|
1kit（10Vials）
| Kuantiti: | |
|---|---|
▎ Struktur SS-31
Sumber: PubChem |
Urutan: RXKF Formula Molekul: C 32H 49N 9O5 Berat Molekul: 639.8g/mol Nombor CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinonim: Elamipretide |
▎ Penyelidikan SS-31
Apakah latar belakang penyelidikan SS-31?
SS-31 ialah tetrapeptida sasaran mitokondria yang larut dalam air, kationik aromatik (Sabbah HN, 2022). Struktur kimianya yang unik membolehkannya menembusi dan menyetempat secara sementara ke membran mitokondria dalam. Secara khusus, ia boleh mengikat kardiolipin, komponen utama membran mitokondria dalaman, dengan itu memberikan kesannya untuk meningkatkan fungsi mitokondria.
Struktur kimia yang tersendiri ini menyediakan asas untuk aplikasinya dalam rawatan pelbagai penyakit. Banyak penyakit dikaitkan dengan disfungsi mitokondria, seperti sindrom Barth, kegagalan jantung, penyakit neurodegeneratif, dll. Mitokondria memainkan peranan penting dalam pengeluaran tenaga selular, pengawalan tekanan oksidatif, dan aspek lain. Apabila fungsi mitokondria terjejas, ia boleh membawa kepada masalah seperti tenaga selular yang tidak mencukupi, tekanan oksidatif yang meningkat, dan keradangan saraf, yang seterusnya mencetuskan pelbagai penyakit.
Penyelidikan dan pembangunan SS-31 bertujuan untuk menyasarkan penyakit berkaitan mitokondria ini, mengurangkan gejala penyakit dengan meningkatkan fungsi mitokondria dan meningkatkan kualiti hidup dan kadar kelangsungan hidup pesakit. Dengan penyelidikan mendalam yang berterusan mengenai biologi mitokondria, orang ramai secara beransur-ansur mengiktiraf kepentingan mitokondria dalam kejadian dan perkembangan penyakit.
Penyelidik telah mendapati bahawa disfungsi mitokondria berkait rapat dengan proses patofisiologi pelbagai penyakit. Sebagai contoh, dalam penyakit neurodegeneratif, terdapat isu seperti disfungsi mitokondria neuron, keradangan saraf kronik, pengumpulan protein toksik, dan apoptosis neuron [1] . Sebelum memasuki penyelidikan klinikal, SS-31 menjalani kajian praklinikal yang meluas. Kajian ini termasuk eksperimen yang dijalankan ke atas model sel dan model haiwan untuk menilai keselamatan, keberkesanan dan sifat farmakokinetik ubat. Sebagai contoh, dalam kajian sindrom Barth, SS-31 menunjukkan keupayaan untuk meningkatkan bioenergetik dan morfologi mitokondria dengan cepat dalam model sel stem pluripotent yang diinduksi [2].
Dalam penyelidikan mengenai penyakit neurodegeneratif, SS-31 telah menunjukkan kesan neuroprotektif dalam pelbagai model haiwan, termasuk meningkatkan pernafasan mitokondria, menghalang keradangan saraf, dan menghalang pengumpulan protein toksik [1] . SS-31 telah pun terlibat dalam beberapa kajian klinikal yang meliputi kawasan penyakit yang berbeza.
Dalam rawatan kegagalan jantung, percubaan rawak terkawal plasebo menunjukkan bahawa satu infusi SS-31 adalah selamat dan boleh diterima dengan baik, dan dos SS-31 yang tinggi boleh meningkatkan jumlah ventrikel kiri, menyokong potensi peranannya dalam rawatan kegagalan jantung [3].
Apakah mekanisme tindakan spesifik SS-31 dalam model penyakit yang berbeza?
1. Mekanisme tindakan dalam model kejutan hemoragik dan oklusi belon aorta
Dalam model kecederaan iskemia-reperfusi (IRI) yang disebabkan oleh kejutan hemoragik dan oklusi belon aorta (REBOA), kerosakan mitokondria memainkan peranan utama. SS-31 boleh mengurangkan permintaan untuk cecair kristaloid dan melindungi buah pinggang dan jantung. Secara khusus, ia boleh menurunkan kepekatan kreatinin serum, troponin, dan interleukin-6, tetapi ia tidak mempunyai kesan ke atas kepekatan laktat plasma akhir. SS-31 boleh mengurangkan IRI dengan melindungi mitokondria, membuka saluran rawatan baharu untuk pesakit yang mengalami IRI selepas pendarahan [4].
