1kits (10Viales) ukat juk’ampinaka.
| Ukax akhamawa: | |
|---|---|
| Walja: | |
▎ SS-31 Uñakipt’añataki
SS-31 ukaxa mä qulla péptido mitocondrias ukanakaru uñtatawa, ukaxa kunaymana usunaka qullañatakixa apnaqatarakiwa, ukaxa disfunción mitocondrial ukampiwa chikañchasi, ukaxa membrana mitocondrial uksana lurawipa jark’aqañataki ukhamaraki metabolismo energético uksa suma uñjañataki. Ukaxa cardiolipina ukaruxa membrana mitocondrial manqhana uñtatawa, mitocondrial ukana lurawipa ukhamaraki lurawipa estabiliza, especies de oxígeno reactivo ukanaka lurawi jisk’acharaki ukhamaraki ATP lurawi ch’amancharaki, ukhamarusa mitocondrial lurawixa suma uñjatarakiwa. Suma tolerada ukhamaraki yaqhipa chiqanakanxa uñacht’ayatarakiwa wali suma uñjata usutanakaru, ukampirusa wali yanapt’asir efectos terapéuticos ukanakampi juk’ampirusa neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) ukanxa. Ukaxa kunaymana disfunción mitocondrial ukanakampi chikt’ata usunakanxa qullañatakixa wali askiwa, chuyma usu ukhamaraki neurodegenerativa usunaka, sintomanaka askichañataki ukhamaraki usunakaxa juk’ampi juk’ampi jilxatañataki.
▎ SS-31 ukan uñt’ayata
Uñakipt’añataki: PubChem |
Secuencia: RXKF ukat juk’ampinaka Fórmula Molecular ukaxa: C 32H 49N 9O5 Peso Molecular ukaxa: 639,8g/mol CAS ukax akham jakhuwa: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 ukat juk’ampinaka Sinónimos: Elamipretide uka arunaka |
▎ SS-31 Yatxatañataki
¿Kuna yatxatäwinakas SS-31 ukan utji?
SS-31 ukaxa umampi ch’amanchatawa, catiónico aromático, mitocondrias ukanakaru uñtatawa tetrapéptido (Sabbah HN, 2022). Uka sapa mayni estructura química ukaxa jasakiwa mantañapataki ukhamaraki mä juk’a pachataki localización membrana mitocondrial manqhana. Ukhamaraki, cardiolipina ukarux ligadorakispawa, ukax mä jach’a componente de la membrana mitocondrial interna ukankiwa, ukhamatwa efectop uñacht’ayaspa función mitocondrial ukar juk’amp sumaptañapataki.
Aka yaqhachata estructura química ukaxa mä cimiento ukhamawa kunaymana usunaka qullañataki apnaqañataki. Walja usunakax disfunción mitocondrial ukamp chikt’atawa, sañäni, síndrome de Barth, insuficiencia cardíaca, neurodegenerativa usunaka, juk’ampinaka, mitocondrias ukax wali wakiskiriwa energía celular lurañataki, regulación del estrés oxidativo ukat yaqha aspectos ukanakan. Kunawsatix mitocondrial ukan lurawipax jan walt’ayat uñjasi ukhax jan walt’awinakaruw puriyaspa, sañäni, celularan jan ch’amanïñapataki, estrés oxidativo ukax jilxattaspa, ukat neuroinflamación ukax utjaspawa, ukax kunayman usunakaruw puriyaspa.
Yatxatawixa ukhamaraki lurawixa SS-31 ukaxa amtiwa aka mitocondriales ukanakampi uñt’ata usunakaru uñtañataki, usunaka sintomanaka askichañataki mitocondrial lurawi suma uñjañataki ukhamaraki usutanakan suma jakawipa ukhamaraki tasa de sobrevida ukanaka ch’amanchañataki. Biología mitocondrial tuqit wali ch’ullqhi yatxatäwinakampix jaqinakax juk’at juk’atw mitocondrias ukanakax usunakan uñstañapataki ukhamarak jilxatañapatakix wali wakiskirïtap uñt’apxi.
