|
1 комплект (10 флаконів)
| кількість: | |
|---|---|
▎ Структура SS-31
Джерело: PubChem |
Послідовність: RXKF Молекулярна формула: C 32H 49N 9O5 Молекулярна маса: 639,8 г/моль Номер CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Синоніми: Elamipretide |
▎ Дослідження SS-31
Яка передумова дослідження SS-31?
SS-31 — це водорозчинний ароматичний катіонний тетрапептид, націлений на мітохондрії (Sabbah HN, 2022). Його унікальна хімічна структура дозволяє йому легко проникати та тимчасово локалізуватися на внутрішній мітохондріальній мембрані. Зокрема, він може зв’язуватися з кардіоліпіном, основним компонентом внутрішньої мітохондріальної мембрани, таким чином покращуючи функцію мітохондрій.
Ця відмінна хімічна структура є основою для його застосування в лікуванні різних захворювань. Багато захворювань пов’язані з мітохондріальною дисфункцією, наприклад синдром Барта, серцева недостатність, нейродегенеративні захворювання тощо. Мітохондрії відіграють вирішальну роль у виробництві клітинної енергії, регуляції окисного стресу та інших аспектах. Коли функція мітохондрій порушується, це може призвести до таких проблем, як недостатня кількість клітинної енергії, підвищений окислювальний стрес і нейрозапалення, що, у свою чергу, викликає різні захворювання.
Дослідження та розробка SS-31 спрямовані на ці захворювання, пов’язані з мітохондріями, полегшення симптомів захворювання шляхом покращення функції мітохондрій та покращення якості життя пацієнтів і рівня виживання. Завдяки безперервним поглибленим дослідженням мітохондріальної біології люди поступово визнали важливість мітохондрій у виникненні та розвитку захворювань.
Дослідники виявили, що мітохондріальна дисфункція тісно пов’язана з патофізіологічними процесами різних захворювань. Наприклад, при нейродегенеративних захворюваннях існують такі проблеми, як мітохондріальна дисфункція нейронів, хронічне нейрозапалення, накопичення токсичних білків і апоптоз нейронів [1] . Перед початком клінічних досліджень SS-31 пройшов широкі доклінічні дослідження. Ці дослідження включали експерименти, проведені на моделях клітин і тварин для оцінки безпеки, ефективності та фармакокінетичних властивостей препарату. Наприклад, у дослідженні синдрому Барта SS-31 продемонстрував здатність швидко покращувати мітохондріальну біоенергетику та морфологію в моделях індукованих плюрипотентних стовбурових клітин [2].
У дослідженні нейродегенеративних захворювань SS-31 продемонстрував нейропротекторну дію на багатьох моделях тварин, включаючи посилення мітохондріального дихання, пригнічення нейрозапалення та запобігання накопиченню токсичних білків [1] . SS-31 вже брав участь у кількох клінічних дослідженнях, що охоплювали різні сфери захворювання.
У лікуванні серцевої недостатності рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження показало, що одноразова інфузія SS-31 безпечна і добре переноситься, а висока доза SS-31 може покращити об’єм лівого шлуночка, підтверджуючи його потенційну роль у лікуванні серцевої недостатності [3]..
Які специфічні механізми дії SS-31 на різних моделях захворювання?
1. Механізм дії на моделі геморагічного шоку та аортальної балонної оклюзії
У моделі ішемічно-реперфузійного пошкодження (IRI), спричиненого геморагічним шоком і аортально-балонною оклюзією (REBOA), мітохондріальне пошкодження відіграє центральну роль. SS-31 може зменшити потребу в кристалоїдній рідині та захистити нирки та серце. Зокрема, він може знизити концентрацію сироваткового креатиніну, тропоніну та інтерлейкіну-6, але не впливає на кінцеву концентрацію лактату в плазмі. SS-31 може полегшити ІРІ, захищаючи мітохондрії, відкриваючи нові шляхи лікування для пацієнтів, які страждають на ІРІ після кровотечі [4].