2. Mekanisme tindakan dalam sindrom Barth
Sindrom Barth ialah gangguan berkaitan X yang jarang berlaku yang dicirikan oleh kardiomiopati, kelemahan otot rangka, terencat pertumbuhan, dan neutropenia kitaran. SS-31 ialah tetrapeptida sasaran mitokondria yang larut dalam air, kationik aromatik yang boleh menembusi membran mitokondria luar dan mengikat kardiolipin. Ia menggalakkan kesihatan sel dengan meningkatkan pengeluaran tenaga dan menghalang pembentukan berlebihan spesies oksigen reaktif, dengan itu mengurangkan tekanan oksidatif. Dalam sel stem pluripoten yang disebabkan oleh sindrom Barth dan penyakit berkaitan genetik lain yang dicirikan oleh kardiomiopati kanak-kanak, SS-31 dengan cepat boleh meningkatkan bioenergetik dan morfologi mitokondria. Keputusan pelbagai kajian menyokong penggunaan SS-31 sebagai rawatan yang berpotensi untuk pesakit dengan sindrom Barth, terutamanya dalam kes di mana kardiomiopati telah didiagnosis [2].
3. Mekanisme tindakan dalam penyakit buah pinggang polikistik dominan autosomal (ADPKD)
Kehamilan dianggap memburukkan lagi perkembangan sista dalam penyakit buah pinggang polikistik dominan autosomal (ADPKD). Walau bagaimanapun, tolvaptan, satu-satunya ubat yang diluluskan oleh FDA untuk ADPKD dewasa, tidak disyorkan untuk pesakit ADPKD yang hamil kerana potensi bahaya kepada janin. SS-31 ialah tetrapeptida pelindung mitokondria yang telah didapati meningkatkan perkembangan penyakit buah pinggang pada tikus Pkd1RC/RC hamil, sambil mengurangkan fosforilasi ERK1/2 dan meningkatkan pembentukan superkompleks mitokondria. Di samping itu, SS-31 boleh melintasi plasenta dan susu ibu, meningkatkan penyakit buah pinggang polikistik kanak-kanak yang agresif tanpa sebarang kesan teratogenik atau berbahaya yang diperhatikan. Kajian praklinikal ini menyokong potensi ujian klinikal SS-31 [5].
4. Mekanisme tindakan dalam kegagalan jantung
Dalam kegagalan jantung (HF), perubahan negatif dalam mitokondria diketahui berlaku. SS-31 mempunyai kesan positif terhadap fungsi mitokondria dan superkompleks kegagalan jantung manusia. Ia boleh meningkatkan dengan ketara fluks oksigen, aktiviti kompleks I dan kompleks IV, dan aktiviti IV kompleks yang dikaitkan dengan superkompleks dalam mitokondria jantung manusia yang lemah, dengan ketara meningkatkan kegagalan fungsi mitokondria manusia [6].
Pada kanak-kanak dengan penyakit jantung kongenital ventrikel tunggal (SV CHD), tanda-tanda klinikal untuk pemindahan jantung mencadangkan kehadiran disfungsi mitokondria. SS-31 ialah kardiolipin yang menyasarkan pentapeptida yang boleh meningkatkan interaksi superkompleks mitokondria (kompleks I, III, IV). Di dalam hati kanak-kanak dengan SV CHD, SS-31 boleh meningkatkan aktiviti kompleks I dan pernafasan maksimum (MR), menunjukkan bahawa ia terutamanya memberikan kesannya dengan meningkatkan superkompleks mitokondria [7].
5. Mekanisme tindakan dalam nefropati diabetik
Dalam model tetikus db/db diabetes jenis 2, nefropati diabetik (DKD) dikaitkan dengan penurunan paras superoksida buah pinggang dan jantung. Ejen pelindung mitokondria SS-31 (juga dikenali sebagai MTP-131, SS-31, atau Bendavia) boleh menghalang peningkatan proteinuria, H₂O₂ air kencing, dan pengumpulan matriks mesangial glomerular dalam tikus db/db dengan ketara, dan mengekalkan sepenuhnya tahap pengeluaran superoksida buah pinggang dalam tikus ini. SS-31 juga boleh mengurangkan jumlah lysocardiolipin buah pinggang dan subkelas lysocardiolipin utama dalam tikus db/db, dan mengekalkan ekspresi lysocardiolipin acyltransferase 1. Keputusan ini menunjukkan bahawa dalam diabetes jenis 2, DKD dikaitkan dengan penurunan paras superoksida buah pinggang dan jantung, dan DKD-31 boleh melindungi daripada tahap supergulating fisiologikal dan SS-31. pengubahsuaian kardiolipin [8].
Gambar rajah hipotesis meringkaskan kesan neuroprotektif elamipretide pada kawalan kualiti mitokondria saraf.