Yatxatirinakaxa jikxatapxiwa, disfunción mitocondrial ukaxa wali jak’akiwa kunaymana usunakata procesos fisiopatológicos ukanakampi. Amuyt’añataki, neurodegenerativa usunakanx kunayman jan walt’awinakaw utji, disfunción mitocondrial neuronal, neuroinflamación crónica, acumulación de proteínas tóxicas ukat apoptosis neuronal [1] . Janïr clínico ukar mantañkamax SS-31 ukax walja preclínicas ukan yatxatäwinakap lurasiwayi. Aka yatxatawinakaxa yant’awinaka luratarakiwa modelos celulares ukhamaraki modelos animales ukanakampi, ukhamata uñakipañataki seguridad, eficacia ukhamaraki propiedades farmacocinéticas uka qulla. Sañäni, síndrome de Barth uka yatxatawinxa, SS-31 ukaxa uñacht’ayiwa jank’aki bioenergética mitocondrial ukhamaraki morfología ukanaka suma uñjañataki modelos de células madre pluripotentes inducidas ukanakana [2]..
Uka yatxatawinxa neurodegenerativa usunakata, SS-31 ukaxa uñacht’ayiwa neuroprotectores ukanaka walja modelos animales ukanakana, ukhamaraki respiración mitocondrial ukanakaru ch’amanchañataki, neuroinflamación ukanakaru jark’aqañataki, ukhamaraki jark’aqañataki proteínas tóxicas ukanaka tantachasiñapataki [1] . SS-31 ukax nayraqatw walja yatxatäwinak clínicos ukan chikancht’asiwayi, kunayman usunak uñt’ayañataki.
Chuyma usu qullañatakixa, mä ensayo aleatorizado, controlado placebo ukampixa uñacht’ayiwa mä sapa infusión SS-31 ukaxa segura ukhamaraki suma tolerada, ukatxa mä jach’a dosis SS-31 ukaxa volumen ventricular izquierdo ukarux juk’amp sumaptayarakispa, ukaxa yanapt’arakiwa potencial rol ukaru qullañatakixa [3]..
¿Kuna mecanismos específicos de acción SS-31 ukaxa kunaymana modelos de enfermedades ukanakana?
1. Mecanismo de acción ukaxa modelo de choque hemorrágico ukatxa oclusión de globo aórtico ukanakana
Modelo de lesión isquemia-reperfusión (IRI) ukax choque hemorrágico ukat oclusión de globo aórtico (REBOA) ukanakat luratawa, mitocondrial ukan jan walt’awinakapax mä rol central ukaniwa. SS-31 ukaxa líquido cristaloide uka mayiwixa jisk’achaspawa ukatxa riñones ukatxa chuyma jark’aqarakispawa. Ukhamarus, creatinina, troponina ukat interleucina-6 ukanakan concentraciones séricas ukanakax jisk’achaspawa, ukampis janiw kuna efectos ukankiti qhipa concentración de lactato plasmático ukarux. SS-31 ukaxa IRI uksa tuqita jisk’achaspawa mitocondrias uksa tuqita jark’aqasa, machaq qullaña thakhinaka jist’arañataki usutanakaru IRI usumpi t’aqhisiyata wila mistuña tukuyatatxa [4]..
2. Mecanismo de acción ukaxa síndrome de Barth ukanxa
Síndrome de Barth ukax mä jan walt’awiwa, ukax mä juk’a uñt’atawa, ukax cardiomiopatía, musculos esqueléticos ukanakan jan ch’amanïtapa, jiltañ jan walt’awinaka ukat neutropenia cíclica ukanakampiw uñt’ayasi. SS-31 ukaxa umampi ch’amanchatawa, catiónico aromático, mitocondrias ukanakaru uñtatawa tetrapéptido ukaxa anqäxa membrana mitocondrial uksaru mantaspawa ukatxa cardiolipina ukarux ligado. Ukaxa celulanakaru k’umara jakañatakixa ch’amañchi, ukhamaraki ch’ama luraña ukhamaraki jark’aqaña sinti formación de especies de oxígeno reactivo, ukhamata estrés oxidativo uksa jisk’achañataki. Células madre pluripotentes inducidas de síndrome de Barth ukatxa yaqha usunaka genéticamente uñt’ata cardiomiopatía infantil ukanakampi, SS-31 ukaxa jank’akiw bioenergética mitocondrial ukatxa morfología ukanaka sumaptayaspa. Walja yatxatawinakax SS-31 uka apnaqañ yanapt’i, mä qullañjamaw síndrome de Barth uka usutanakataki, juk’ampirus kawkhantix cardiomiopatía uñt’atäki ukanakataki [2]..