2. Механізм дії при синдромі Барта
Синдром Барта — це рідкісний Х-зчеплений розлад, що характеризується кардіоміопатією, слабкістю скелетних м’язів, затримкою росту та циклічною нейтропенією. SS-31 – це водорозчинний ароматичний катіонний тетрапептид, націлений на мітохондрії, який може проникати через зовнішню мембрану мітохондрій і зв’язуватися з кардіоліпіном. Він сприяє здоров’ю клітин, покращуючи виробництво енергії та пригнічуючи надмірне утворення активних форм кисню, тим самим зменшуючи окислювальний стрес. У індукованих плюрипотентних стовбурових клітинах синдрому Барта та інших генетично пов’язаних захворюваннях, що характеризуються дитячою кардіоміопатією, SS-31 може швидко покращити мітохондріальну біоенергетику та морфологію. Результати багатьох досліджень підтверджують використання SS-31 як потенційного засобу для лікування пацієнтів із синдромом Барта, особливо у випадках, коли була діагностована кардіоміопатія [2].
3. Механізм дії при аутосомно-домінантному полікістозі нирок (ADPKD)
Вважається, що вагітність посилює прогресування кіст при аутосомно-домінантному полікістозі нирок (ADPKD). Однак толваптан, єдиний препарат, схвалений FDA для дорослих із ADPKD, не рекомендований вагітним пацієнткам із ADPKD через потенційну шкоду для плоду. SS-31 — це мітохондріально-захисний тетрапептид, який, як було встановлено, покращує прогресування захворювання нирок у вагітних мишей Pkd1RC/RC, одночасно зменшуючи фосфорилювання ERK1/2 і покращуючи утворення мітохондріальних суперкомплексів. Крім того, SS-31 може проникати через плаценту та грудне молоко, покращуючи агресивну дитячу полікістозну хворобу без будь-яких спостережуваних тератогенних або шкідливих ефектів. Ці доклінічні дослідження підтверджують потенційні клінічні випробування SS-31 [5].
4. Механізм дії при серцевій недостатності
Відомо, що при серцевій недостатності (СН) відбуваються негативні зміни в мітохондріях. SS-31 позитивно впливає на мітохондріальні та надкомплексні функції серцевої недостатності людини. Він може значно підвищити потік кисню, активність комплексу I і комплексу IV, а також активність комплексу IV, пов’язану з суперкомплексами в ослаблених мітохондріях серця людини, значно покращуючи збій мітохондріальної функції людини [6].
У дітей з одношлуночковою вродженою вадою серця (ВВХС) клінічні показання до трансплантації серця свідчать про наявність мітохондріальної дисфункції. SS-31 є пентапептидом, націленим на кардіоліпін, який може покращувати взаємодію мітохондріальних суперкомплексів (комплекс I, III, IV). У серцях дітей із SV CHD SS-31 може покращувати активність комплексу I та максимальне дихання (MR), що свідчить про те, що він в основному впливає на покращення мітохондріальних суперкомплексів [7].
5. Механізм дії при діабетичній нефропатії
У мишачій моделі db/db діабету 2 типу діабетична нефропатія (DKD) пов’язана зі зниженням рівнів ниркового та серцевого супероксиду. Захисний засіб для мітохондрій SS-31 (також відомий як MTP-131, SS-31 або Bendavia) може суттєво пригнічувати збільшення протеїнурії, накопичення H₂O₂ у сечі та клубочкового мезангіального матриксу у db/db мишей і повністю зберігати рівні виробництва супероксиду в нирках у цих мишей. SS-31 також може знижувати загальний нирковий лізокардіоліпін і основні підкласи лізокардіоліпіну у db/db мишей і зберігати експресію лізокардіоліпін ацилтрансферази 1. Ці результати вказують на те, що при цукровому діабеті 2 типу DKD пов’язаний зі зниженням ниркових і серцевих рівнів супероксиду, а SS-31 може захищати від DKD і підтримувати фізіологічні рівні супероксиду. шляхом регуляції ремоделювання кардіоліпіну [8].
