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▎ SS-31-Struktur
Quelle: PubChem |
Reihenfolge: RXKF Summenformel 32CHNO499: 5 Molekulargewicht: 639,8 g/mol CAS-Nummer: 736992-21-5 PubChem-CID: 11764719 Synonyme: Elamipretid |
▎ SS-31-Forschung
Was ist der Forschungshintergrund von SS-31?
SS-31 ist ein wasserlösliches, aromatisches kationisches, auf Mitochondrien gerichtetes Tetrapeptid (Sabbah HN, 2022). Seine einzigartige chemische Struktur ermöglicht es ihm, leicht in die innere Mitochondrienmembran einzudringen und sich dort vorübergehend zu lokalisieren. Insbesondere kann es an Cardiolipin, einen Hauptbestandteil der inneren Mitochondrienmembran, binden und so seine Wirkung zur Verbesserung der Mitochondrienfunktion entfalten.
Diese besondere chemische Struktur bildet die Grundlage für seine Anwendung bei der Behandlung verschiedener Krankheiten. Viele Krankheiten sind mit einer mitochondrialen Dysfunktion verbunden, wie zum Beispiel das Barth-Syndrom, Herzinsuffizienz, neurodegenerative Erkrankungen usw. Mitochondrien spielen eine entscheidende Rolle bei der zellulären Energieproduktion, der Regulierung von oxidativem Stress und anderen Aspekten. Wenn die Mitochondrienfunktion beeinträchtigt ist, kann dies zu Problemen wie unzureichender Zellenergie, erhöhtem oxidativem Stress und Neuroinflammation führen, die wiederum verschiedene Krankheiten auslösen.
Die Forschung und Entwicklung von SS-31 zielt darauf ab, diese mitochondrialen Erkrankungen zu bekämpfen, Krankheitssymptome durch eine Verbesserung der Mitochondrienfunktion zu lindern und die Lebensqualität und Überlebensrate der Patienten zu verbessern. Durch die kontinuierliche und tiefgreifende Forschung zur Biologie der Mitochondrien haben die Menschen nach und nach die Bedeutung der Mitochondrien für das Auftreten und die Entwicklung von Krankheiten erkannt.
Forscher haben herausgefunden, dass mitochondriale Dysfunktionen eng mit den pathophysiologischen Prozessen verschiedener Krankheiten zusammenhängen. Beispielsweise gibt es bei neurodegenerativen Erkrankungen Probleme wie neuronale mitochondriale Dysfunktion, chronische Neuroinflammation, Ansammlung toxischer Proteine und neuronale Apoptose [1] . Bevor SS-31 in die klinische Forschung kam, wurde es umfangreichen präklinischen Studien unterzogen. Diese Studien umfassten Experimente, die an Zellmodellen und Tiermodellen durchgeführt wurden, um die Sicherheit, Wirksamkeit und pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels zu bewerten. Beispielsweise zeigte SS-31 in der Untersuchung des Barth-Syndroms die Fähigkeit, die mitochondriale Bioenergetik und Morphologie in induzierten pluripotenten Stammzellmodellen schnell zu verbessern [2]..
In der Forschung zu neurodegenerativen Erkrankungen hat SS-31 in mehreren Tiermodellen neuroprotektive Wirkungen gezeigt, darunter die Verbesserung der mitochondrialen Atmung, die Hemmung von Neuroinflammation und die Verhinderung der Ansammlung toxischer Proteine [1] . SS-31 war bereits an mehreren klinischen Studien beteiligt, die verschiedene Krankheitsbereiche abdeckten.
Bei der Behandlung von Herzinsuffizienz zeigte eine randomisierte, placebokontrollierte Studie, dass eine einzelne Infusion von SS-31 sicher und gut verträglich ist und eine hohe Dosis von SS-31 das linksventrikuläre Volumen verbessern kann, was seine potenzielle Rolle bei der Behandlung von Herzinsuffizienz unterstützt [3].
