|
1 komplekts (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ SS-31 Struktūra
Avots: PubChem |
Secība: RXKF Molekulārā formula: C 32H 49N 9O5 Molekulmasa: 639.8g/mol CAS numurs: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinonīmi: Elamipretīds |
▎ SS-31 izpēte
Kāds ir SS-31 izpētes fons?
SS-31 ir ūdenī šķīstošs, aromātisks katjons, uz mitohondrijiem mērķēts tetrapeptīds (Sabbah HN, 2022). Tā unikālā ķīmiskā struktūra ļauj tai viegli iekļūt un īslaicīgi lokalizēties iekšējā mitohondriju membrānā. Konkrēti, tas var saistīties ar kardiolipīnu, kas ir galvenā iekšējās mitohondriju membrānas sastāvdaļa, tādējādi uzlabojot mitohondriju funkciju.
Šī atšķirīgā ķīmiskā struktūra nodrošina pamatu tās izmantošanai dažādu slimību ārstēšanā. Daudzas slimības ir saistītas ar mitohondriju disfunkciju, piemēram, Barta sindroms, sirds mazspēja, neirodeģeneratīvas slimības utt. Mitohondrijiem ir izšķiroša nozīme šūnu enerģijas ražošanā, oksidatīvā stresa regulēšanā un citos aspektos. Ja mitohondriju funkcija ir traucēta, tas var izraisīt tādas problēmas kā nepietiekama šūnu enerģija, paaugstināts oksidatīvais stress un neiroiekaisumi, kas savukārt izraisa dažādas slimības.
SS-31 izpētes un izstrādes mērķis ir pievērsties šīm ar mitohondrijām saistītajām slimībām, atvieglojot slimības simptomus, uzlabojot mitohondriju darbību un uzlabojot pacientu dzīves kvalitāti un izdzīvošanas līmeni. Ar nepārtrauktu padziļinātu mitohondriju bioloģijas pētījumu cilvēki pakāpeniski ir atzinuši mitohondriju nozīmi slimību rašanās un attīstībā.
Pētnieki atklājuši, ka mitohondriju disfunkcija ir cieši saistīta ar dažādu slimību patofizioloģiskajiem procesiem. Piemēram, neirodeģeneratīvās slimībās ir tādas problēmas kā neironu mitohondriju disfunkcija, hronisks neiroiekaisums, toksisku proteīnu uzkrāšanās un neironu apoptoze [1] . Pirms klīniskās izpētes uzsākšanas SS-31 tika veikti plaši preklīniskie pētījumi. Šie pētījumi ietvēra eksperimentus, kas veikti ar šūnu modeļiem un dzīvnieku modeļiem, lai novērtētu zāļu drošību, efektivitāti un farmakokinētiskās īpašības. Piemēram, Barta sindroma pētījumā SS-31 parādīja spēju ātri uzlabot mitohondriju bioenerģētiku un morfoloģiju inducētos pluripotento cilmes šūnu modeļos [2].
Pētījumos par neirodeģeneratīvām slimībām SS-31 ir parādījis neiroprotektīvu iedarbību vairākos dzīvnieku modeļos, tostarp uzlabojot mitohondriju elpošanu, kavējot neiroiekaisumus un novēršot toksisku proteīnu uzkrāšanos [1] . SS-31 jau ir iesaistīts vairākos klīniskos pētījumos, kas aptver dažādas slimības jomas.
Sirds mazspējas ārstēšanā randomizēts, placebo kontrolēts pētījums parādīja, ka viena SS-31 infūzija ir droša un labi panesama, un liela SS-31 deva var uzlabot kreisā kambara tilpumu, apstiprinot tā iespējamo lomu sirds mazspējas ārstēšanā [3].
Kādi ir specifiskie SS-31 darbības mehānismi dažādos slimību modeļos?
1. Darbības mehānisms hemorāģiskā šoka un aortas balona oklūzijas modelī
Išēmijas-reperfūzijas traumas (IRI) modelī, ko izraisa hemorāģiskais šoks un aortas balona oklūzija (REBOA), mitohondriju bojājumiem ir galvenā loma. SS-31 var samazināt pieprasījumu pēc kristaloīda šķidruma un aizsargāt nieres un sirdi. Konkrēti, tas var pazemināt kreatinīna, troponīna un interleikīna-6 koncentrāciju serumā, bet tas neietekmē galīgo laktāta koncentrāciju plazmā. SS-31 var atvieglot IRI, aizsargājot mitohondrijus, paverot jaunas ārstēšanas iespējas pacientiem, kuri cieš no IRI pēc asiņošanas [4].