Гіпотетична діаграма підсумовує нейропротекторну дію еламіпретиду на контроль якості нервових мітохондрій.
Джерело: PubMed [1]
Які суміжні застосування SS-31?
Кардіоміопатія при синдромі Барта. Синдром Барта — це рідкісний і потенційно небезпечний для життя Х-зчеплений розлад, який характеризується кардіоміопатією, слабкістю скелетних м’язів, затримкою росту та циклічною нейтропенією. Пацієнти мають високий ризик смерті в дитинстві і схильні до розвитку кардіоміопатії, що супроводжується сильним ослабленням імунної системи. SS-31 представляє як проблеми, так і можливості для лікування кардіоміопатії у пацієнтів із синдромом Барта. Результати багатьох досліджень підтверджують його використання як потенційного лікування пацієнтів із синдромом Барта, особливо при діагностованій кардіоміопатії. Це може мати тривалий вплив на прогресування кардіоміопатії та поступово та структурно змінити ремоделювання недостатнього лівого шлуночка на глобальному, клітинному та молекулярному рівнях [2].
Одношлуночкова вроджена вада серця:
Вроджена вада серця є найпоширенішою вродженою вадою, а важка вроджена вада серця з одним шлуночком серця є основним показанням для трансплантації серця немовлят, наразі доступних дуже мало варіантів медичного лікування. Було виявлено, що в серцях дітей із вродженою вадою серця з одним шлуночком є мітохондріальна дисфункція, а пептид SS-31, націлений на мітохондрії, може покращити мітохондріальну функцію серця. Необхідні подальші дослідження здатності цього препарату покращувати функцію міокарда та затримувати прогресування трансплантації [7].
Спадкова нейропатія зорового нерва Лебера:
Дослідження оцінювало безпеку, переносимість і потенційну ефективність місцевого застосування SS-31 у лікуванні пацієнтів зі спадковою нейропатією зорового нерва Лебера. Результати показали, що SS-31 добре переносився, але не досяг первинної кінцевої точки візуальної ефективності. Проте оцінка зорової функції протягом відкритого розширеного періоду та ретельний аналіз показали обнадійливі покращення середнього відхилення центрального поля зору, що потребує подальшого дослідження [9].
Травматична нейропатія зорового нерва:
Було виявлено, що SS-31 (MTP-131), тетрапептид малої молекули, націлений на мітохондрії, при використанні в комбінації з інгібітором фактора некрозу пухлини етанерцептом може служити нейропротектором для гангліозних клітин сітківки після травми зорового нерва у мишей. Підшкірне введення етанерцепту або MTP-131 окремо та їх комбінації можуть підвищити рівень виживання гангліозних клітин сітківки, але синергічного ефекту не спостерігалося при їх комбінації [10]..
Травма спинного мозку: SS-31 (SS-31) — це новий ароматичний катіонний пептид, який може вільно долати гематоенцефалічний бар’єр. Дослідження показали, що SS-31 сприяє функціональному відновленню після травми спинного мозку шляхом інгібування cPLA2-опосередкованого аутофагічного пошкодження, запобігання збільшенню проникності лізосомальної мембрани та інгібування піроптозу, і він має потенційну цінність для клінічного застосування [11].
Нейрозапалення та когнітивні порушення:
У літніх щурів ліпополісахарид може викликати системне запалення та нейрозапалення, і SS-31 можна використовувати для лікування. Дослідження показали, що інгібування нейрозапалення гіпокампу може не тільки зменшити запальну реакцію в гіпокампі, але й покращити функціональний зв’язок мозку в областях, пов’язаних з гіпокампом. Раннє протизапальне лікування SS-31 має тривалий ефект на зменшення впливу нейрозапалення, спричиненого ліпополісахаридом [12].