3. Mecanismo de acción ukaxa riñon policístico autosómico dominante (ADPKD) ukanxa .
Usuñaxa amuyatawa qustu progresión ukaxa juk’ampi ch’amanchañataki enfermedad policística autosómica dominante riñón (ADPKD) ukanxa. Ukampirus tolvaptan, uka qullax FDA ukan iyawsatawa jilïr ADPKD ukataki, ukax janiw ADPKD usurnukstat usutanakatakix askïkiti kunatix wawarux jan walt’ayaspawa. SS-31 ukaxa mä tetrapéptido jark’aqiri mitocondrias ukawa, ukaxa jikxatasiwa suma jilxatañataki riñon usunaka usuta Pkd1RC/RC ch’uqitxa, ukatxa jisk’acharakiw fosforilación ERK1/2 ukatxa suma uñjañataki supercomplejos mitocondriales. Ukhamaraki, SS-31 ukaxa placenta ukatxa mama leche uksa tuqiruxa ch’amanchaspawa, ukaxa agresiva riñon policístico infantil usunaka suma uñjañataki jani kuna uñjata teratógenos jan ukaxa jan wali efectos ukanakampi. Aka yatxatawi preclínica ukaxa yanapt’iwa potenciales ensayo clínico SS-31 ukaru [5]..
4. Mecanismo de acción chuyma usuta
Chuyma usu (HF) ukanxa, mitocondrias ukanxa jan wali mayjt’awinaka utjatapa yatisi. SS-31 ukaxa mä suma aski lurawiwa mitocondrial ukhamaraki supercompleja funciones ukanakaru jaqina chuyma usupata. Ukaxa wali jach’anchaspawa flujo de oxígeno, actividades complejo I ukhamaraki complejo IV, ukhamaraki actividad compleja IV ukanakaxa supercomplejos ukanakampi chikt’ata jaqina chuyma mitocondrias ukanakana jan ch’amanïtapata, ukaxa wali sumawa jaqina función mitocondrial ukan jan walt’awinakapata [6]..
Chuyma usu congénita ventrículo único (SV CHD) ukan wawanakanxa, chuyma trasplante ukatakix indicaciones clínicas ukanakax disfunción mitocondrial ukankatapat uñacht’ayi. SS-31 ukaxa mä pentapéptido ukhamawa cardiolipina ukjamaraki supercomplejos mitocondriales (complejo I, III, IV) ukanakampi chikachasiñataki. SV CHD usump usuntat wawanakan chuymapanxa, SS-31 ukax actividad complejo I ukat máxima respiración (MR) ukanakaruw askinchaspa, ukax jilpachax supercomplejos mitocondriales ukanakar sumaptayasaw efectop uñacht’ayi [7]..
5. Mecanismo de acción ukaxa nefropatía diabética ukanxa
Modelo de rata db/db ukaxa diabetes tipo 2 ukatxa, nefropatía diabética (DKD) ukaxa mä jisk’achawimpiwa niveles de superóxido renal ukhamaraki cardíaco ukanakampi. Aka agente protector mitocondrias SS-31 (uñt’atarakiwa MTP-131, SS-31, jan ukaxa Bendavia) ukaxa wali jark’aqaspawa jilxatawi proteinuria, H2O2 urinaria, ukhamaraki matriz mesangial glomerular ukanakana acumulación db/db ch’uqitxa, ukhamaraki taqpacha jark’aqaraki niveles de producción de superóxido renal uka ch’uqitxa. SS-31 ukaxa jisk’acharakispawa taqpacha lisocardiolipina renal ukhamaraki subclases principales de lisocardiolipina db/db ch’uqitxa, ukhamaraki jark’aqarakispawa expresión de lisocardiolipina aciltransferasa 1. Aka yatxatawixa uñacht’ayiwa diabetes tipo 2 uksanxa, DKD ukaxa asociada ukhamawa mä jisk’achawi niveles de superóxido renal ukhamaraki cardíaco ukampi, ukatxa SS-31 ukaxa jark’aqarakispawa DKD ukatxa jark’aqarakispawa niveles fisiológicos de superóxido ukaxa regulación de remodelación de cardiolipinas ukampi [8]..