Was sind die spezifischen Wirkmechanismen von SS-31 in verschiedenen Krankheitsmodellen?
1. Wirkmechanismus im Modell des hämorrhagischen Schocks und des Aortenballonverschlusses
Im Modell der Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI), die durch hämorrhagischen Schock und Aortenballonverschluss (REBOA) verursacht wird, spielt mitochondriale Schädigung eine zentrale Rolle. SS-31 kann den Bedarf an kristalloider Flüssigkeit reduzieren und die Nieren und das Herz schützen. Insbesondere kann es die Konzentrationen von Serumkreatinin, Troponin und Interleukin-6 senken, hat jedoch keinen Einfluss auf die endgültige Plasmalaktatkonzentration. SS-31 kann die IRI durch den Schutz der Mitochondrien lindern und neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten eröffnen, die nach einer Blutung an IRI leiden [4].
2. Wirkmechanismus beim Barth-Syndrom
Das Barth-Syndrom ist eine seltene X-chromosomale Erkrankung, die durch Kardiomyopathie, Skelettmuskelschwäche, Wachstumsverzögerung und zyklische Neutropenie gekennzeichnet ist. SS-31 ist ein wasserlösliches, aromatisches kationisches, auf Mitochondrien gerichtetes Tetrapeptid, das die äußere Mitochondrienmembran durchdringen und an Cardiolipin binden kann. Es fördert die Zellgesundheit, indem es die Energieproduktion verbessert und die übermäßige Bildung reaktiver Sauerstoffspezies hemmt, wodurch oxidativer Stress reduziert wird. In induzierten pluripotenten Stammzellen des Barth-Syndroms und anderer genetisch bedingter Erkrankungen, die durch Kardiomyopathie im Kindesalter gekennzeichnet sind, kann SS-31 die Bioenergetik und Morphologie der Mitochondrien schnell verbessern. Die Ergebnisse mehrerer Studien unterstützen den Einsatz von SS-31 als potenzielle Behandlung für Patienten mit Barth-Syndrom, insbesondere in Fällen, in denen eine Kardiomyopathie diagnostiziert wurde [2].
3. Wirkmechanismus bei der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD)
Es wird angenommen, dass eine Schwangerschaft das Fortschreiten der Zysten bei der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) verschlimmert. Allerdings wird Tolvaptan, das einzige von der FDA für ADPKD bei Erwachsenen zugelassene Medikament, für schwangere ADPKD-Patienten aufgrund der möglichen Schädigung des Fötus nicht empfohlen. SS-31 ist ein Mitochondrien-schützendes Tetrapeptid, das nachweislich das Fortschreiten von Nierenerkrankungen bei trächtigen Pkd1RC/RC-Mäusen verbessert, während es die ERK1/2-Phosphorylierung reduziert und die Bildung mitochondrialer Superkomplexe verbessert. Darüber hinaus kann SS-31 die Plazenta und die Muttermilch passieren und so die aggressive infantile polyzystische Nierenerkrankung verbessern, ohne dass teratogene oder schädliche Auswirkungen beobachtet werden. Diese präklinischen Studien unterstützen die potenziellen klinischen Studien mit SS-31 [5].
4. Wirkmechanismus bei Herzinsuffizienz
Es ist bekannt, dass bei Herzinsuffizienz (HF) negative Veränderungen in den Mitochondrien auftreten. SS-31 hat einen positiven Einfluss auf die mitochondrialen und superkomplexen Funktionen bei menschlicher Herzinsuffizienz. Es kann den Sauerstofffluss, die Aktivitäten des Komplexes I und des Komplexes IV sowie die Aktivität des Komplexes IV, die mit Superkomplexen in geschwächten Mitochondrien des menschlichen Herzens verbunden sind, erheblich erhöhen und so das Versagen der menschlichen Mitochondrienfunktion erheblich verbessern [6].
