|
1 kit (10 viales)
| Cantidade: | |
|---|---|
▎ Estrutura SS-31
Fonte: PubChem |
Secuencia: RXKF Fórmula molecular: C 32H 49N 9O5 Peso molecular: 639,8 g/mol Número CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinónimos: Elamipretide |
▎ Investigación SS-31
Cales son os antecedentes de investigación do SS-31?
SS-31 é un tetrapéptido catiónico aromático soluble en auga dirixido ás mitocondrias (Sabbah HN, 2022). A súa estrutura química única permítelle penetrar facilmente e localizarse transitoriamente na membrana mitocondrial interna. En concreto, pode unirse á cardiolipina, un compoñente principal da membrana mitocondrial interna, exercendo así o seu efecto de mellorar a función mitocondrial.
Esta estrutura química distintiva proporciona unha base para a súa aplicación no tratamento de varias enfermidades. Moitas enfermidades están asociadas á disfunción mitocondrial, como a síndrome de Barth, a insuficiencia cardíaca, as enfermidades neurodexenerativas, etc. As mitocondrias xogan un papel crucial na produción de enerxía celular, na regulación do estrés oxidativo e outros aspectos. Cando a función mitocondrial está deteriorada, pode provocar problemas como a enerxía celular insuficiente, o aumento do estrés oxidativo e a neuroinflamación, que á súa vez desencadean varias enfermidades.
A investigación e o desenvolvemento de SS-31 teñen como obxectivo dirixirse a estas enfermidades relacionadas coas mitocondrias, aliviando os síntomas da enfermidade mellorando a función mitocondrial e mellorando a calidade de vida e a taxa de supervivencia dos pacientes. Coa investigación continua e en profundidade sobre a bioloxía mitocondrial, a xente recoñeceu gradualmente a importancia das mitocondrias na aparición e desenvolvemento de enfermidades.
Os investigadores descubriron que a disfunción mitocondrial está intimamente relacionada cos procesos fisiopatolóxicos de varias enfermidades. Por exemplo, nas enfermidades neurodexenerativas, hai problemas como a disfunción mitocondrial neuronal, a neuroinflamación crónica, a acumulación de proteínas tóxicas e a apoptose neuronal [1] . Antes de entrar na investigación clínica, SS-31 foi sometido a amplos estudos preclínicos. Estes estudos incluíron experimentos realizados en modelos celulares e modelos animais para avaliar a seguridade, a eficacia e as propiedades farmacocinéticas do fármaco. Por exemplo, no estudo da síndrome de Barth, SS-31 demostrou a capacidade de mellorar rapidamente a bioenerxética e a morfoloxía mitocondrial en modelos de células nai pluripotentes inducidas [2].
Na investigación sobre enfermidades neurodexenerativas, o SS-31 mostrou efectos neuroprotectores en múltiples modelos animais, incluíndo a mellora da respiración mitocondrial, a inhibición da neuroinflamación e a prevención da acumulación de proteínas tóxicas [1] . SS-31 xa estivo implicado en varios estudos clínicos que abarcan diferentes áreas da enfermidade.
No tratamento da insuficiencia cardíaca, un ensaio aleatorizado controlado con placebo demostrou que unha única infusión de SS-31 é segura e ben tolerada, e que unha alta dose de SS-31 pode mellorar o volume ventricular esquerdo, apoiando o seu papel potencial no tratamento da insuficiencia cardíaca [3].
Cales son os mecanismos específicos de acción do SS-31 en diferentes modelos de enfermidades?
1. Mecanismo de acción no modelo de choque hemorráxico e oclusión de balón aórtico
No modelo de lesión por isquemia-reperfusión (IRI) causada por choque hemorráxico e oclusión con balón aórtico (REBOA), o dano mitocondrial xoga un papel central. SS-31 pode reducir a demanda de líquido cristaloide e protexer os riles e o corazón. En concreto, pode reducir as concentracións de creatinina sérica, troponina e interleucina-6, pero non ten ningún efecto sobre a concentración plasmática final de lactato. SS-31 pode aliviar IRI protexendo as mitocondrias, abrindo novas vías de tratamento para os pacientes que padecen IRI despois do sangrado [4].