2. Darbības mehānisms Bārta sindroma gadījumā
Barta sindroms ir reta X saistīta slimība, ko raksturo kardiomiopātija, skeleta muskuļu vājums, augšanas aizkavēšanās un cikliska neitropēnija. SS-31 ir ūdenī šķīstošs, aromātisks katjons, uz mitohondrijiem mērķēts tetrapeptīds, kas var iekļūt ārējā mitohondriju membrānā un saistīties ar kardiolipīnu. Tas veicina šūnu veselību, uzlabojot enerģijas ražošanu un kavējot pārmērīgu reaktīvo skābekļa formu veidošanos, tādējādi samazinot oksidatīvo stresu. Barta sindroma un citu ģenētiski saistītu slimību izraisītās pluripotentās cilmes šūnās, kurām raksturīga bērnības kardiomiopātija, SS-31 var ātri uzlabot mitohondriju bioenerģētiku un morfoloģiju. Vairāku pētījumu rezultāti apstiprina SS-31 izmantošanu kā potenciālu ārstēšanu pacientiem ar Barta sindromu, īpaši gadījumos, kad ir diagnosticēta kardiomiopātija [2].
3. Darbības mehānisms autosomāli dominējošās policistiskās nieru slimības (ADPKD) gadījumā
Tiek uzskatīts, ka grūtniecība saasina cistu progresēšanu autosomāli dominējošās policistiskās nieru slimības (ADPKD) gadījumā. Tomēr tolvaptāns, vienīgais FDA apstiprinātais medikaments pieaugušo ADPKD ārstēšanai, nav ieteicams ADPKD grūtniecēm, jo tas var kaitēt auglim. SS-31 ir mitohondriju aizsargājošs tetrapeptīds, kas uzlabo nieru slimības progresēšanu grūsnām Pkd1RC/RC pelēm, vienlaikus samazinot ERK1/2 fosforilāciju un uzlabojot mitohondriju superkompleksu veidošanos. Turklāt SS-31 var šķērsot placentu un mātes pienu, uzlabojot agresīvu zīdaiņu policistisko nieru slimību bez novērotas teratogēnas vai kaitīgas ietekmes. Šie preklīniskie pētījumi atbalsta iespējamos SS-31 klīniskos pētījumus [5].
4. Darbības mehānisms sirds mazspējas gadījumā
Sirds mazspējas (HF) gadījumā ir zināmas negatīvas izmaiņas mitohondrijās. SS-31 pozitīvi ietekmē cilvēka sirds mazspējas mitohondriju un superkompleksās funkcijas. Tas var ievērojami palielināt skābekļa plūsmu, kompleksa I un kompleksa IV aktivitātes un kompleksā IV aktivitāti, kas saistīta ar superkompleksiem novājinātos cilvēka sirds mitohondrijos, būtiski uzlabojot cilvēka mitohondriju funkcijas mazspēju [6].
Bērniem ar viena kambara iedzimtu sirds slimību (SV KSS) sirds transplantācijas klīniskās indikācijas liecina par mitohondriju disfunkciju. SS-31 ir pentapeptīds, kas vērsts uz kardiolipīnu, kas var uzlabot mitohondriju superkompleksu (komplekss I, III, IV) mijiedarbību. Bērnu sirdīs ar SV CHD SS-31 var uzlabot I kompleksa aktivitāti un maksimālo elpošanu (MR), kas liecina, ka tas galvenokārt iedarbojas, uzlabojot mitohondriju superkompleksus [7].
5. Darbības mehānisms diabētiskās nefropātijas gadījumā
2. tipa cukura diabēta db/db peles modelī diabētiskā nefropātija (DKD) ir saistīta ar nieru un sirds superoksīda līmeņa pazemināšanos. Mitohondriju aizsargājošais līdzeklis SS-31 (pazīstams arī kā MTP-131, SS-31 vai Bendavia) var ievērojami kavēt proteīnūrijas, urīna H₂O₂ un glomerulārās mezangiālās matricas uzkrāšanās palielināšanos db/db pelēm un pilnībā saglabāt nieru superoksīda ražošanas līmeni šajās. SS-31 var arī samazināt kopējo nieru lizokardiolipīna un galvenās lizokardiolipīna apakšklases db/db pelēm un saglabāt lizokardiolipīna aciltransferāzes 1 ekspresiju. Šie rezultāti liecina, ka 2. tipa cukura diabēta gadījumā DKD ir saistīta ar nieru un sirds fizioloģiskā superoksīda līmeņa samazināšanos un var aizsargāt pret SS-DK3 superoksīda līmeni, un regulē kardiolipīna remodelāciju [8].
Hipotēzes diagrammā ir apkopota elamipretīda neiroprotektīvā ietekme uz nervu mitohondriju kvalitātes kontroli.
Avots: PubMed [1]
Kādas ir SS-31 saistītās lietojumprogrammas?