Aka hipótesis diagrama ukaxa mä juk’a qhanañchi efectos neuroprotectores de elamipretida ukaxa mitocondrias neuronales calidad-control ukaru.
Uñstayiri:PubMed [1] .
¿Kuna apnaqawinakas SS-31 ukampi chikt’ata?
Cardiomiopatía síndrome de Barth: Síndrome de Barth ukax mä jan walt’awiwa, ukax mä juk’a uñt’atawa, ukat jakäwiparux jan walt’ayaspawa, ukax cardiomiopatía, musculo esquelético ukanakan jan ch’amanïtapa, jiltañapatakix qhiphart’ayata ukat neutropenia cíclica ukanakampiw uñt’ayasi. Usutanakax jisk’a wawanakan jiwatapatx wali jach’a riesgow utji ukat cardiomiopatía ukaruw puripxi, ukampirus sistema inmunológico ukax wali ch’amaw jan ch’amanïñapataki. SS-31 ukaxa uñacht’ayiwa jan walt’awinaka ukhamaraki oportunidades ukanaka cardiomiopatía qullañatakixa síndrome de Barth uka usutanakaru. Walja yatxatäwinakat apsutanakax síndrome de Barth ukan usutanakatakix mä qullañjam apnaqañapatakiw yanapt’i, juk’ampirus cardiomiopatía ukar uñt’ayasiñapataki. Inas mä wiñayatak impacto uñstayaspa cardiomiopatía progresión ukat juk’at juk’at ukhamarak estructuralmente remodelación del ventrículo izquierdo fracasado ukar niveles mundial, celulares ukat moleculares ukanakan [2]..
Chuyma usu congénita ventrículo único: 1.1.
Chuyma usu congénita ukax juk’amp defecto de nacimiento ukawa, ukatx sinti ventrículo congénito chuyma usux nayrïr uñacht’awiwa wawar chuyma trasplante ukataki, jichhax wali juk’a qullañ amtanakakiw utji. Ukhamaraki, jikxatasiwa mä disfunción mitocondrial ukaxa chuyma usu congénita de un solo ventrículo ukani wawanakan chuymapanxa, ukatxa péptido dirigido a mitocondrias SS-31 ukaxa chuyma lurawi mitocondrial ukarux juk’amp sumaptayarakispa. Aka qullax miocardio ukan lurawip sumaptañapataki ukhamarak trasplante ukan nayrar sartañapatakix juk’amp yatxatañax wakisiwa [7]..
Leber sat chachan neuropatía óptica hereditaria sat usunïtapa:
Mä yatxatawix seguridad, tolerabilidad ukat potencial eficacia ukanak SS-31 ukax tópico ukan apnaqañapatakix neuropatía óptica hereditaria de Leber ukan usutanakar qullañatakiw uñakipata. Uka yatxatawi phuqhawixa uñacht’ayiwa SS-31 ukaxa suma tolerada, ukampisa janiwa purikiti primaria eficacia visual ukaru tukuyañataki. Ukampirusa, uñakipaña lurawi uñjañaxa aka pachana extensión de etiqueta abierta ukatxa análisis post-hoc ukaxa uñacht’ayiwa ch’amanchawi suma uñjañataki desviación media del campo visual central, ukaxa wakisiwa juk’ampi yatxataña [9]..
Neuropatía óptica traumática ukaxa:
Uñakipatarakiw SS-31 (MTP-131), mä tetrapéptido jisk’a molécula mitocondrias ukar uñt’ayata, ukax inhibidor de factor de necrosis tumoral etanercept ukamp chikt’ataw apnaqasi, ukax mä neuroprotector ukhamawa células ganglionares retinales ukanakatakix trauma nervio óptico ukar ch’uqitxa. Etanercepto subcutáneo jan ukaxa MTP-131 sapaki ukatxa mayachata ukaxa taqpachawa jilxatayaspa tasa de sobrevida de células ganglionares retinales, ukampisa janiwa mä efecto sinérgico uñjasiwaykiti kunapachatixa mayachata apnaqatarakiwa [10]..