2. Mecanismo de acción na síndrome de Barth
A síndrome de Barth é un trastorno raro ligado ao cromosoma X caracterizado por miocardiopatía, debilidade do músculo esquelético, retraso no crecemento e neutropenia cíclica. SS-31 é un tetrapéptido catiónico aromático, soluble en auga, dirixido ás mitocondrias, que pode penetrar na membrana mitocondrial externa e unirse á cardiolipina. Promove a saúde celular mellorando a produción de enerxía e inhibindo a formación excesiva de especies reactivas do osíxeno, reducindo así o estrés oxidativo. Nas células nai pluripotentes inducidas da síndrome de Barth e outras enfermidades xeneticamente relacionadas caracterizadas por miocardiopatía infantil, o SS-31 pode mellorar rapidamente a bioenerxética e a morfoloxía mitocondrial. Os resultados de múltiples estudos apoian o uso de SS-31 como un tratamento potencial para pacientes con síndrome de Barth, especialmente nos casos nos que se diagnosticou cardiomiopatía [2].
3. Mecanismo de acción na enfermidade poliquística renal autosómica dominante (ADPKD)
Considérase que o embarazo agrava a progresión dos quistes na enfermidade renal poliquística autosómica dominante (ADPKD). Non obstante, o tolvaptán, o único fármaco aprobado pola FDA para adultos con ADPKD, non se recomenda para pacientes embarazadas con ADPKD debido ao posible dano ao feto. SS-31 é un tetrapéptido protector das mitocondrias que se descubriu que mellora a progresión da enfermidade renal en ratos Pkd1RC/RC preñadas, mentres que reduce a fosforilación de ERK1/2 e mellora a formación de supercomplexos mitocondriais. Ademais, o SS-31 pode atravesar a placenta e o leite materno, mellorando a enfermidade renal poliquística infantil agresiva sen que se observen efectos teratoxénicos ou nocivos. Estes estudos preclínicos apoian os posibles ensaios clínicos de SS-31 [5].
4. Mecanismo de acción na insuficiencia cardíaca
Na insuficiencia cardíaca (IC), sábese que se producen cambios negativos nas mitocondrias. SS-31 ten un impacto positivo nas funcións mitocondriais e supercomplexas da insuficiencia cardíaca humana. Pode aumentar significativamente o fluxo de osíxeno, as actividades complexas I e IV complexas e a actividade complexa IV asociada aos supercomplexos en mitocondrias do corazón humano debilitado, mellorando significativamente o fallo da función mitocondrial humana [6].
En nenos con cardiopatía conxénita de ventrículo único (SV CHD), as indicacións clínicas para o transplante cardíaco suxiren a presenza de disfunción mitocondrial. SS-31 é un pentapéptido dirixido á cardiolipina que pode mellorar a interacción dos supercomplexos mitocondriais (complexos I, III, IV). No corazón dos nenos con SV CHD, SS-31 pode mellorar a actividade do complexo I e a respiración máxima (MR), o que suxire que exerce principalmente o seu efecto mellorando os supercomplexos mitocondriais [7].
5. Mecanismo de acción na nefropatía diabética
No modelo de rato db/db de diabetes tipo 2, a nefropatía diabética (DKD) asóciase a unha diminución dos niveis de superóxido renal e cardíaco. O axente protector das mitocondrias SS-31 (tamén coñecido como MTP-131, SS-31 ou Bendavia) pode inhibir significativamente o aumento da proteinuria, o H₂O₂ urinario e a acumulación da matriz mesanxial glomerular en ratos db/db, e preservar completamente os niveis de produción de superóxido renal nestes mitocondrios. SS-31 tamén pode reducir a lisocardiolipina renal total e as principais subclases de lisocardiolipina en ratos db/db, e preservar a expresión da lisocardiolipina aciltransferase 1. Estes resultados indican que na diabetes tipo 2, a DKD está asociada a unha diminución dos niveis de superóxido renal e cardíaco, e SS-31 pode protexer contra os niveis de superóxido de DKD e preóxido de DKD. remodelación [8].
O diagrama hipotetizado resume os efectos neuroprotectores da elamipretida no control de calidade das mitocondrias neuronais.