Kardiomiopātija Barta sindroma gadījumā: Barta sindroms ir reta un potenciāli dzīvībai bīstama X saistīta slimība, ko raksturo kardiomiopātija, skeleta muskuļu vājums, augšanas aizkavēšanās un cikliska neitropēnija. Pacientiem ir augsts nāves risks zīdaiņa vecumā, un viņiem ir nosliece uz kardiomiopātijas attīstību, ko pavada nopietna imūnsistēmas pavājināšanās. SS-31 rada gan izaicinājumus, gan iespējas kardiomiopātijas ārstēšanai pacientiem ar Barta sindromu. Vairāku pētījumu rezultāti apstiprina tā izmantošanu kā potenciālu ārstēšanu pacientiem ar Barta sindromu, īpaši, ja tiek diagnosticēta kardiomiopātija. Tam var būt ilgstoša ietekme uz kardiomiopātijas progresēšanu un pakāpeniski un strukturāli mainīt neveiksmīgā kreisā kambara remodelāciju globālā, šūnu un molekulārā līmenī [2].
Viena kambara iedzimta sirds slimība:
Iedzimta sirds slimība ir visizplatītākais iedzimtais defekts, un smaga viena kambara iedzimta sirds slimība ir galvenā indikācija zīdaiņa sirds transplantācijai, un pašlaik ir pieejamas ļoti maz medicīniskās ārstēšanas iespējas. Ir konstatēts, ka bērnu sirdīs ar viena kambara iedzimtu sirds slimību ir mitohondriju disfunkcija, un uz mitohondrijiem mērķētais peptīds SS-31 var uzlabot sirds mitohondriju darbību. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi par šo zāļu spēju uzlabot miokarda darbību un aizkavēt transplantācijas progresu [7].
Lēbera iedzimta optiskā neiropātija:
Pētījumā tika novērtēta SS-31 lokālas lietošanas drošība, panesamība un iespējamā efektivitāte, ārstējot pacientus ar Lēbera iedzimtu optisko neiropātiju. Rezultāti parādīja, ka SS-31 bija labi panesams, bet nesasniedza primāro vizuālās efektivitātes mērķa punktu. Tomēr vizuālās funkcijas novērtējums atklātā pagarinājuma periodā un post-hoc analīze liecināja, ka uzlabojas centrālā redzes lauka vidējā novirze, kas prasa turpmāku izpēti [9].
Traumatiskā optiskā neiropātija:
Ir konstatēts, ka SS-31 (MTP-131), uz mitohondrijiem vērsts mazmolekulārs tetrapeptīds, ja to lieto kopā ar audzēja nekrozes faktora inhibitoru etanerceptu, var kalpot kā neiroprotektants tīklenes ganglija šūnām pēc redzes nerva traumas pelēm. Subkutāns etanercepts vai MTP-131 atsevišķi un to kombinācija var palielināt tīklenes ganglija šūnu izdzīvošanas līmeni, taču, lietojot tos kombinācijā, netika novērota sinerģiska iedarbība [10].
Muguras smadzeņu bojājums: SS-31 (SS-31) ir jauns aromātisks katjonu peptīds, kas var brīvi šķērsot asins-smadzeņu barjeru. Pētījumi ir parādījuši, ka SS-31 veicina funkcionālo atveseļošanos pēc muguras smadzeņu bojājumiem, inhibējot cPLA2 izraisītus autofagiskus bojājumus, novēršot lizosomu membrānas caurlaidības palielināšanos un kavējot piroptozi, un tam ir potenciāla klīniska pielietojuma vērtība [11].
Neiroiekaisumi un kognitīvie traucējumi:
Vecām žurkām lipopolisaharīds var izraisīt sistēmisku iekaisumu un neiroiekaisumu, un SS-31 var izmantot ārstēšanai. Pētījumi liecina, ka hipokampu neiroiekaisuma kavēšana var ne tikai samazināt iekaisuma reakciju hipokampā, bet arī uzlabot smadzeņu funkcionālo savienojamību ar hipokampu saistītos reģionos. Agrīna pretiekaisuma ārstēšana ar SS-31 ilgstoši samazina lipopolisaharīdu izraisīta neiroiekaisuma ietekmi [12].
Autosomāli dominējošā policistiskā nieru slimība:
Tiek uzskatīts, ka grūtniecība saasina cistu progresēšanu autosomāli dominējošās policistiskās nieru slimības gadījumā. Ir konstatēts, ka mitohondriju aizsargājošais tetrapeptīds SS-31 var uzlabot nieru slimības progresēšanu grūsnām Pkd1^{RC/RC} pelēm, vienlaikus samazinot ERK1/2 fosforilāciju un uzlabojot mitohondriju superkompleksu veidošanos. SS-31 var šķērsot placentu un mātes pienu, uzlabojot smagu zīdaiņu policistisko nieru slimību bez novērotas teratogēnas vai kaitīgas ietekmes [5].