Sumber:PubMed [1]
Apakah aplikasi berkaitan SS-31?
Kardiomiopati dalam sindrom Barth: Sindrom Barth ialah gangguan berkaitan X yang jarang berlaku dan berpotensi mengancam nyawa yang dicirikan oleh kardiomiopati, kelemahan otot rangka, terencat pertumbuhan, dan neutropenia kitaran. Pesakit mempunyai risiko kematian yang tinggi pada peringkat bayi dan terdedah kepada kardiomiopati yang disertai dengan kelemahan sistem imun yang teruk. SS-31 membentangkan kedua-dua cabaran dan peluang untuk rawatan kardiomiopati pada pesakit dengan sindrom Barth. Keputusan pelbagai kajian menyokong penggunaannya sebagai rawatan yang berpotensi untuk pesakit dengan sindrom Barth, terutamanya apabila kardiomiopati didiagnosis. Ia mungkin mempunyai kesan yang berkekalan pada perkembangan kardiomiopati dan secara beransur-ansur dan berstruktur membalikkan pembentukan semula ventrikel kiri yang gagal pada peringkat global, selular dan molekul [2].
Penyakit jantung kongenital ventrikel tunggal:
Penyakit jantung kongenital adalah kecacatan kelahiran yang paling biasa, dan penyakit jantung kongenital ventrikel tunggal yang teruk adalah petunjuk utama untuk pemindahan jantung bayi, dengan pilihan rawatan perubatan yang sangat sedikit tersedia pada masa ini. Telah didapati bahawa terdapat disfungsi mitokondria dalam hati kanak-kanak dengan penyakit jantung kongenital ventrikel tunggal, dan peptida SS-31 yang disasarkan mitokondria boleh meningkatkan fungsi mitokondria jantung. Kajian lanjut mengenai keupayaan ubat ini untuk meningkatkan fungsi miokardium dan melambatkan perkembangan pemindahan adalah perlu [7].
Neuropati optik keturunan Leber:
Satu kajian menilai keselamatan, toleransi, dan potensi keberkesanan penggunaan topikal SS-31 dalam rawatan pesakit dengan neuropati optik keturunan Leber. Keputusan menunjukkan bahawa SS-31 diterima dengan baik, tetapi tidak mencapai titik akhir keberkesanan visual utama. Walau bagaimanapun, penilaian fungsi visual semasa tempoh lanjutan label terbuka dan analisis post-hoc menunjukkan peningkatan yang menggalakkan dalam sisihan min medan visual pusat, yang memerlukan penerokaan lanjut [9].
Neuropati optik traumatik:
Telah didapati bahawa SS-31 (MTP-131), tetrapeptida molekul kecil yang disasarkan mitokondria, apabila digunakan dalam kombinasi dengan etanercept faktor nekrosis tumor, boleh berfungsi sebagai neuroprotectant untuk sel ganglion retina selepas trauma saraf optik pada tikus. Etanercept subkutan atau MTP-131 sahaja dan gabungannya semuanya boleh meningkatkan kadar kelangsungan hidup sel ganglion retina, tetapi tiada kesan sinergi yang diperhatikan apabila ia digunakan secara gabungan [10].
Kecederaan saraf tunjang: SS-31 (SS-31) ialah peptida kationik aromatik novel yang boleh melintasi penghalang darah-otak secara bebas. Kajian telah menunjukkan bahawa SS-31 menggalakkan pemulihan fungsi selepas kecederaan saraf tunjang dengan menghalang kerosakan autofagik pengantara cPLA2, menghalang peningkatan kebolehtelapan membran lisosom, dan menghalang pyroptosis, dan ia mempunyai potensi nilai aplikasi klinikal [11].
Neuroinflammation dan gangguan kognitif:
Dalam tikus tua, lipopolysaccharide boleh menyebabkan keradangan sistemik dan neuroinflammation, dan SS-31 boleh digunakan untuk rawatan. Kajian telah menunjukkan bahawa menghalang neuroinflammation hippocampal bukan sahaja boleh mengurangkan tindak balas keradangan dalam hippocampus tetapi juga meningkatkan ketersambungan fungsi otak di kawasan berkaitan hippocampus. Rawatan anti-radang awal dengan SS-31 mempunyai kesan berkekalan untuk mengurangkan kesan neuroinflammation yang disebabkan oleh lipopolysaccharide [12].