Fonte: PubMed [1]
Cales son as aplicacións relacionadas do SS-31?
Cardiomiopatía na síndrome de Barth: a síndrome de Barth é un trastorno ligado ao cromosoma X raro e potencialmente mortal caracterizado por miocardiopatía, debilidade do músculo esquelético, retraso no crecemento e neutropenia cíclica. Os pacientes teñen un alto risco de morte na infancia e son propensos a desenvolver cardiomiopatía acompañada dun grave debilitamento do sistema inmunitario. SS-31 presenta retos e oportunidades para o tratamento da miocardiopatía en pacientes coa síndrome de Barth. Os resultados de múltiples estudos apoian o seu uso como un tratamento potencial para pacientes con síndrome de Barth, especialmente cando se diagnostica a miocardiopatía. Pode ter un impacto duradeiro na progresión da miocardiopatía e revertir gradual e estruturalmente a remodelación do ventrículo esquerdo en falla a nivel global, celular e molecular [2].
Cardiopatía conxénita de ventrículo único:
A enfermidade cardíaca conxénita é o defecto de nacemento máis común, e a enfermidade cardíaca conxénita grave de ventrículo único é a principal indicación para o transplante cardíaco infantil, con moi poucas opcións de tratamento médico dispoñibles actualmente. Descubriuse que hai disfunción mitocondrial no corazón dos nenos con enfermidade cardíaca conxénita de ventrículo único, e o péptido SS-31 dirixido ás mitocondrias pode mellorar a función mitocondrial do corazón. É necesaria máis investigación sobre a capacidade deste fármaco para mellorar a función do miocardio e retrasar a progresión do transplante [7].
Neuropatía óptica hereditaria de Leber:
Un estudo avaliou a seguridade, tolerabilidade e eficacia potencial do uso tópico de SS-31 no tratamento de pacientes con neuropatía óptica hereditaria de Leber. Os resultados mostraron que SS-31 foi ben tolerado, pero non alcanzou o punto final de eficacia visual principal. Non obstante, a avaliación da función visual durante o período de extensión de etiqueta aberta e a análise post-hoc mostraron melloras alentadoras na desviación media do campo visual central, o que require máis exploración [9].
Neuropatía óptica traumática:
Descubriuse que o SS-31 (MTP-131), un tetrapéptido de molécula pequena dirixido ás mitocondrias, cando se usa en combinación co inhibidor do factor de necrose tumoral etanercept, pode servir como neuroprotector para as células ganglionares da retina tras un traumatismo do nervio óptico en ratos. O etanercept subcutáneo ou o MTP-131 só e a súa combinación poden aumentar a taxa de supervivencia das células ganglionares da retina, pero non se observou ningún efecto sinérxico cando se usaron en combinación [10].
Lesión da medula espiñal: SS-31 (SS-31) é un péptido catiónico aromático novo que pode cruzar libremente a barreira hematoencefálica. Os estudos demostraron que SS-31 promove a recuperación funcional despois da lesión da medula espiñal inhibindo o dano autofáxico mediado por cPLA2, evitando un aumento da permeabilidade da membrana lisosomal e inhibindo a piroptose, e ten un valor potencial de aplicación clínica [11].
Neuroinflamación e deterioro cognitivo:
En ratas envellecidas, o lipopolisacárido pode inducir inflamación sistémica e neuroinflamación, e o SS-31 pódese usar para o tratamento. Os estudos demostraron que inhibir a neuroinflamación do hipocampo non só pode reducir a resposta inflamatoria no hipocampo senón que tamén pode mellorar a conectividade funcional do cerebro nas rexións relacionadas co hipocampo. O tratamento antiinflamatorio precoz con SS-31 ten un efecto duradeiro na redución do impacto da neuroinflamación inducida por lipopolisacáridos [12].
Enfermidade renal poliquística autosómica dominante:
Considérase que o embarazo agrava a progresión dos quistes na enfermidade renal poliquística autosómica dominante. Descubriuse que o tetrapéptido protector das mitocondrias SS-31 pode mellorar a progresión da enfermidade renal en ratos Pkd1^{RC/RC} preñadas, mentres reduce a fosforilación de ERK1/2 e mellora a formación de supercomplexos mitocondriais. SS-31 pode atravesar a placenta e o leite materno, mellorando a enfermidade renal poliquística infantil grave sen que se observen efectos teratoxénicos ou prexudiciais [5].