Аутосомно-домінантний полікістоз нирок:
Вважається, що вагітність посилює прогресування кіст при аутосомно-домінантному полікістозі нирок. Було виявлено, що тетрапептид SS-31, що захищає мітохондрії, може покращити прогресування захворювання нирок у вагітних мишей Pkd1^{RC/RC}, одночасно зменшуючи фосфорилювання ERK1/2 і покращуючи утворення мітохондріальних суперкомплексів. SS-31 може проникати через плаценту та грудне молоко, покращуючи тяжку форму дитячого полікістозу нирок без будь-яких спостережуваних тератогенних або шкідливих ефектів [5].
Нейродегенеративні захворювання:
SS-31 — це маломолекулярний тетрапептид, націлений на мітохондрії, який продемонстрував терапевтичний ефект і безпеку при різних захворюваннях, пов’язаних з мітохондріями. При нейродегенеративних захворюваннях SS-31 може посилювати мітохондріальне дихання, активувати мітохондріальний біогенез нейронів через регулятори мітохондріального біогенезу та транслокаторні фактори, посилювати злиття мітохондрій, пригнічувати поділ мітохондрій, посилювати мітофагію, зменшувати окислювальний стрес нейронів, нейрозапалення та накопичення токсичних білків, запобігати нейрональним апоптозу та покращують шляхи виживання нейронів. Таким чином, SS-31 може запобігти прогресуванню нейродегенеративних захворювань шляхом посилення мітохондріального дихання, біогенезу, злиття та шляхів виживання нейронів, а також пригнічення мітохондріального поділу, окислювального стресу, нейрозапалення, накопичення токсичних білків та апоптозу нейронів [1].
Саркопенія: Було виявлено, що 8 тижнів лікування SS-31 може частково повернути назад вікові зміни у фосфорилюванні білка в скелетних м’язах літніх самок мишей, що узгоджується з покращенням функції скелетних м’язів і відновленням змін у S-глутатіонілуванні білка [13].
Як препарат, спрямований на мітохондрії, SS-31 забезпечує інноваційну стратегію лікування мітохондріальних захворювань. Захищаючи структуру та функцію мітохондрій, він продемонстрував клінічну цінність при таких захворюваннях, як LHON та синдром Барта, особливо показавши значну ефективність при гострій нейропатії зорового нерва. Він має терапевтичний ефект при різних захворюваннях, пов’язаних з дисфункцією мітохондрій, таких як серцева недостатність і нейродегенеративні захворювання, а також може полегшити симптоми та затримати прогресування захворювання.
Про автора
Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.
Науковий журнал Автор
Данешгар Н є впливовим науковцем в академічній спільноті, і його академічна кар’єра тісно пов’язана з Університетом Айови та Університетом штату Орегон. Сфери його досліджень є обширними та глибокими, охоплюючи численні дисципліни, такі як геріатрія та геронтологія, серцево-судинна система та кардіологія, біохімія та молекулярна біологія, клітинна біологія та онкологія. У галузі геріатрії та геронтології Daneshgar N прагне досліджувати біологічні механізми старіння та ефективні заходи для пов’язаних зі старінням захворювань, сподіваючись покращити якість життя та рівень здоров’я людей похилого віку за допомогою досліджень.
В аспекті серцево-судинної системи та кардіології він проводить поглиблені дослідження патогенезу, методів діагностики та стратегії лікування серцево-судинних захворювань, сприяючи профілактиці та лікуванню серцево-судинних захворювань. У галузі біохімії та молекулярної біології він зосереджується на структурі, функції та взаємодії біомолекул, розкриваючи таємниці життєдіяльності на молекулярному рівні та створюючи теоретичну основу для розуміння та лікування захворювань. У галузі клітинної біології Данешгар Н зосереджується на структурі, функції та законах життєдіяльності клітин, вивчає ключові процеси, такі як трансдукція клітинного сигналу та регуляція клітинного циклу, надаючи важливі підказки для вивчення клітинних механізмів захворювань. У галузі онкології він присвячений дослідженню механізмів виникнення та розвитку пухлин, а також діагностиці та лікуванню пухлин, вивченню маркерів раннього виявлення та нових терапевтичних мішеней для пухлин, що дає нову надію пацієнтам з пухлинами. Данешгар N вказано в посиланні на цитування [5].