Bei Kindern mit angeborener Herzerkrankung eines einzigen Ventrikels (SV-KHK) deuten die klinischen Indikationen für eine Herztransplantation auf das Vorliegen einer mitochondrialen Dysfunktion hin. SS-31 ist ein Pentapeptid, das auf Cardiolipin abzielt und die Interaktion mitochondrialer Superkomplexe (Komplex I, III, IV) verbessern kann. Im Herzen von Kindern mit SV-KHK kann SS-31 die Komplex-I-Aktivität und die maximale Atmung (MR) verbessern, was darauf hindeutet, dass es seine Wirkung hauptsächlich durch die Verbesserung mitochondrialer Superkomplexe entfaltet [7].
5. Wirkmechanismus bei diabetischer Nephropathie
Im db/db-Mausmodell des Typ-2-Diabetes ist die diabetische Nephropathie (DKD) mit einer Abnahme des renalen und kardialen Superoxidspiegels verbunden. Das mitochondrienschützende Mittel SS-31 (auch bekannt als MTP-131, SS-31 oder Bendavia) kann den Anstieg der Proteinurie, des H₂O₂ im Urin und der Anreicherung der glomerulären mesangialen Matrix bei db/db-Mäusen erheblich hemmen und die renale Superoxidproduktion bei diesen Mäusen vollständig aufrechterhalten. SS-31 kann auch das gesamte renale Lysocardiolipin und die Haupt-Lysocardiolipin-Unterklassen in db/db-Mäusen reduzieren und die Expression von Lysocardiolipin-Acyltransferase 1 aufrechterhalten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass DKD bei Typ-2-Diabetes mit einer Abnahme der renalen und kardialen Superoxidspiegel verbunden ist und SS-31 vor DKD schützen und physiologische Superoxidspiegel bewahren kann, indem es den Cardiolipin-Remodelling reguliert [8].
Das hypothetische Diagramm fasst die neuroprotektiven Wirkungen von Elamipretid auf die Qualitätskontrolle neuronaler Mitochondrien zusammen.
Quelle:PubMed [1]
Welche verwandten Anwendungen gibt es für SS-31?
Kardiomyopathie beim Barth-Syndrom: Das Barth-Syndrom ist eine seltene und potenziell lebensbedrohliche X-chromosomale Erkrankung, die durch Kardiomyopathie, Skelettmuskelschwäche, Wachstumsverzögerung und zyklische Neutropenie gekennzeichnet ist. Patienten haben im Säuglingsalter ein hohes Sterberisiko und neigen dazu, eine Kardiomyopathie zu entwickeln, die mit einer schweren Schwächung des Immunsystems einhergeht. SS-31 bietet sowohl Herausforderungen als auch Chancen für die Behandlung von Kardiomyopathie bei Patienten mit Barth-Syndrom. Die Ergebnisse mehrerer Studien unterstützen seinen Einsatz als potenzielle Behandlung für Patienten mit Barth-Syndrom, insbesondere wenn eine Kardiomyopathie diagnostiziert wird. Es kann einen dauerhaften Einfluss auf das Fortschreiten der Kardiomyopathie haben und den Umbau des versagenden linken Ventrikels auf globaler, zellulärer und molekularer Ebene schrittweise und strukturell umkehren [2].
Angeborene Herzerkrankung eines einzelnen Ventrikels:
Angeborene Herzfehler sind der häufigste Geburtsfehler, und schwere angeborene Herzfehler einzelner Herzkammern sind die Hauptindikation für eine Herztransplantation bei Säuglingen, wobei derzeit nur sehr wenige medizinische Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Es wurde festgestellt, dass im Herzen von Kindern mit einer angeborenen Herzerkrankung eines einzelnen Ventrikels eine mitochondriale Dysfunktion vorliegt und das auf Mitochondrien gerichtete Peptid SS-31 die mitochondriale Funktion des Herzens verbessern kann. Weitere Untersuchungen zur Fähigkeit dieses Medikaments, die Myokardfunktion zu verbessern und das Fortschreiten der Transplantation zu verzögern, sind erforderlich [7].