Médula espinal usuchjasiña: SS-31 (SS-31) ukaxa mä novedoso péptido catiónico aromático ukawa, ukaxa wila-p’iqi jark’aqañatakixa libremente pasañapawa. Yatxatawinakaxa uñacht’ayiwa SS-31 ukaxa ch’amancharaki recuperación funcional ukatxa médula espinal usuchjata ukxaruxa jark’aqarakiw cPLA2-mediado autofágico jan walt’awinaka, jark’aqaraki mä jilxatawi permeabilidad de membrana lisosómica ukatxa jark’aqiriwa piroptosis, ukatxa ukaxa mä valor potencial de aplicación clínica ukampi [11]..
Neuroinflamación ukat deterioro cognitivo ukanakax akanakawa:
Chuymankipstat ratas uksanxa, lipopolisacárido ukaxa inflamación sistémica ukatxa neuroinflamación ukanaka utjayaspa, ukatxa SS-31 ukaxa qullañatakixa apnaqatarakiwa. Yatxatawinakax uñacht’ayiwa, neuroinflamación hipocampo ukar jark’aqañax janiw hipocampo uksanx respuesta inflamatoria ukak jisk’achañapakiti jan ukasti conectividad funcional de la cerebro ukax hipocampo ukamp chikt’at regiones ukanx juk’amp sumaptañapawa. Nayraqata antiinflamatorio qullañaxa SS-31 ukampixa mä wiñayatakiwa mä jisk’achawimpi aka neuroinflamación inducida lipopolisacárido ukampi [12]..
Riñon policístico autosómico dominante ukaxa:
Usutäñax qustunak jilxatañapatakix juk’amp ch’amanchañatakiw amuyasi, riñon policístico autosómico dominante usunakanxa. Ukhamaraki, jikxatasiwa aka tetrapéptido mitocondrias-protector SS-31 ukaxa aski suma uñjañataki riñon usunaka usuta Pkd1^{RC/RC} ch’uqitxa, ukampirusa jisk’acharakispawa fosforilación ERK1/2 ukatxa suma uñjañataki supercomplejos mitocondriales ukanaka. SS-31 ukaxa placenta ukatxa mama leche uksa tuqiruxa chiqanchaspawa, ukaxa wali sumawa infantil policístico riñon usunaka jani kuna uñjata teratógenos jan ukaxa jan wali efectos [5]..
Neurodegenerativo usunaka: 1.1.
SS-31 ukaxa mä tetrapéptido jisk’a molécula mitocondrias ukanakaru uñtatawa, ukaxa uñacht’ayiwa efectos terapéuticos ukhamaraki seguridad kunaymana mitocondriales ukanakampi chikt’ata usunakaru. Neurodegenerativa usunakanxa, SS-31 ukaxa respiración mitocondrial ukarux ch’amanchaspawa, biogénesis mitocondrial neuronal ukarux reguladores de biogénesis mitocondrial ukat factores translocadores ukanakampiw activaspa, fusión mitocondrial ukarux ch’amanchaspawa, fisión mitocondrial ukarux jark’aqaspawa, mitofagia ukarux jilxatayaspawa, estrés oxidativo neuronal, neuroinflamación ukat acumulación de proteínas tóxicas ukarux jark’aqaspawa, neuronal ukarux jark’aqaspawa apoptosis, ukatxa neuronal jakawi thakhinaka ch’amanchaña. Ukhamarusa, SS-31 ukaxa jark’aqaspawa neurodegenerativa usunaka jilxatañapataki, ukaxa ch’amanchaspawa mitocondrial respiración, biogénesis, fusión ukatxa neuronal jakawi thakhinaka, ukhamaraki jark’aqaspawa fisión mitocondrial, estrés oxidativo, neuroinflamación, acumulación de proteínas tóxicas ukatxa apoptosis neuronal [1]..
Sarcopenia: Uñakipatarakiw 8 semanas tratamiento SS-31 ukampixa mä chikata kutt’ayaspawa mayjt’awinaka maranakata fosforilación proteica ukanxa musculos esqueléticos ukanxa chuymani warmi ch’uqitxa, ukaxa chiqapawa suma uñjañataki función muscular esquelética ukhamaraki kutt’ayañataki mayjt’awinaka proteína S-glutationilación [13]..
