研究の結果は、バース症候群患者、特に心筋症と診断された場合の潜在的な治療法としてのその使用を裏付けています。これは心筋症の進行に永続的な影響を及ぼし、機能不全に陥った左心室のリモデリングを全体的、細胞的、分子レベルで徐々にかつ構造的に逆転させる可能性があります[2]。.
単心室先天性心疾患：
先天性心疾患は最も一般的な先天異常であり、重度の単心室先天性心疾患が乳児心臓移植の主な適応症であり、現在利用できる治療法の選択肢はほとんどありません。単心室先天性心疾患の小児の心臓にはミトコンドリア機能不全が存在し、ミトコンドリアを標的とするペプチドSS-31は心臓のミトコンドリア機能を改善できることがわかっています。この薬剤の心筋機能を改善し、移植の進行を遅らせる能力についてはさらなる研究が必要です[7]。.
レバー遺伝性視神経症:
ある研究では、レバー遺伝性視神経症患者の治療における SS-31 の局所使用の安全性、忍容性、および潜在的な有効性を評価しました。結果は、SS-31 は忍容性が良好であるものの、主要な視覚効果のエンドポイントには達していないことを示しました。しかし、非盲検延長期間中の視覚機能の評価と事後分析では、中心視野の平均偏差の有望な改善が示されたため、さらなる調査が必要です [9].
外傷性視神経障害:
ミトコンドリアを標的とした小分子テトラペプチドである SS-31 (MTP-131) を、腫瘍壊死因子阻害剤エタネルセプトと組み合わせて使用すると、マウスの視神経外傷後の網膜神経節細胞の神経保護剤として機能することが判明しました。皮下エタネルセプトまたはMTP-131単独およびそれらの組み合わせはすべて網膜神経節細胞の生存率を高めることができますが、組み合わせて使用した場合には相乗効果は観察されませんでした[10].
脊髄損傷: SS-31 (SS-31) は、血液脳関門を自由に通過できる新規な芳香族カチオン性ペプチドです。 SS-31 は、cPLA2 媒介のオートファジー損傷を阻害し、リソソーム膜透過性の増加を防ぎ、パイロトーシスを阻害することにより、脊髄損傷後の機能回復を促進することが研究で示されており、潜在的な臨床応用価値がある[11].
神経炎症と認知障害:
高齢のラットでは、リポ多糖が全身性炎症および神経炎症を誘発する可能性があり、SS-31 は治療に使用できます。研究では、海馬の神経炎症を阻害すると、海馬の炎症反応が軽減されるだけでなく、海馬関連領域の脳の機能的接続も改善できることが示されています。 SS-31 による早期の抗炎症治療は、リポ多糖類誘発性の神経炎症の影響を軽減する持続的な効果をもたらします[12].
常染色体優性多発性嚢胞腎:
妊娠は、常染色体優性多発性嚢胞腎における嚢胞の進行を悪化させると考えられています。ミトコンドリア保護テトラペプチド SS-31 が、妊娠 Pkd1^{RC/RC} マウスの腎疾患の進行を改善し、同時に ERK1/2 リン酸化を減少させ、ミトコンドリア超複合体の形成を改善できることが判明しました。 SS-31 は胎盤や母乳を通過し、催奇形性や有害な影響が観察されることなく重度の乳児多発性嚢胞腎を改善します [5].
神経変性疾患:
SS-31 は、ミトコンドリアを標的とした小分子テトラペプチドであり、さまざまなミトコンドリア関連疾患における治療効果と安全性が示されています。神経変性疾患において、SS-31 は、ミトコンドリア呼吸を増強し、ミトコンドリア生合成調節因子およびトランスロケーター因子を通じて神経ミトコンドリア生合成を活性化し、ミトコンドリア融合を促進し、ミトコンドリア分裂を阻害し、ミトファジーを増加させ、神経細胞の酸化ストレス、神経炎症、および有毒タンパク質の蓄積を軽減し、神経細胞のアポトーシスを予防し、神経細胞の生存を向上させることができます。通路。したがって、SS-31 は、ミトコンドリアの呼吸、生合成、融合、およびニューロンの生存経路を強化し、ミトコンドリアの分裂、酸化ストレス、神経炎症、有毒タンパク質の蓄積、およびニューロンのアポトーシスを阻害することにより、神経変性疾患の進行を防ぐ可能性があります[1].
サルコペニア: SS-31 による 8 週間の治療により、高齢の雌マウスの骨格筋におけるタンパク質リン酸化の加齢に伴う変化を部分的に逆転させることができることが判明しました。これは、骨格筋機能の改善とプロテイン S-グルタチオニル化の変化の回復と一致しています [13].
ミトコンドリアを標的とする薬剤として、SS-31 はミトコンドリア疾患の治療に革新的な戦略を提供します。ミトコンドリアの構造と機能を保護することにより、LHON やバース症候群などの疾患において臨床的価値が実証されており、特に急性視神経障害において顕著な効果を示しています。心不全や神経変性疾患など、ミトコンドリアの機能不全に関連するさまざまな疾患に治療効果があり、症状を軽減し、疾患の進行を遅らせることができます。
著者について
上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。
科学雑誌の著者
Daneshgar N は学術界で影響力のある学者であり、彼の学術的キャリアはアイオワ大学およびオレゴン州立大学と密接に関連しています。彼の研究分野は広範囲かつ奥深く、老年学と老年学、心臓血管系と心臓学、生化学と分子生物学、細胞生物学、腫瘍学などの複数の分野をカバーしています。老年学および老年学の分野において、Daneshgar N は、研究を通じて高齢者の生活の質と健康レベルを向上させることを期待し、老化の生物学的メカニズムと老化関連疾患に対する効果的な介入の探求に取り組んでいます。
循環器系および循環器学の観点から、循環器疾患の病因、診断法、治療戦略について深く研究し、循環器疾患の予防と治療に貢献している。生化学と分子生物学の分野では、生体分子の構造、機能、相互作用に焦点を当て、生命活動の謎を分子レベルで明らかにし、病気の理解と治療に理論的基礎を提供します。細胞生物学の分野では、Daneshgar N は細胞の構造、機能、生命活動の法則に焦点を当て、細胞シグナル伝達や細胞周期制御などの重要なプロセスを研究し、疾患の細胞メカニズムの研究に重要な手がかりを提供します。腫瘍学の分野では、腫瘍の診断と治療だけでなく、腫瘍の発生と発生メカニズムの研究に専念し、腫瘍の早期検出マーカーと新しい治療標的を探索し、腫瘍患者に新たな希望をもたらしています。 Daneshgar N は引用文献 [5] に記載されています。