Lebersche hereditäre Optikusneuropathie:
In einer Studie wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und potenzielle Wirksamkeit der topischen Anwendung von SS-31 bei der Behandlung von Patienten mit Leber-hereditärer Optikusneuropathie untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass SS-31 gut vertragen wurde, aber den primären Endpunkt der visuellen Wirksamkeit nicht erreichte. Die Bewertung der Sehfunktion während der offenen Verlängerungsphase und die Post-hoc-Analyse zeigten jedoch ermutigende Verbesserungen bei der mittleren Abweichung des zentralen Gesichtsfeldes, was weiterer Untersuchungen bedarf [9]..
Traumatische Optikusneuropathie:
Es wurde festgestellt, dass SS-31 (MTP-131), ein auf Mitochondrien gerichtetes niedermolekulares Tetrapeptid, in Kombination mit dem Tumornekrosefaktor-Inhibitor Etanercept als Neuroprotektivum für retinale Ganglienzellen nach einem Sehnervtrauma bei Mäusen dienen kann. Subkutanes Etanercept oder MTP-131 allein und ihre Kombination können alle die Überlebensrate retinaler Ganglienzellen erhöhen, bei der Kombination wurde jedoch kein synergistischer Effekt beobachtet [10].
Rückenmarksverletzung: SS-31 (SS-31) ist ein neuartiges aromatisches kationisches Peptid, das die Blut-Hirn-Schranke ungehindert passieren kann. Studien haben gezeigt, dass SS-31 die funktionelle Erholung nach einer Rückenmarksverletzung fördert, indem es cPLA2-vermittelte autophagische Schäden hemmt, eine Erhöhung der Permeabilität der lysosomalen Membran verhindert und Pyroptose hemmt, und es hat potenziellen klinischen Anwendungswert [11].
Neuroinflammation und kognitive Beeinträchtigung:
Bei älteren Ratten kann Lipopolysaccharid systemische Entzündungen und Neuroinflammationen auslösen, und SS-31 kann zur Behandlung eingesetzt werden. Studien haben gezeigt, dass die Hemmung der Hippocampus-Neuroinflammation nicht nur die Entzündungsreaktion im Hippocampus reduzieren, sondern auch die funktionelle Konnektivität des Gehirns in mit dem Hippocampus verbundenen Regionen verbessern kann. Eine frühzeitige entzündungshemmende Behandlung mit SS-31 hat eine nachhaltige Wirkung auf die Verringerung der Auswirkungen einer Lipopolysaccharid-induzierten Neuroinflammation [12].
Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung:
Bei einer autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung wird davon ausgegangen, dass eine Schwangerschaft das Fortschreiten der Zysten verschlimmert. Es wurde festgestellt, dass das mitochondrienschützende Tetrapeptid SS-31 das Fortschreiten einer Nierenerkrankung bei trächtigen Pkd1^{RC/RC}-Mäusen verbessern kann, während es gleichzeitig die ERK1/2-Phosphorylierung reduziert und die Bildung mitochondrialer Superkomplexe verbessert. SS-31 kann die Plazenta und die Muttermilch passieren und so eine schwere infantile polyzystische Nierenerkrankung verbessern, ohne dass teratogene oder schädliche Wirkungen beobachtet werden [5].