Enfermidades neurodexenerativas:
SS-31 é un tetrapéptido de pequena molécula dirixido ás mitocondrias que demostrou efectos terapéuticos e seguridade en varias enfermidades relacionadas coas mitocondrias. Nas enfermidades neurodexenerativas, o SS-31 pode mellorar a respiración mitocondrial, activar a bioxénese neuronal mitocondrial mediante reguladores da bioxénese mitocondrial e factores translocadores, mellorar a fusión mitocondrial, inhibir a fisión mitocondrial, aumentar a mitofaxia, reducir o estrés oxidativo neuronal, a neuroinflamación e a acumulación de proteínas tóxicas e mellorar a supervivencia neuronal. Polo tanto, SS-31 pode previr a progresión de enfermidades neurodexenerativas mellorando a respiración mitocondrial, a bioxénese, a fusión e as vías de supervivencia neuronal, así como inhibindo a fisión mitocondrial, o estrés oxidativo, a neuroinflamación, a acumulación de proteínas tóxicas e a apoptose neuronal [1].
Sarcopenia: descubriuse que 8 semanas de tratamento con SS-31 poden revertir parcialmente os cambios relacionados coa idade na fosforilación de proteínas nos músculos esqueléticos de ratos femias envellecidos, o que é consistente coa mellora da función do músculo esquelético e a restauración dos cambios na glutationilación da proteína S [13].
Como fármaco dirixido ás mitocondrias, o SS-31 proporciona unha estratexia innovadora para o tratamento das enfermidades mitocondriais. Ao protexer a estrutura e función das mitocondrias, demostrou un valor clínico en enfermidades como a LHON e a síndrome de Barth, mostrando especialmente unha eficacia significativa na neuropatía óptica aguda. Ten un efecto terapéutico sobre diversas enfermidades asociadas á disfunción mitocondrial, como a insuficiencia cardíaca e as enfermidades neurodexenerativas, e pode aliviar os síntomas e atrasar a progresión da enfermidade.
Sobre o autor
Os materiais mencionados anteriormente están todos investigados, editados e compilados por Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Daneshgar N é un estudoso influente na comunidade académica e a súa carreira académica está intimamente ligada á Universidade de Iowa e á Universidade Estatal de Oregón. Os seus campos de investigación son amplos e profundos, abranguendo múltiples disciplinas como xeriatría e xerontoloxía, sistema cardiovascular e cardioloxía, bioquímica e bioloxía molecular, bioloxía celular e oncoloxía. No campo da xeriatría e da xerontoloxía, Daneshgar N comprométese a explorar os mecanismos biolóxicos do envellecemento e as intervencións eficaces para as enfermidades relacionadas co envellecemento, coa esperanza de mellorar a calidade de vida e o nivel de saúde das persoas maiores mediante a investigación.
No aspecto do sistema cardiovascular e da cardioloxía, realiza investigacións en profundidade sobre a patoxénese, os métodos de diagnóstico e as estratexias de tratamento das enfermidades cardiovasculares, contribuíndo á prevención e tratamento das enfermidades cardiovasculares. No campo da bioquímica e da bioloxía molecular, céntrase na estrutura, función e interaccións das biomoléculas, revelando os misterios das actividades da vida a nivel molecular e proporcionando unha base teórica para a comprensión e tratamento das enfermidades. No campo da bioloxía celular, Daneshgar N céntrase na estrutura, función e leis das actividades vitais das células, estudando procesos clave como a transdución de sinais celulares e a regulación do ciclo celular, proporcionando pistas importantes para o estudo dos mecanismos celulares das enfermidades. No ámbito da oncoloxía aposta pola investigación sobre os mecanismos de aparición e desenvolvemento dos tumores, así como o diagnóstico e tratamento dos tumores, explorando marcadores de detección precoz e novas dianas terapéuticas para os tumores, aportando novas esperanzas aos pacientes con tumores. Daneshgar N figura na referencia da cita [5].