Mä qulla mitocondrias ukanakaru uñtatawa, SS-31 ukaxa mä machaq estrategia uñacht’ayiwa mitocondriales usunaka qullañataki. Mitocondrias ukan lurawipa ukhamaraki lurawipa jark’aqasaxa, uñacht’ayiwa valor clínico usunakata, kunjamatixa LHON ukhamaraki síndrome de Barth, juk’ampirusa uñacht’ayiwa wali eficacia neuropatía óptica aguda ukanxa. Ukax kunayman usunakaruw qullañ tuqitx yanapt’i, ukax mitocondrial disfunción ukamp chikt’atawa, sañäni, chuyma usuchjasiña ukat neurodegenerativa usunaka, ukat sintomanakax askichaspawa ukat uka usux jank’akiw jilxattaspa.
Qillqirit parltʼañäni
Aka pata tuqin arsutanakax taqpachaw Cocer Peptides ukan yatxatata, editado ukat apthapita.
Revista Científica ukan qillqiri
Daneshgar N jupax yatiqañ utan wali uñt’at yatxatiriwa, ukat yatiqañ utan irnaqawipax Universidad de Iowa ukat Universidad Estatal de Oregon ukanakamp wali sum chikt’atawa. Yatxatäwinakapax wali jach’awa ukat wali ch’ullqhiwa, walja disciplinas ukanakaw utji, geriatría ukat gerontología, sistema cardiovascular ukat cardiología, bioquímica ukat biología molecular, biología celular ukat oncología ukanakaw utji. Geriatría ukat gerontología tuqinxa, Daneshgar N jupax mecanismos biológicos de edad ukat intervenciones efectivas ukanak chuymankipstañamp chikt’at usunakatak yatxatañatakiw ch’amanchasi, ukax yatxatañ tuqiw chuymankipstat jaqinakan calidad de vida ukat nivel de salud ukanak askichañ suyt’i.
Sistema cardiovascular ukat cardiología uka tuqitxa, jupax patogénesis, métodos de diagnóstico ukat estrategias de tratamiento cardiovasculares ukanakat wali ch’ullqhi yatxatäwinak luraraki, ukax cardiovasculares usunakat jark’aqasiñataki ukhamarak qullañatakiw yanapt’i. Bioquímica ukatxa biología molecular uksanxa, jupax biomoléculas ukanakan lurawipa, lurawipa, ukhamaraki mayacht’asiwipata uñakipi, ukaxa jakawi lurawinakata misterio ukanaka uñacht’ayi nivel molecular uksana ukhamaraki mä teórico uñstayañataki usunaka amuyañataki ukhamaraki qullañataki. Biología celular uksanxa, Daneshgar N ukaxa células ukanakana lurawipa, lurawipa ukhamaraki kamachinakapa jakawi tuqita uñakipi, ukaxa yatxatarakiwa procesos claves ukanakatxa, kunjamatixa transducción de señales celulares ukhamaraki regulación del ciclo celular, ukaxa wali wakiskiri p’iqinchanaka churaraki mecanismos celulares de enfermedades ukanaka yatxatañataki. Oncología tuqinxa, jupax tumores ukan uñstawipata ukhamarak mecanismos de desarrollo ukanakat yatxatañatakiw ch’amanchasi, ukhamarak tumores ukanakar uñt’ayañataki ukhamarak qullañataki, nayraqat uñt’ayañ chimpunaka ukat machaq metas terapéuticas tumores ukanakat yatxatañataki, ukax tumor usut jaqinakarux machaq suyt’äwiw puriyi. Daneshgar N ukax referencia de citación ukan uñt’ayatawa [5].
▎ Uka tuqit wakiskir citacionanaka
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Aka sitio web ukan uñacht’ayat yänakax in vitro ukan yatxatañatakikiwa. Yatxatawixa in vitro (latin arunxa: *in vidrio*, ukaxa sañ muniwa vidrio ukanxa) jaqina janchipa anqäxapanwa lurasi. Aka yänakax janiw qullanakäkiti, janiw Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos ukan iyawsatäkiti, ukat janiw kuna qullañ tuqitsa, usunakas jan ukax usunakas jarkʼaqañatakisa, qullañatakisa ni qullañatakis apnaqatäñapäkiti. Uka yänaka jaqina jani ukaxa uywanakan janchiparu kunaymana uñt’ayañaxa kamachi tuqixa wali jark’atawa.