Penyakit buah pinggang polikistik dominan autosomal:
Kehamilan dianggap memburukkan lagi perkembangan sista dalam penyakit buah pinggang polikistik dominan autosomal. Telah didapati bahawa tetrapeptida SS-31 pelindung mitokondria boleh meningkatkan perkembangan penyakit buah pinggang pada tikus Pkd1^{RC/RC} hamil, sambil mengurangkan fosforilasi ERK1/2 dan meningkatkan pembentukan superkompleks mitokondria. SS-31 boleh merentas plasenta dan susu ibu, memperbaiki penyakit buah pinggang polikistik kanak-kanak yang teruk tanpa sebarang kesan teratogenik atau berbahaya yang diperhatikan [5].
Penyakit neurodegeneratif:
SS-31 ialah tetrapeptida molekul kecil sasaran mitokondria yang telah menunjukkan kesan terapeutik dan keselamatan dalam pelbagai penyakit berkaitan mitokondria. Dalam penyakit neurodegeneratif, SS-31 boleh meningkatkan respirasi mitokondria, mengaktifkan biogenesis mitokondria neuron melalui pengawal selia biogenesis mitokondria dan faktor translocator, meningkatkan gabungan mitokondria, menghalang pembelahan mitokondria, meningkatkan mitophagy, mengurangkan tekanan oksidatif neuron, keradangan saraf, dan pengumpulan protein neuron toksik, dan meningkatkan survival neuron toksik, Oleh itu, SS-31 boleh menghalang perkembangan penyakit neurodegeneratif dengan meningkatkan respirasi mitokondria, biogenesis, gabungan, dan laluan survival neuron, serta menghalang pembelahan mitokondria, tekanan oksidatif, keradangan neuro, pengumpulan protein toksik, dan apoptosis neuron [1].
Sarcopenia: Telah didapati bahawa 8 minggu rawatan dengan SS-31 sebahagiannya boleh membalikkan perubahan berkaitan usia dalam fosforilasi protein dalam otot rangka tikus betina yang berumur, yang konsisten dengan peningkatan fungsi otot rangka dan pemulihan perubahan dalam protein S-glutationilation [13].
Sebagai ubat sasaran mitokondria, SS-31 menyediakan strategi inovatif untuk rawatan penyakit mitokondria. Dengan melindungi struktur dan fungsi mitokondria, ia telah menunjukkan nilai klinikal dalam penyakit seperti LHON dan sindrom Barth, terutamanya menunjukkan keberkesanan yang ketara dalam neuropati optik akut. Ia mempunyai kesan terapeutik pada pelbagai penyakit yang berkaitan dengan disfungsi mitokondria, seperti kegagalan jantung dan penyakit neurodegeneratif, dan boleh melegakan simptom dan melambatkan perkembangan penyakit.
Mengenai Pengarang
Bahan-bahan yang disebutkan di atas semuanya diselidik, disunting dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
Daneshgar N ialah seorang sarjana yang berpengaruh dalam komuniti akademik, dan kerjaya akademiknya berkait rapat dengan Universiti Iowa dan Oregon State University. Bidang penyelidikannya adalah luas dan mendalam, meliputi pelbagai disiplin seperti geriatrik dan gerontologi, sistem kardiovaskular dan kardiologi, biokimia dan biologi molekul, biologi sel, dan onkologi. Dalam bidang geriatrik dan gerontologi, Daneshgar N komited untuk meneroka mekanisme biologi penuaan dan campur tangan berkesan untuk penyakit berkaitan penuaan, dengan harapan dapat meningkatkan kualiti hidup dan tahap kesihatan warga tua melalui penyelidikan.
Dalam aspek sistem kardiovaskular dan kardiologi, beliau menjalankan penyelidikan mendalam tentang patogenesis, kaedah diagnostik, dan strategi rawatan penyakit kardiovaskular, menyumbang kepada pencegahan dan rawatan penyakit kardiovaskular. Dalam bidang biokimia dan biologi molekul, beliau memberi tumpuan kepada struktur, fungsi, dan interaksi biomolekul, mendedahkan misteri aktiviti kehidupan di peringkat molekul dan menyediakan asas teori untuk pemahaman dan rawatan penyakit. Dalam bidang biologi sel, Daneshgar N memberi tumpuan kepada struktur, fungsi dan undang-undang aktiviti hidup sel, mengkaji proses utama seperti transduksi isyarat sel dan peraturan kitaran sel, memberikan petunjuk penting untuk kajian mekanisme selular penyakit. Dalam bidang onkologi, beliau komited untuk penyelidikan mengenai kejadian dan mekanisme perkembangan tumor, serta diagnosis dan rawatan tumor, meneroka penanda pengesanan awal dan sasaran terapeutik baru untuk tumor, membawa harapan baru kepada pesakit tumor. Daneshgar N disenaraikan dalam rujukan petikan [5].