Neirodeģeneratīvas slimības:
SS-31 ir uz mitohondrijiem mērķēts mazmolekulārs tetrapeptīds, kam ir bijusi terapeitiska iedarbība un drošība dažādās ar mitohondrijām saistītās slimībās. Neirodeģeneratīvās slimībās SS-31 var uzlabot mitohondriju elpošanu, aktivizēt neironu mitohondriju bioģenēzi, izmantojot mitohondriju bioģenēzes regulatorus un translokatora faktorus, uzlabot mitohondriju saplūšanu, inhibēt mitohondriju sadalīšanos, palielināt mitofagiju, samazināt neironu oksidatīvo stresu, neiroiekaisumu un neironu apoptozes, uzlabot neironu proteīnu uzkrāšanos, novērst neirotoksisko proteīnu uzkrāšanos. ceļiem. Tāpēc SS-31 var novērst neirodeģeneratīvo slimību progresēšanu, uzlabojot mitohondriju elpošanu, bioģenēzi, saplūšanu un neironu izdzīvošanas ceļus, kā arī kavējot mitohondriju sadalīšanos, oksidatīvo stresu, neiroiekaisumus, toksisko proteīnu uzkrāšanos un neironu apoptozi [1].
Sarkopēnija: ir konstatēts, ka 8 nedēļu ilga ārstēšana ar SS-31 var daļēji mainīt ar vecumu saistītās izmaiņas olbaltumvielu fosforilācijā vecu peļu mātīšu skeleta muskuļos, kas atbilst skeleta muskuļu funkcijas uzlabošanai un proteīna S-glutationilācijas izmaiņu atjaunošanai [13].
Kā uz mitohondrijiem mērķētas zāles SS-31 nodrošina novatorisku stratēģiju mitohondriju slimību ārstēšanai. Aizsargājot mitohondriju struktūru un funkcijas, tas ir pierādījis klīnisko vērtību tādās slimībās kā LHON un Barth sindroms, īpaši parādot ievērojamu efektivitāti akūtas optiskās neiropātijas gadījumā. Tam ir terapeitiska iedarbība uz dažādām slimībām, kas saistītas ar mitohondriju disfunkciju, piemēram, sirds mazspēju un neirodeģeneratīvām slimībām, kā arī var atvieglot simptomus un aizkavēt slimības progresēšanu.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Daneshgar N ir ietekmīgs zinātnieks akadēmiskajā aprindās, un viņa akadēmiskā karjera ir cieši saistīta ar Aiovas Universitāti un Oregonas Valsts universitāti. Viņa pētniecības jomas ir plašas un padziļinātas, aptverot vairākas disciplīnas, piemēram, geriatriju un gerontoloģiju, sirds un asinsvadu sistēmu un kardioloģiju, bioķīmiju un molekulāro bioloģiju, šūnu bioloģiju un onkoloģiju. Geriatrijas un gerontoloģijas jomā Daneshgar N ir apņēmies izpētīt novecošanas bioloģiskos mehānismus un efektīvus ar novecošanu saistītu slimību iejaukšanos, cerot ar pētījumu palīdzību uzlabot vecāka gadagājuma cilvēku dzīves kvalitāti un veselības līmeni.
Sirds un asinsvadu sistēmas un kardioloģijas aspektā viņš veic padziļinātus pētījumus par sirds un asinsvadu slimību patoģenēzi, diagnostikas metodēm un ārstēšanas stratēģijām, sniedzot ieguldījumu sirds un asinsvadu slimību profilaksē un ārstēšanā. Bioķīmijas un molekulārās bioloģijas jomā viņš pievēršas biomolekulu uzbūvei, funkcijām un mijiedarbībai, atklājot dzīvības aktivitāšu noslēpumus molekulārā līmenī un sniedzot teorētisku bāzi slimību izpratnei un ārstēšanai. Šūnu bioloģijas jomā Daneshgar N koncentrējas uz šūnu struktūru, funkcijām un dzīves aktivitāšu likumiem, pētot galvenos procesus, piemēram, šūnu signālu pārraidi un šūnu cikla regulēšanu, sniedzot svarīgus pavedienus slimību šūnu mehānismu izpētei. Onkoloģijas jomā viņš ir apņēmies pētīt audzēju rašanās un attīstības mehānismus, kā arī audzēju diagnostiku un ārstēšanu, pētot agrīnās atklāšanas marķierus un jaunus audzēju terapeitiskos mērķus, radot jaunas cerības audzēju pacientiem. Daneshgar N ir norādīts atsaucē uz atsauci [5].