Neurodegenerative Erkrankungen:
SS-31 ist ein auf Mitochondrien gerichtetes niedermolekulares Tetrapeptid, das therapeutische Wirkung und Sicherheit bei verschiedenen mitochondrialen Erkrankungen gezeigt hat. Bei neurodegenerativen Erkrankungen kann SS-31 die mitochondriale Atmung verbessern, die neuronale mitochondriale Biogenese durch Regulatoren der mitochondrialen Biogenese und Translokatorfaktoren aktivieren, die mitochondriale Fusion verbessern, die mitochondriale Spaltung hemmen, die Mitophagie erhöhen, neuronalen oxidativen Stress, Neuroinflammation und die Ansammlung toxischer Proteine reduzieren, neuronale Apoptose verhindern und neuronale Überlebenswege verbessern. Daher kann SS-31 das Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen verhindern, indem es die mitochondriale Atmung, Biogenese, Fusion und neuronale Überlebenswege verbessert und mitochondriale Spaltung, oxidativen Stress, Neuroinflammation, die Ansammlung toxischer Proteine und neuronale Apoptose hemmt [1].
Sarkopenie: Es wurde festgestellt, dass eine 8-wöchige Behandlung mit SS-31 die altersbedingten Veränderungen der Proteinphosphorylierung in den Skelettmuskeln älterer weiblicher Mäuse teilweise umkehren kann, was mit der Verbesserung der Skelettmuskelfunktion und der Wiederherstellung von Veränderungen der Protein-S-Glutathionylierung übereinstimmt [13].
Als auf Mitochondrien ausgerichtetes Medikament bietet SS-31 eine innovative Strategie zur Behandlung mitochondrialer Erkrankungen. Durch den Schutz der Struktur und Funktion der Mitochondrien hat es sich bei Krankheiten wie LHON und Barth-Syndrom als klinisch wertvoll erwiesen, insbesondere bei akuter Optikusneuropathie. Es hat eine therapeutische Wirkung bei verschiedenen Krankheiten, die mit einer mitochondrialen Dysfunktion einhergehen, wie etwa Herzinsuffizienz und neurodegenerativen Erkrankungen, und kann Symptome lindern und das Fortschreiten der Krankheit verzögern.
Über den Autor
Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.
Autor wissenschaftlicher Zeitschriften
Daneshgar N ist ein einflussreicher Wissenschaftler in der akademischen Gemeinschaft und seine akademische Karriere ist eng mit der University of Iowa und der Oregon State University verbunden. Seine Forschungsgebiete sind umfangreich und tiefgreifend und umfassen mehrere Disziplinen wie Geriatrie und Gerontologie, Herz-Kreislauf-System und Kardiologie, Biochemie und Molekularbiologie, Zellbiologie und Onkologie. Auf dem Gebiet der Geriatrie und Gerontologie widmet sich Daneshgar N der Erforschung der biologischen Mechanismen des Alterns und wirksamer Interventionen bei altersbedingten Krankheiten, in der Hoffnung, durch Forschung die Lebensqualität und den Gesundheitszustand älterer Menschen zu verbessern.
Im Bereich des Herz-Kreislauf-Systems und der Kardiologie betreibt er vertiefte Forschungen zur Pathogenese, Diagnosemethoden und Behandlungsstrategien von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und trägt so zur Prävention und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei. Auf dem Gebiet der Biochemie und Molekularbiologie konzentriert er sich auf die Struktur, Funktion und Wechselwirkungen von Biomolekülen, enthüllt die Geheimnisse der Lebensaktivitäten auf molekularer Ebene und liefert eine theoretische Grundlage für das Verständnis und die Behandlung von Krankheiten. Auf dem Gebiet der Zellbiologie konzentriert sich Daneshgar N auf die Struktur, Funktion und Gesetze der Lebensaktivitäten von Zellen. Er untersucht Schlüsselprozesse wie die Zellsignaltransduktion und die Regulierung des Zellzyklus und liefert wichtige Hinweise für die Untersuchung der zellulären Mechanismen von Krankheiten. Im Bereich der Onkologie widmet er sich der Erforschung der Entstehungs- und Entwicklungsmechanismen von Tumoren sowie der Diagnose und Behandlung von Tumoren, erforscht Früherkennungsmarker und neue therapeutische Angriffspunkte für Tumoren und bringt so Tumorpatienten neue Hoffnung. Daneshgar N ist in der Quellenangabe aufgeführt [5].
